Resumen

El tema de esta exposición es algo que está pasando hoy y que se va a convertir cada vez más en una realidad en los próximos cinco años: la integración de nuevos tipos de agentes en el tratamiento del cáncer de mama, además de la manipulación endocrina y los agentes citotóxicos.

Estos compuestos se pueden llamar modificadores biológicos, porque cambiarán en algo el comportamiento de la célula tumoral. Pueden retardar su crecimiento o pueden, a veces, traerla nuevamente a un estado diferenciado, lo que aún no ha sido demostrado en el cáncer de mama, pero sí en algunos tipos de liposarcoma.

Estos agentes tienen la característica de ser dirigidos a algún tipo de mecanismo determinado, aunque también pueden actuar de manera inesperada, lo que complica su desarrollo clínico.

Todos estos agentes se diseñaron para una población limitada de expresadores o de sobreexpresadores de algún mecanismo determinado. El STI571, por ejemplo, tiene un mecanismo muy particular expresado en algunos tipos de células, las que pertenecen a diferentes líneas, como la leucemia mieloide crónica y los tumores intestinales.

Algunos de estos agentes, como el STI571, se pueden usar solos, pero muchos de ellos están hechos para usarlos en combinación. No es nada nuevo pensar en el uso de estos agentes, porque ya se sabe que la hormonoterapia funciona, en el cáncer de mama, en aquellas pacientes cuyos tumores tienen relación con mecanismos endocrinos. No hay motivo, si se está seguro de la calidad de la evaluación del receptor para estrógeno o progesterona, y su sobreexpresión, para usar un agente hormonal en aquellas células que no expresen este tipo de mecanismo.

El prototipo del cual se habla en todo el mundo es el trastuzumab o Herceptin, cuyo uso, como el de los demás agentes, presenta ciertos problemas.

El receptor HER-2, erbB2 o neu, como se le puede llamar, es un dímero, un receptor transmembrana, que va desde el interior de la célula hasta la parte externa, tiene un sitio de unión externo para un factor de crecimiento que está aún en debate. La parte interna tiene actividad de tirosina quinasa, contra la cual se están desarrollando algunos compuestos nuevos, que podrían terminar por reemplazar los anticuerpos que se unen a la célula. Prevemos que estos agentes prevalecerán sobre los anticuerpos, pues estos últimos son moléculas grandes y a veces no pueden alcanzar algunas zonas, a las que sí pueden llegar moléculas más pequeñas. Luego están los mecanismos complejos, en una cascada que interactuará con la señal de activación génica de división celular, la que se interrumpirá.

De hecho, el receptor HER forma parte de una familia de receptores, incluyendo el HER-2. En la misma familia están HER-3, HER-4 y el receptor EGF, que responde a diferentes tipos de compuestos y nombres.

En cuanto a los receptores de tipo EGF, se piensa que a través mecanismo de transducción van a bloquear la proliferación celular o modificar las señales de apoptosis. En algunos casos, esto lleva a la angiogénesis, que afecta las propiedades metastásicas de las células tumorales. Es un mecanismo muy complicado.

Herceptin
El trastuzumab (Herceptin), está diseñado para aquellas pacientes que sobreexpresan el receptor y debe ser un receptor que sea capaz de transducir la señal. En algunos tipos de tumores, el receptor podría sobreexpresarse, pero no transducir la señal. Hay quienes creen que los estudios que se están realizando en algunos tipos de tumores fracasarían, porque habría indicios de que estos receptores no son activos.

Un aspecto importante es determinar cuál paciente es sobreexpresadora. Esto es crítico, no solamente por la esperanza que se le puede dar a la paciente, sino también porque el costo de este compuesto es extremadamente elevado.

Lamentablemente, en muchos países, las autoridades de salud todavía no financian una determinación adecuada de la sobreexpresión del receptor, pero al mismo tiempo aceptan el uso del compuesto. Hoy, por lo menos en Suiza, una gran compañía de seguros se niega a pagar por la determinación del receptor, pero reembolsa por el uso del compuesto. Esto no tiene absolutamente ningún sentido.

