Resumen

Esta pregunta se refiere a la posibilidad de usar alguna hormonoterapia después de que fracasa el tamoxifeno; por tanto, corresponde a las pacientes que tienen enfermedad metastásica.

Hay muchas opciones terapéuticas para estas pacientes y, ciertamente, el interés actual se centra en los inhibidores de aromatasa, pero también están los nuevos antiestrógenos que ha desarrollado Astra-Zeneca y que aparecerán próximamente en el mercado.

Para las pacientes que necesitan algo más que hormonoterapia hay muchos otros agentes en el grupo de los agentes citotóxicos.

Quedan muchos aspectos que revisar, aun cuando parecería, por los datos disponibles, que algunos se han resuelto satisfactoriamente y ofrecen un fundamento sólido para el uso de anti-aromatasas como tratamiento posterior al tamoxifeno o incluso, en ciertos casos, como opción de primera línea en pacientes con enfermedad metastásica que han estado expuestas al tamoxifeno o que estuvieron expuestas a él en el marco de la terapia adyuvante.

Inhibidores de la aromatasa en el cáncer de mama
Todos conocen el perfil de actividad y de seguridad que han demostrado estos agentes, lo que permite su uso, pero todavía subsisten preguntas, una de las cuales se refiere a que los representantes de diferentes compañías productoras dicen que su agente es mejor que el de la competencia.

Hay algunas diferencias entre dos clases de estos agentes. No se sabe aún si estas diferencias tienen importancia clínica o no, pero se debe tener presente que a veces esas diferencias pueden ser de importancia.

Hay dos tipos de agentes anti-aromatasa disponibles para la clínica diaria. Los dos tienen un grado comparable de supresión de estrógeno, cuando se les ha usado en estudios “head to head”. Sin embargo, el exemestane es un agente esteroidal; en cambio, el anastrazole y el letrozole son no esteroidales. Estos agentes se unen reversiblemente a la fracción heme de la aromatasa y el exemestane se une irreversiblemente a la enzima.

Bajo tratamiento con exemestane, se observan niveles bajos de la enzima aromatasa. La célula, por otra parte, tendrá niveles aumentados de esta enzima (aunque suficientemente unida al anastrazole y letrozole), en casos en que se usen estos otros agentes. Nunca se ha demostrado que este factor sea clínicamente importante.

En los estudios fundamentales, que pusieron estos agentes en el mercado, se compararon con el acetato de medroxiprogesterona. Los datos del exemestane son de un gran estudio único; los datos del anastrazole son una combinación de dos estudios y los datos del letrozole son también de un estudio único.

En algunos casos, estos estudios revelan diferencias entre los nuevos agentes y el agente de comparación. Para el exemestane, el tiempo medio libre de progresión fue más largo y, de hecho, en los datos informados hasta hace poco, había una gran diferencia en la sobrevida. La diferencia en las curvas era tal que la media no se podía calcular para el exemestane, pero sí se calculaba para la comparación a 18 o 24 meses. La diferencia aquí estaba a favor del anastrazole en cuanto a la sobrevida, pero la diferencia frente al letrozole no fue estadísticamente significativa.. Lo anterior puede deberse a artefactos estadísticos, por los números pequeños de pacientes, ya que las curvas no son tan disímiles.

Hay otros aspectos en estos estudios. Si bien el número de pacientes que entraron en los estudios únicos era muy similar y los diseños estadísticos eran muy parecidos, hay diferencias entre las pacientes que tienen receptores hormonales desconocidos. Esto podría o no tener importancia para la comparación entre estudios.

La definición de enfermedad medible (measurable disease) difiere levemente de un estudio a otro y el porcentaje de pacientes que tiene enfermedad medible es diferente. Sin embargo, este no era el objetivo principal de los estudios, por lo que probablemente no tiene mayor importancia. Los sitios de enfermedad metastásica difieren ligeramente de un estudio a otro, el número de pacientes que había recibido quimioterapia es diferente y el número de pacientes que había recibido tamoxifeno, ya fuera en cáncer de mama metastásico o como tratamiento adyuvante, también era diferente entre los estudios.

En los estudios hay algunas diferencias en el control, lo que no debería existir y que significa que estos estudios, a pesar de tener cientos de pacientes, son todavía estudios pequeños que no pueden uniformar suficientemente a la población de pacientes. Por eso, cuando las compañías farmacéuticas vengan a decir : "miren los datos y vean las diferencias entre mis resultados y los otros", es probable que no haya diferencias efectivas.

