Resumen

Introducción
En esta conferencia se analizarán los datos de mortalidad del estudio Prowess; hablaré de la morbilidad o de la función de órganos que se obtuvo con este estudio, que demostró cómo el drotrecogin alfa, o Xigris (proteína C activada recombinante humana) mejora potencialmente los resultados en la sepsis grave.

Es necesario realizar un análisis de función de órganos en el marco de un estudio de mortalidad, ya que es importante saber, en definitiva, si un fármaco reduce o no la mortalidad. Se puede obtener mucha información al analizar los datos de la función de órganos; se puede formular hipótesis de cómo funciona un medicamento, cuál es el mecanismo de acción, cómo el medicamento mejora la mortalidad y si los beneficios van más allá de la sola mejoría en la sobrevida.

Si se estudian las poblaciones que tienen menores probabilidades de muerte, se necesitará un gran número de pacientes y la evaluación de la función de órganos permite detectar la eficacia de la droga en poblaciones de pacientes que tienen menos riesgo de muerte, estudiar la utilización de recursos y hacer análisis económicos de salud.

Conceptos de morbilidad y mortalidad
La morbilidad y la mortalidad no siempre se encuentran ligadas; se puede conceptualizar que están ligadas, que si mejora la función de órganos debería mejorar la mortalidad. Hay casos en que no están ligadas y a veces se puede mejorar la mortalidad sin mejorar la función de órganos; por ejemplo, un antiarrítmico puede prevenir la muerte súbita, sin tocar la función cardíaca. También hay casos de mejoría en la mortalidad con mejoría en la función de un órgano; con esta hipótesis se funciona en la UCI y es la hipótesis que se aplica al drotrecogin alfa activado: al mejorar la función del órgano, mejora la sobrevida. Clínicamente se habla de eso continuamente con la terapia antihipertensiva, disminución en la función ventricular izquierda, mejoría de la función renal, etc.

También hay ejemplos de mejoría de la mortalidad con deterioro de la función de órganos; los pacientes empeoran antes de mejorar, como en el transplante de médula ósea; hay mejoría en la función de órganos sin mejoría en la mortalidad, como sucede en muchas de las terapias oncológicas actuales; y, por supuesto, la peor situación de todas, con mejoría de la función de órganos y aumento de la mortalidad, por ejemplo, en el uso de dobutamina en la insuficiencia cardíaca congestiva.

Es difícil dilucidar cuál es el efecto de un medicamento en la función de un órgano, en relación con un cambio en la mortalidad. Si se analiza la función de órganos en pacientes de la UCI, se puede dividir a los pacientes en cuatro grandes grupos:

1. Sin insuficiencia de órganos, en condiciones de salir la UCI
2. Disfunción leve
3. Disfunción grave
4. Muerte

Si hay un fármaco que mejora la sobrevida, algunos pacientes, que de otro modo hubiesen muerto, pasan a la categoría de sobrevivientes. Esta categoría de sobrevivientes siempre será el objetivo del análisis de función de órganos; un medicamento que mejora la mortalidad casi siempre aumentará la morbilidad asociada a los sobrevivientes, a menos que la terapia mejore la mortalidad junto con la función del órgano. En ese caso, los pacientes pasan de un grupo al otro; también cabe considerar que siempre habrá pacientes que pasarán a un grupo peor. Si realmente se quiere evaluar si una droga mejora la función de un órgano, en relación con una mejoría en la mortalidad, es necesario concentrarse en saber si el medicamento redujo la mortalidad y si hay más sobrevivientes que están completamente libres de disfunción de órganos.

Tratar de dilucidar lo que pasa en la zona intermedia es casi imposible, por eso lo que se hace en los análisis de morbilidad es concentrarse en la población que se salvó y en la que estaba completamente libre de la disfunción previa estudiada.

Estudio Prowess

En el estudio Prowess se pudo detectar dos sistemas de órganos en los cuales las drogas sí tenían efecto: el sistema cardiovascular y el sistema respiratorio. El análisis se centra en si el paciente está o no con drogas vasoactivas, para la evaluación de la función cardiovascular, o si está o no con ventilación mecánica, para evaluar la disfunción ventilatoria.

Sistema cardiovascular
Se estudia un subgrupo de pacientes que necesitó apoyo vasopresor al momento de la asignación aleatoria para el estudio Prowess (Figura 1). En la abcisa se encuentra el tiempo, 28 días, en la ordenada está el porcentaje de pacientes vivos que no necesitaron más apoyo vasopresor. En el día cero, el valor es cero porque 100% de los pacientes necesitaban apoyo vasopresor en el momento de la asignación aleatoria. En el grupo con drotrecogin alfa activado aumenta más rápidamente el porcentaje de pacientes que están vivos y que ya no necesitan apoyo vasopresor. La curva se aplana, nadie puede saber exactamente por qué la población muere; un porcentaje de estos pacientes morirán dentro de los 28 días. La curva de sobrevida de los pacientes con drotrecogin alfa activado, comparada con la población placebo, señala las ventajas en la sobrevida asociadas al uso de Xigris. Se puede extrapolar la curva a la población que está viva y sin apoyo vasopresor y se observa que menos pacientes han muerto. Se observaron más sobrevivientes en el grupo con drotrecogin alfa activado que en el grupo placebo y más pacientes vivos y sin vasopresores.

Figura 1. Estudio Prowess. Resolución más rápida de la dependencia a vasopresores.