Lo que aún no se sabe es si el compuesto se debe utilizar junto con la quimioterapia o antes de la quimioterapia, la que se puede agregar luego a las respondedoras. Además, tampoco se sabe si se debe utilizar por un tiempo largo. Hay muchísimas incógnitas, pero los resultados conocidos son muy prometedores.

En el estudio más importante se incluyó a 469 pacientes con cáncer de mama metastásico, que expresaban HER-2 por inmunohistoquímica (2+ o 3+). El control de calidad de esta inmunohistoquímica es muy complejo y resulta difícil decir lo que es realmente 2+. Por eso, esta forma de control está obsoleta y la recomendación será sólo el uso de FISH, pero es posible que a futuro se puedan usar otros métodos.

En este estudio las pacientes no habían recibido previamente quimioterapia por cáncer de mama metastásico; tenían enfermedad medible, con KPS 60 o más. Las pacientes que no habían tenido tratamiento adyuvante previo con antraciclinas recibieron Herceptin más AC o AC solo, y las que habían tenido tratamiento adyuvante con antraciclinas recibieron Herceptin más paclitaxel o paclitaxel solo.

Los resultados que mostró Dennis Slamon en ASCO 1998 despertaron gran interés. Slamon ha dedicado su vida al desarrollo de esta idea, que hace quince años fue objeto de burla. Actualmente, se ha convertido en una realidad clínica. Se parece un poco a otro compuesto al que se hace breve referencia más adelante. Los resultados del uso de Herceptin con quimioterapia, comparado con quimioterapia sola, mostraron un impacto en la duración de la respuesta, tiempo de progresión y, como se sabe ahora, en la sobrevida. Hubo deficiencias y problemas en este estudio y, ciertamente, un descubrimiento dramático fue el hecho de que la asociación de Herceptin con antraciclinas llevó a disfunción cardíaca de importancia clínica: disfunción clase III/IV NYHA (New York Heart Association) en 19% de las pacientes tratadas con la combinación, comparado con 3% de aquéllas que sólo recibieron antraciclinas. Hubo un leve aumento en las que recibieron paclitaxel y Herceptin y la mayoría lo interpretó como efecto relacionado con el uso previo de antraciclinas y no como un problema particular del paclitaxel.

Una de las dificultades actuales con el trastuzumab es que, lamentablemente, no se puede administrar junto con antraciclinas. Los estudios adyuvantes han comenzado y se sigue con mucha atención la eventual cardiotoxicidad; parecería que es posible el uso de una secuencia de antraciclinas, ciclofosfamida, seguida de un taxano y Herceptin.

Lo que muchos han pensado y, por cierto, lo que piensa la BCIRG, es que con algunos de estos datos debemos seguir adelante y tratar de desarrollar el uso de estos agentes en otras formas.

Algunos datos, que Mark Pegram y colaboradores, en el laboratorio de Dennis Slamon, en UCLA, han presentado y publicado, señalan que algunos agentes tienen acción sinérgica con este anticuerpo; otros son aditivos; incluso hay algún antagonismo de laboratorio con 5-Fluorouracilo que no significa un efecto negativo, sólo que es menos que aditivo. Muchos habrán oído esto de buscar la sinergia entre docetaxel y HER-2, versus paclitaxel, que es aditivo, aun cuando no todos están convencidos de esta diferencia.

Compuestos de platino
Hay compuestos que se han olvidado en el cáncer de mama, que son los compuestos de platino. Hay revisiones publicadas por John Crown, que demuestran que, en pacientes que nunca han recibido tratamiento con quimioterapia, los compuestos de platino son muy activos en cáncer de mama. En efecto, en el laboratorio, cuando combinan platino y Herceptin, parece que es posible, con Herceptin, reducir la reparación del ADN en las células tumorales y revertir incluso la resistencia al platino.

