Resumen

En esta exposición se analiza el papel del daño renal en la patogenia de la hipertensión arterial (HTA), y se destaca la hipótesis de estudio actual del expositor, que plantea que la lesión arteriolar sería un requisito importante de la sensibilidad persistente al sodio. Esta lesión produciría isquemia tubular, atraería leucocitos, determinaría daño intersticial y un desequilibrio local entre vasoconstrictores y vasodilatadores, que favorece la retención de sodio y afecta la hemodinamia glomerular, de tal forma que aumenta la reabsorción de sodio y la presión arterial, y cambia la curva de presión/natriuresis. También se analizan otros mecanismos que se han propuesto para explicar el daño renal en la HTA.

En esta exposición se mostrarán datos procedentes de los estudios de Rodríguez, Herrera Acosta y del propio expositor acerca del papel potencial del daño renal en la patogenia de la hipertensión.

Hace poco más de cuarenta años, Dahl demostró que el riñón tiene un papel principal como causa de la hipertensión, con un modelo animal de hipertensión arterial genética: la rata sodio sensible. Este animal desarrolla hipertensión cuando está expuesto a sal y puede transferir la susceptibilidad a la hipertensión arterial a una rata sodio resistente, si se le trasplanta un riñón sensible. La resistencia al sodio también se puede transferir, con el trasplante renal, desde una rata resistente a la sal a una sodio sensible, y esta última queda normotensa.

Con estudios de este tipo, se demostró que el riñón cumple un papel clave en la hipertensión, que hoy en día es universalmente aceptado. Luego, Arthur Guyton y sus colegas, en estudios más recientes, demostraron que el problema primario sería un defecto en la excreción de sodio por el riñón.

La gran interrogante que aún permanece sin respuesta es saber lo que produce el defecto fisiológico de la excreción de sodio en los sujetos con hipertensión arterial esencial. Hay varias posibles respuestas, pero una de las más fundamentadas es que existen alteraciones genéticas en la regulación del sodio renal. No hay duda de que el componente genético tiene un papel principal en la hipertensión.

Lesión renal adquirida: ¿causa o consecuencia?

La hipótesis que se analizará hoy es que también puede haber cambios adquiridos en el riñón que llevarían a un deterioro en la excreción de sodio. La pregunta clave es si hay evidencia de que una lesión renal adquirida podría ser la causa y no la consecuencia de la hipertensión arterial.

Se sabe que hay anomalías en el riñón del paciente hipertenso, que generalmente aparece en la macroscopía con un aspecto granular y engrosamiento de los vasos sanguíneos; también se reconocen cambios intersticiales y, en la mayoría de los casos, hay además una lesión tubular. De hecho, en una serie de biopsias renales de pacientes hipertensos primarios, realizadas en los años cincuenta, cuando se les hacía biopsia a los pacientes con hipertensión, se observó que había cambios arteriolares y tubulointersticiales en casi 99% de los casos, por lo que se acepta que dichos cambios son universales en los hipertensos.

La lesión clásica es la arterioloesclerosis, la que generalmente afecta la arteria aferente o interlobular. En la microscopía electrónica, se observa engrosamiento arterial con hipercelularidad y depósitos en la matriz extracelular. También se observa hialinosis, ocasionalmente, en esas arterias.

La mayor parte de los estudios apoyan la hipótesis de que el daño renal es secundario a la hipertensión arterial, cosa que se considera aceptada desde los años cincuenta. Sin embargo, ahora se evaluará la hipótesis contraria: ¿es posible que la enfermedad renal sea primaria y que la hipertensión sea consecuencia de ella? Si es así, es necesario entender las causas de la enfermedad renal y probar que ella puede causar hipertensión arterial.

La hipótesis no es nueva. La idea original fue de Henry Goldblatt, en los años treinta. Sus estudios demostraron, en esa época, que la arterioloesclerosis del riñón tiene una elevada correlación con la presencia de hipertensión arterial; a raíz de eso, planteó la posibilidad de que dicha arterioloesclerosis fuera el episodio primario en la hipertensión arterial. El daño primario de la microvasculatura renal causaría isquemia en el riñón y activaría el sistema renina-angiotensina-aldosterona, con el consiguiente aumento en la reabsorción de sodio y el desarrollo de hipertensión arterial.