Lo que impresiona en todos estos estudios no es tanto la diferencia sino el hecho de que todos estos agentes, en la situación de enfermedad visceral, han comunicado porcentajes de respuesta mucho más altos, a excepción del estudio del anastrazole, pero se debe tener en cuenta que el porcentaje de pacientes que tenía enfermedad visceral era mucho menor. Es un mensaje que es preciso guardar en la mente: la reacción inmediata de muchos quimioterapeutas es que si una paciente se presenta con enfermedad visceral debe recibir quimioterapia. Olvidan todo lo que se ha aprendido sobre el comportamiento biológico del cáncer de mama y no miran el hecho, del que hay evidencia en la literatura, de que una sola pequeña metástasis en el hígado, en una paciente que ha tenido una larga historia de cáncer de mama, probablemente representa un cáncer de mama que se desarrolla lentamente aún y no la aparición repentina de un gran compromiso hepático que pueda comprometer la vida.

Antes de decidir si una paciente con metástasis hepáticas o pulmonares debe recibir quimioterapia, se debe evaluar otros factores, tales como si respondieron previamente a la hormonoterapia, si se trata de una enfermedad de larga evolución, etc. Es probable que esto ya lo sepan, pero algunos colegas, lamentablemente, no lo recuerdan.

¿Qué ha pasado entonces con el desarrollo de estos agentes? Los han comparado con el gold standard de la hormonoterapia, el tamoxifeno. Tenemos dos conjuntos de datos que comparan el anastrazole con el tamoxifeno. Uno es europeo y ha demostrado que las medianas de tiempo libre de progresión, el beneficio clínico y las tasas de respuesta son similares.

El otro conjunto de datos es el estadounidense, que ha demostrado que hay una diferencia en la forma de la curva, alrededor de los 6 a 12 meses, lo que se traduce en lo que sería una diferencia muy impresionante en el tiempo promedio libre de progresión: 11,1 versus 5,6 meses.

La explicación que se ha dado en este caso es el hecho de que en el estudio europeo había muchas pacientes que tenían receptores hormonales desconocidos y también otras que no los tenían. Si se observa solamente a las pacientes con receptores hormonales positivos, hay una diferencia estadísticamente significativa, con un valor de p de 0,0022; 10,7 versus 6,4 meses. La diferencia, si se junta a todas las pacientes y no se toma en cuenta la positividad para receptores de estrógeno y de progesterona, apenas tiene importancia estadística.

Impresiona, y esto se ha discutido con la compañía, que se haya permitido un estudio de manipulación endocrina sin saber si las pacientes responderían a la manipulación endocrina de una mejor manera que sólo con el juicio clínico, en el sentido de que esta paciente pareciera responder, debido a un período libre de al menos 12 meses entre el último tratamiento y la recaída.

En otro estudio se ha comparado el letrozole con el tamoxifeno y hoy tenemos datos modestos de entrecruzamiento; hay unos datos que presentó Trullman, que indicaban que pacientes que respondían a un agente también respondían al otro. Tenemos los datos de la fase inicial, que compara Femara (letrozole) con el tamoxifeno. En este estudio, en que se comparaba a 907 pacientes evaluables, se encontró una sobrevida promedio de 9,4 meses en las pacientes tratadas con letrozole y 6 meses en las tratadas con tamoxifeno.

Los investigadores realizaron un análisis muy interesante. Observaron subgrupos, lo que ya estaba definido en el protocolo, y estudiaron si en el análisis de odds ratios Femara ofrecía ventaja en todos los tipos de subgrupos. El resultado fue que, independientemente del subgrupo había ventajas en favor de letrozole. La diferencia más impresionante se vio en las pacientes que habían recibido tamoxifeno como adyuvante y habían recaído al menos 12 meses después. Este es un pequeño subgrupo, lo que podría deberse a un problema del análisis de subgrupos, pero igual es de interés.

El exemestane no está tan avanzado en su comparación con el tamoxifeno, pero sí hay algunos datos publicados por Kvinnsland en el European Journal of Cancer el año 2000 y otros datos sobre anastrozole, que muestran que todos estos agentes: exemestane, anastrazole y letrozole, son activos después del tamoxifeno, ya sea que la paciente haya respondido o no a este último.

Lo que también se sabe es que estos agentes se pueden usar como neoadyuvantes, pero, aun hoy, la reacción automática del oncólogo médico, a quien los cirujanos llaman para dar nuevos tratamientos neoadyuvantes, es pensar en la quimioterapia. ¿Por qué?