Para quienes no estén totalmente convencidos, hay datos de Mark Pegram, que, por lo que se sabe, todavía no están publicados, pero que se presentaron en la reunión de Saint-Gallen de 2001. Si se toman todos estos experimentos diferentes e independientes, la acción sinérgica entre una combinación de carboplatino, docetaxel y Herceptin tiene un valor de p de 0,0001. Es sabido que los modelos preclínicos rara vez se reproducen en la realidad clínica, pero lo anterior tendría alguna relación, por lo menos, con la realidad clínica.

Las tasas de respuesta observadas en las pacientes fueron muy parecidas en los estudios pilotos realizados en los Estados Unidos, bajo la dirección de Jean-Marc Nabholtz, y en Europa, bajo la dirección de Pierre Fumoleau.

Hay muchas incógnitas en torno al uso de este agente biológico, una de las cuales se refiere al uso de Herceptin semanal y por cuánto tiempo. Hay indicios de que un esquema cada tres semanas es suficiente, pero no está probado que sea igualmente eficaz, así que la recomendación, hasta hoy, es que se use semanalmente.

La pregunta, hoy, en terapia adyuvante
¿Va a cambiar la sobrevida de las pacientes que sobreexpresan los receptores, evaluados por FISH, que tienen 4 o más veces la transcripción del receptor? No se sabe aún, pero es lo que se espera, aunque es sólo para 20% de las pacientes; 80% jamás se beneficiarán con este compuesto.

Los estudios que se realizan actualmente son los estudios BCIRG, que se refieren a pacientes con o sin ganglios, pacientes que sobreexpresan HER-2 con cinco copias o más del gen, evaluado por FISH, y comparan con el estándar actual de BCIRG: AC x 4 seguido de docetaxel x 4 y carboplatino, docetaxel x 4, con Herceptin por un año, o AC x 4 seguida de Taxotere o docetaxel x 4, con Herceptin, seguido por Herceptin por un año. El estudio ya se ha activado, tanto en los Estados Unidos como en Europa y otros lugares del mundo.

Otro estudio es el NSABP-31, para pacientes con ganglios positivos y HER-2 positivo.
El estudio incluye AC estándar seguido de paclitaxel o paclitaxel y Herceptin. Las pacientes con tumores con receptores de estrógenos positivo reciben además tamoxifeno. Este estudio que llevó a la NCI - NSABP a alertar a los investigadores acerca del problema de la determinación de HER-2 y condujo a la reunión entre EORTC y NCI para promover el uso de la técnica FISH.

Numerosos estudios de fase 2 señalan que se puede utilizar trastuzumab con muchos otros compuestos. Algunos de estos estudios son muy interesantes, como el de Erick Winer, de Boston, que ha demostrado que vinorelbina y Herceptin pueden dar resultados impresionantes. El compuesto es activo incluso en pacientes previamente tratadas con antraciclinas y taxanos. Esos son datos de fase 2, falta confirmarlos con estudios de fase 3, los que ya se están realizando en los Estados Unidos y Europa.

Otros agentes
Tenemos muchos agentes disponibles y actualmente nos encontramos en una encrucijada: hay indicios en todas partes, pero es preciso tomar una decisión y nadie sabe cuál es la mejor decisión.

Están los inhibidores de kinasas (según los tipos de mecanismos), FTI, Bcl-2, las caspasas, y actualmente hay cierto entusiasmo por modificar la hipoxia celular, directa o indirectamente. Se están estudiando muchos compuestos diferentes, producidos por diferentes empresas, y es un verdadero dolor de cabeza saber cuál es mejor, hacia dónde va y cuál es la mejor combinación.

Ejemplos de lo que se investiga hoy son algunos modificadores de tirosina kinasa en receptores EGF, inhibidores de FTI, terapia antisense bcl-2.