La hipótesis de Goldblatt quedó prácticamente descartada durante los años cincuenta, porque no había un mecanismo conocido para probarla. Hace algunos años, se planteó la hipótesis de que el daño renal adquirido podría ser la causa de algunos tipos de hipertensión arterial sodio dependiente. En un principio, el interés se centró en el daño túbulointersticial, pero con el tiempo la atención recayó cada vez más en el daño arteriolar.

Se encaró la hipótesis experimentalmente: si ya se sabía que los cambios renales en la hipertensión arterial se podían inducir con Angiotensina II (AT II), en el riñón de la rata, se podría inducir arterioloesclerosis y cambios intersticiales por medio de una infusión de la misma AT II, y luego suspenderla, con lo que la rata tendría que presentar daño renal y luego continuaría siendo hipertensa, especialmente si quedaba expuesta a una dieta rica en sal.

Después se infundió AT II a un grupo de ratas normales durante dos semanas; todas se volvieron hipertensas durante el período de infusión, pero luego volvieron a quedar normo tensas, y al analizar la morfología de sus riñones se encontró arterioloesclerosis y patología tubulointersticial.

Aunque, a la macroscopía, el riñón parece normal, con el modelo anterior se logró demostrar un aumento del espesor arteriolar; si se observa con cuidado, se puede notar la dilatación tubular, y con tinción especial para osteopontina (marcador de daño tubular) se observa un patrón lineal hacia la corteza. Así se comprobó que estas ratas tenían arterioloesclerosis y daño tubular leve.

Inducción de daño con AT II

Con los resultados anteriores, el paso siguiente paso fue determinar si, después del daño renal debido a la infusión, las ratas estarían sodio sensibles. Durante las dos primeras semanas, cuando las ratas recibieron la infusión con AT II, las presiones arteriales fueron altas, como se había previsto. Al término de las dos semanas, se detuvo la infusión y la presión arterial volvió a la normalidad. En ese momento se tomaron biopsias renales, que demostraron daño túbulointersticial y arteriolar.

Ahora, las ratas fueron asignadas, al azar, a una dieta baja en sodio o a una dieta rica en sodio. Al cabo de un tiempo, las ratas con dieta hiposódica permanecieron normotensas, pero las que estuvieron expuestas a una alta concentración de sodio en la dieta se volvieron rápidamente hipertensas. O sea, se pudo inducir la sensibilidad al sodio en las ratas que estuvieron sometidas a AT II, con el consiguiente daño renal, y esta sensibilidad frente al sodio, en la rata, se reflejó como hipertensión arterial clínica. En cambio, las ratas que recibieron dieta rica en sodio todo el tiempo, pero que no recibieron AT II, se mantuvieron normotensas.

Lo anterior plantea que una lesión arteriolar y una inflamación tubulointersticial pueden llevar a sodio sensibilidad, lo que concuerda con la hipótesis de Goldblatt. Si es así, si se evita la lesión renal durante la infusión de AT II, se debe evitar la sensibilidad al sodio.

Éste fue el experimento que realizó Bernardo Rodríguez hace algunos años; igual que en los casos anteriores, las ratas recibieron infusión con AT II durante dos semanas, pero, entre los grupos de experimentación, uno recibió un compuesto llamado micofenolato (MMF) junto con la AT II. El MMF es un fármaco inmunosupresor que bloquea la acción de macrófagos y linfocitos T; la hipótesis de Rodríguez fue que si se podía bloquear la inflamación intersticial que produce la AT II, se debía poder evitar la sensibilidad al sodio.

Los resultados del estudio fueron0prometedores. El micofenolato no cambió la respuesta hipertensora durante la infusión de AT II, y, al término de las dos semanas de infusión, se suspendió la AT II y las ratas regresaron a la normotensión. Luego las ratas estuvieron sometidas a una dieta rica en sodio, y se observó que solamente las ratas que no habían recibido tratamiento con micofenolato se volvieron hipertensas. Con esto se demostró que el micofenolato podía evitar el desarrollo de sensibilidad al sodio.