Se sabe ya que las pacientes responden al tamoxifeno neoadyuvante, aunque también se sabe que el tamoxifeno no es la elección definitiva en las pacientes que tienen que ser sometidas a algún tipo de terapia local.

Lo que se sabe hoy es que las aromatasas (por ejemplo, exemestane), son muy activas localmente, por un trabajo que realizó el grupo de trabajo de Miller y Dixon, en Escocia. Se sabe por datos iniciales del grupo escocés y por el primero de varios estudios aleatorios en curso, que estos agentes son muy eficaces en la situación neoadyuvante.

Hay datos presentados en ESMO por Eiermann (Abstract 610), del estudio neoadyuvante, sobre Femara versus tamoxifeno. Este trabajo demuestra que la tasa de respuesta clínica de Femara, comparada con tamoxifeno, es claramente mayor, lo que también tiene significación estadística cuando se usa la ecografía como método para evaluar la respuesta al tratamiento, o la mamografía. Lo que falta en este estudio son los datos de respuesta patológica y entonces, esta diferencia clínica ¿realmente significa algo en términos de la respuesta patológica que, según NSABP y otros grupos, es de importancia principal? Aún no se sabe.

Hasta hace poco, se podía decir que los inhibidores de la aromatasa de tercera generación son más eficaces que el acetato de medroxiprogesterona, como el letrozole, que ha demostrado ventaja sobre el tamoxifeno.

Se sabe que el exemestane tiene un mecanismo de acción diferente y que el anastrazole es, hoy en día, el agente más avanzado en los estudios adyuvantes. Algunas publicaciones señalan que quizás haya algunas diferencias entre estos agentes en su acción sobre los lípidos, a favor del anastrazole, y se ha dicho que esto podría ser de importancia en el contexto adyuvante para estas pacientes. Falta ver si lo anterior se va a mantener en los datos definitivos de los estudios adyuvantes y si tiene real importancia.

Mientras no se disponga de cifras de sobrevida en todos estos estudios, una de las preguntas que cabe formularse es si se debe o no empezar primero con uno de estos agentes en pacientes que no han estado antes expuestas a tamoxifeno, o en pacientes en las que ha transcurrido largo tiempo desde su tratamiento con tamoxifeno y la progresión de la enfermedad.

Muchos colegas afirman que no importa, que se debe empezar con lo que parece más eficaz ahora, porque de todas maneras habrá que cambiar, ya que se ha visto que se puede cambiar de terapia hormonal con beneficio para estas pacientes, pero no será necesario en todas las pacientes: algunas tendrán que ir a quimioterapia, otras ya no estarán más en situación de cambiar. Entonces cabe preguntarse si, al considerar el costo para el servicio nacional de salud, deberíamos empezar con un fármaco anti-aromatasa, en vez de empezar con tamoxifeno.

EORTC tiene un estudio fase 2 aleatorio, en una población de pacientes bien equilibrada, con exemestane versus tamoxifeno, que ha sido presentado en varios congresos. El rango de respuesta sería más alto con el exemestane, comparado con el tamoxifeno. También parecería que los beneficios clínicos son mejores; pero es un estudio aleatorio de fase 2, en el cual este tipo de comparación no tiene valor estadístico, especialmente en el tiempo libre de progresión. Las diferencias en los efectos perjudiciales, entre estos dos agentes, es que se presenta más edema con tamoxifeno. También los bochornos (y esto parece que vale en todos los estudios) son mayores con el uso de tamoxifeno que con cualquiera de estos anti-aromatasas, lo que también se relaciona con la transpiración. En este estudio no se observaron problemas potenciales de alteración vascular.

Entonces, ¿qué pasa actualmente con el estudio EORTC? Incluye 778 pacientes y se invita a ingresar a él para que adelante lo más rápidamente posible y se pueda avanzar en las preguntas sobre el uso de los agentes anti-aromatasas.

Otros agentes
¿Qué se sabe sobre los demás agentes y qué se puede usar cuando el tamoxifeno fracasa? Está el raloxifeno, que algunos desearían usar hoy en vez del tamoxifeno, por los datos sobre riesgo de osteoporosis y los datos indirectos de prevención de cáncer de mama, en pacientes con osteoporosis. No hay ningún motivo para usar toremifeno si el tamoxifeno falla.

El agente GW-5-68, que aún está en investigación, se encontrará disponible muy pronto en la mayoría de los países. Otro agente antiestrógeno puro, que produce down regulation de los receptores de estrógeno, es el agente ICI-182780, al que probablemente conozcan con el nombre de Faslodex.