En cuanto a las diferencias entre las respectivas curvas, cuando los pacientes están vivos, pero siguen usando vasopresores, es muy difícil descubrir qué es lo que sucede en estos casos. Por eso, es preciso concentrarse en cuántos sobrevivientes más hay y cuántos pacientes más están vivos y sin vasopresores. Luego se hace un análisis estadístico que demuestra que la mejoría en la función cardiovascular es estadísticamente significativa.

Lo anterior conduce a lo que se ve clínicamente en cuanto a la reducción de la mortalidad. En un estudio de las tres causas de muerte más comunes en el estudio Prowess, frente al número de muertes en los grupos placebo y Xigris (drotrecogin alfa activado), se observa que la mejoría en la función cardiovascular se asocia con menos muertes por shock séptico.

Sistema respiratorio
También se pudo realizar un análisis muy similar en la población que necesitaba ventilación mecánica al momento de la asignación aleatoria. En el día cero, 100% de los pacientes usaban ventilador y luego se observa el porcentaje de pacientes que estaban vivos y sin ventilación mecánica. También se puede observar las curvas de sobrevida para ambos grupos. Las curvas se pueden extrapolar y demostrar que hay más sobrevivientes en el grupo con drotrecogin alfa activado; en este grupo murieron menos pacientes, hubo más sobrevivientes y sin ventilación mecánica (Figura 2). En cuanto a los pacientes que permanecieron vivos y con ventilación mecánica, las diferencias son el número de pacientes que aún estaban hospitalizados y en ventilación mecánica. La mejoría en la función pulmonar es estadísticamente significativa.

Figura 2. Estudio Prowess. Uso de ventilador versus tiempo.

En términos de observaciones clínicas, se observan menos muertes por insuficiencia respiratoria y, en las dos categorías de muerte (respiratoria y cardiovascular), el fármaco drotrecogin alfa produce un beneficio en la disminución de la mortalidad, a los 28 días, por todas las causas.

Medición global de disfunción de órganos
Se puede hacer el mismo análisis para ver la utilización de recursos o la medición global de disfunción de órganos. La curva de los pacientes dados de alta del hospital en el grupo con drotrecogin alfa activado versus el placebo se compara con los pacientes dados de alta de la UCI en ambos grupos y la curva de los sobrevivientes; nuevamente se demuestra el beneficio debido a drotrecogin alfa activado (Figura 3).

Figura 3. Egreso de los pacientes versus tiempo.

Con respecto a la población total, el drotrecogin alfa movió todas las curvas hacia arriba: los pacientes se mueven más rápido por el sistema, sobreviven, salen en menos tiempo de la UCI y se les da de alta en menos tiempo. Sin embargo, la diferencia entre el número de sobrevivientes y el número de los dados de alta es el porcentaje de pacientes que aún se encuentran hospitalizados el día 28. Si se observa lo anterior en un gráfico de barras, se verá una reducción absoluta de 6,1% en la mortalidad, pero un número muy grande de los sobrevivientes todavía están hospitalizados (Figura 4).

Figura 4. Ubicación de los pacientes el día 28.

El hecho de que algunos pacientes estén dados de alta, pero que un gran número sigan hospitalizados no es extraño, porque la estadía promedio de los pacientes con sepsis grave que sobreviven en la UCI es entre 22 y 24 días, por lo que todo fármaco que mejore la mortalidad por cualquier causa, a los 28 días, aumentará la población de pacientes hospitalizados al día 28.

Con el objetivo de responder a la pregunta de lo que pasa con todos estos pacientes, se hizo un seguimiento de largo plazo para el estudio Prowess, en el que se observó la distribución hospitalaria, las altas hospitalarias y la mortalidad por sepsis grave de la población que sobrevive.

La curva que corresponde a la mortalidad con uso de drotrecogin alfa activado versus placebo, a los 28 días, demuestra un beneficio en la sobrevida. (Figura 5).

Figura 5. Mejoría de la sobrevida con Xigris.

En cuanto a las estadísticas, la reducción de mortalidad a los 28 días fue de 6,1 %. Esta cifra corresponde a la mortalidad intrahospitalaria, por lo que persiste la ventaja en la sobrevida con drotrecogin alfa activado, al momento del alta hospitalaria.

La curva de mortalidad a los 90 días demuestra que la mejoría es persistente y duradera, a los 90 días, con Xigris; habrá análisis estadísticos después de un seguimiento de dos años y medio.

Conclusión

Se ha continuado enrolando pacientes en estudios clínicos y se ha realizado un estudio muy grande, abierto. Hasta el momento hay casi 2.800 pacientes en estudios clínicos con drotrecogin alfa activado, en que los pacientes recibieron tratamiento activo. La tasa de mortalidad promedio fue de 25,3%, la que se compara muy favorablemente con la rama Xigris del estudio Prowess, cuya mortalidad fue de 24,7%, con pacientes de muchos otros lugares. La tasa de sangrados graves durante la infusión ha permanecido muy constante, alrededor de 2,5%; se ha rastreado muy cuidadosamente la incidencia de hemorragia intracraneal y ahora hay alrededor de 0,5% durante la infusión, lo que nuevamente se compara favorablemente con la tasa de 0,2% que se vio en el estudio Prowess.

Sigue la recolección de datos, se comprende mejor cómo la droga mejora la disfunción de órganos y mejora los resultados, y cómo una mejor clasificación del paciente que está en riesgo potencial permitirá que los médicos conozcan mejor los riesgos y beneficios de la terapia.

Esta obra de Medwave está bajo una licencia Creative Commons Atribución-NoComercial 3.0 Unported. Esta licencia permite el uso, distribución y reproducción del artículo en cualquier medio, siempre y cuando se otorgue el crédito correspondiente al autor del artículo y al medio en que se publica, en este caso, Medwave.