Para los receptores tipo EGF, se puede intentar una terapia de anticuerpos o con compuestos que van directamente a las tirosina kinasas propias; se sabe que el trastuzumab funciona en este contexto.

El IMCC225 se ha desarrollado con grandes expectativas en el cáncer de colon y se esperan resultados muy positivos. Hace algunos años, muchos no creían que alguna vez funcionaría; pero hay publicaciones en ASCO 2001 y los estudios definitivos ya están en marcha. Muchos confían en este agente, pero no es el único; y su uso es complicado, como lo es el del trastuzumab.

Uno de los inhibidores directos, cuyos datos iniciales se referían a cáncer de pulmón, es Iressa (ZD-1839), elaborado por Astra-Zeneca. Recién ahora se está evaluando su papel en el cáncer de mama. También está el OSI-358774. Ambos son inhibidores reversibles, luego hay inhibidores irreversibles, los que también muestran alguna actividad en los estudios iniciales.

Otro mecanismo actúa sobre la farnesyltransferasa y para eso hay muchos inhibidores, algunos de ellos muy prometedores, como el R115777, que es un compuesto de Ortho-Biotech que tiene la ventaja de ser biodisponible por vía oral y al parecer promete, pero aún no se puede asegurar y tal vez fracase más adelante en el desarrollo clínico, como ocurrió con el L778123, probablemente por su uso intravenoso y algunos efectos nocivos.

Algunos de estos compuestos se han probado en células de cáncer de mama, como MCF7, que es un modelo clásico de cáncer de mama y existe en toda clase de variaciones.

Estos compuestos funcionan en relación con farnesyltransferasas y con ras, pero también sirven en algunas células que no tienen mutación de ras. Lo que es muy interesante es el sinergismo entre los taxanos y estos compuestos, y, como las cosas van muy aprisa, ya hay un estudio de fase 1 de la combinación de Herceptin con R115777. Se proyectaron muchos estudios de taxanos-FTI-Herceptin y al menos uno ya ha comenzado.

Hay muchas otras maneras de proceder. Por ejemplo, una expresión génica suicida dirigida al c-erbB2, cuya eficacia se demostró en una publicación muy interesante de Pandha, en JCO.

Luego tenemos todos los conjugados e inmunoconjugados que se han desarrollado, con agentes citotóxicos o sin ellos.

Se conoce la acción de los bifosfonatos en pacientes que tienen hipercalcemia y se sabe que estos bifosfonatos tienen indicación en aquellas pacientes que tienen metástasis osteolíticas en cáncer de mama y mieloma múltiple. Hay pruebas amplias y algunas de ellas, que se tratan brevemente en la publicación de ASCO sobre las guías de uso de bifosfonatos, demuestran que los bifosfonatos actúan como modificadores de la respuesta biológica en células de cáncer de mama. Es una información notable, que fue desatendida por un tiempo y que condujo a una gran discusión, porque algunos grupos demostraron que los bifosfonatos podrían tener, en potencia, un impacto en la sobrevida de la paciente; en cambio, otros grupos demostraban que esto no era así. Uno de los mejores estudios en este campo es el que condujo el Royal Marsden y por el momento proporciona información interesante: mientras las pacientes están en tratamiento con bifosfonatos se beneficiarían, y cuando se les retira, la tasa de recaída es igual a la de las pacientes que no están con bifosfonatos y por eso la sobrevida no se modifica. En suma, estos agentes podrían ofrecer más beneficios de lo que se piensa hoy.

Es preciso evaluar muchos de estos caminos, pero, por cierto, no se puede predecir cuál será la biología del mañana. Comparto la opinión del Prof. Tursz cuando decía que mañana no estaremos hablando de cáncer de mama ni de cáncer de pulmón, sino de blancos y mecanismos, y estaremos tratando esos blancos y esos mecanismos, y no el clásico tejido de origen, que muchas veces no tiene nada que ver con lo que pasa en el tumor mismo.

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