Faslodex regula negativamente el receptor de estrógeno en el cáncer de mama y tiene un mecanismo de acción totalmente distinto al que se cree que tiene el tamoxifeno. Faslodex no tiene acción estrogénica, bloquea completamente la acción estrogénica en la célula y, en modelos preclínicos, tiene mayor eficacia que el tamoxifeno. Es eficaz en modelos de cáncer de mama resistente al tamoxifeno.

Algunos datos de fase 2 se informaron en 1995 y se pueden comparar las presentaciones que se hicieron en San Antonio y luego en ASCO, de Faslodex versus Arimidex, de los ensayos europeos y americanos.

El ensayo europeo era abierto, el ensayo estadounidense era controlado y doble ciego. El criterio principal en ambos era el tiempo libre de progresión de la enfermedad.

El resultado en ambos estudios fue que el Faslodex era semejante al Arimidex (anastrazole), en el tiempo de avance, en la tasa de respuesta y en la seguridad, pero aún no es tiempo de evaluar datos de sobrevida. El aspecto clave es ¿por qué usar primero Faslodex y no un agente anti-aromatasa? En la curva de sobrevida de pacientes en quienes el tamoxifeno ya había fracasado, Faslodex y anastrazole muestran curvas muy parecidas.

En la presentación de Kent Osborne, en prensa en Breast Cancer Research and Treatment, Faslodex y anastrazole son muy semejantes en tiempo libre de progresión. ¿Habrá alguna diferencia en la sobrevida? Anastrazole se administra vía oral, es una píldora fácil de tomar, una vez al día; la otra es una inyección. Algunas pacientes podrían preferir una inyección, una vez al mes.

El estudio clave, para saber lo que se debe usar en lugar del tamoxifeno, está todavía en curso; es un estudio de Faslodex versus tamoxifeno, cuyos resultados estarán en 36 meses más.

Actualmente, para aquellas pacientes que se beneficiarían con un tratamiento endocrino, ¿conviene olvidarse del tamoxifeno y usar un agente anti-aromatasa? La evidencia a favor de los agentes anti-aromatasa, comparados con el tamoxifeno en el contexto metastásico, demuestra que podría haber alguna ventaja, pero no está probada aún en términos de sobrevida.

Creo que hoy nadie desea realmente adelantarse en esto, excepto en algunas pacientes que no toleran el tamoxifeno y que, a pesar de todo lo que se intenta, tienen una mala calidad de vida. En esos casos se podría pensar en administrar un agente anti-aromatasa, porque algunos de los efectos perjudiciales podrían ser menores. Pero son muy pocas las pacientes a quienes no se puede tratar con tamoxifeno a causa de sus efectos perjudiciales.

Estudios Adyuvantes
Los estudios más importantes que se están realizando con letrozole, anastrazole y exemestane son los siguientes:

Tamoxifeno versus letrozole por cinco años; en el mismo estudio hay una comparación de tamoxifeno por dos años, seguido por tres años de anti-aromatasa, o bien lo contrario.

Es una pregunta que muchos se formulan: si el tamoxifeno pierde eficacia al cuarto o quinto año. También se conoce la actualización reciente del metaanálisis que demuestra que el efecto del tamoxifeno dura más allá de los cinco años, hasta diez años, y que posiblemente los datos del NASBP, que detuvieron a muchos médicos en el uso de tamoxifeno después de cinco años, no serían definitivos. Queda la duda y se ha agregado la pregunta en este estudio.

Otros estudios evalúan el uso de tamoxifeno seguido de letrozole. El uso de anastrazole se ha evaluado en el estudio ATAC, que es el más avanzado y cuyos resultados pronto estarán disponibles.

Los estudios con exemestane se están realizando y cuentan con una gran participación del EORTC.

Conclusión

No hay evidencia suficiente en este momento para tomar decisiones definitivas, pero ciertamente habrá datos en los próximos meses que podrían ser de interés.

Tampoco se debe olvidar que, en las pacientes que responden a hormonas, cuando fracasa todo lo que hay actualmente y que es promocionado por la industria, aún queda la progesterona. A veces se obtienen beneficios cuando se cambia a estas pacientes a progestina; y la progesterona, cuando la paciente está caquéctica, es por cierto de gran importancia. No hay que olvidarla nunca, ya que las progestinas son baratas y fáciles de usar, a pesar de algunos problemas en el sistema vascular.

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