Pese a estos progresos, aún permanecía la duda acerca de los mecanismos que participaban en el daño. La atención se concentró entonces en distintos aspectos, partiendo por la lesión arteriolar, ya que, como se mencionó anteriormente, en los modelos animales aparecía un engrosamiento arteriolar en respuesta a la AT II que era posible cuantificar. En el grupo tratado profilácticamente con micofenolato no se observó lesión arteriolar, lo que llevó a postular que uno de los mecanismo por los que este fármaco protege al riñón podría ser bloqueando el desarrollo de esta lesión.

Además, el micofenolato tuvo efectos tubulointersticiales, ya que en los riñones de las ratas control se encontró una cantidad significativamente menor de infiltrado macrofágico y linfocitario tipo T que en el grupo tratado con este fármaco, y este hallazgo se correlacionó con una reducción significativa del daño túbulointersticial.

Por lo tanto, el micofenolato actuaría bloqueando la lesión arteriolar y túbulointersticial, previniendo de esta forma el desarrollo de sensibilidad al sodio.

Cambios en la hemodinamia

Jaime Herrera Acosta, que también colaboró en estos estudios, no estaba convencido de que los cambios no afectaran el glomérulo. En términos histológicos, el glomérulo parecía normal, pero sin una micropunción no había cómo conocer la hemodinamia glomerular del modelo.

En investigaciones previas se había demostrado que la AT II aumenta la presión intraglomerular, disminuye el flujo plasmático renal, aumenta la resistencia de las arterias aferente y eferente, y disminuye la tasa de filtración glomerular de un solo nefrón, sin disminuir la función renal global. Lo que no se sabía era qué cambios hemodinámicos glomerulares se producían después de la AT II y si ellos contribuían o no al desarrollo de la hipertensión y la sensibilidad al sodio.

Con estos antecedentes, Marta Franco, junto con el laboratorio de Herrera, realizó un estudio en el que se sometió un grupo de ratas a una infusión de AT II durante dos semanas, después del cual se midió la hemodinamia glomerular por micropunción. Como se suponía, durante la infusión de AT II hubo un aumento de la resistencia de las arteriolas aferente y eferente, con la consiguiente caída del flujo plasmático renal.

Lo interesante fue que la resistencia arteriolar permaneció elevada después del cese de la infusión de AT II, aunque no en niveles tan elevados como durante la infusión activa, pero sí más altos que lo normal. Del mismo modo, el flujo plasmático renal permaneció disminuido después de cesar el estímulo de la AT II; igual cosa sucedió con el coeficiente de ultrafiltración.

Todo lo anterior demuestra que se producen cambios hemodinámicos glomerulares, como vasoconstricción arteriolar, disminución del flujo plasmático renal y disminución de la filtración glomerular de cada nefrón. No obstante, la VFG total, medida con la depuración de inulina, fue normal.

El micofenolato revirtió estos cambios hemodinámicos, como también los cambios ultraestructurales observados anteriormente. Hubo una recuperación de la resistencia normal de las arterias aferente y eferente, en comparación con el grupo que recibió solamente AT II. El micofenolato devuelve el flujo plasmático glomerular y la tasa de filtración glomerular de un solo nefrón.

En resumen, si se induce una lesión renal arteriolar y túbulointersticial con AT II, se logra que las ratas sean sodio sensibles. Si se bloquean estas lesiones con micofenolato, en esas ratas, se puede evitar la sensibilidad al sodio; además, este agente inhibe los cambios hemodinámicos asociados con esas lesiones.

Otros métodos de inducción de daño renal

Se buscó un modelo en el que se pudiera inducir lesión arteriolar e inflamación intersticial. Se sabía que la administración de L-NAME (N(omega)-nitro-L-arginine-methyl ester) para bloquear la conversión de l-arginina al NO, que se usa como vasodilatador, en la rata, llevaba a hipertensión arterial y daño renal, con las mismas dos lesiones observadas en la hipertensión arterial. Éste podría ser otro modelo útil para investigar la sensibilidad al sodio.

Entonces hicimos un estudio en el que se administró L-NAME a las ratas durante tres semanas, con y sin micofenolato, y éste se prolongó por una semana más para obtener un período de “lavado”. Durante ese tiempo, ambos grupos se hicieron agudamente hipertensos, sin diferencias en la presión durante la infusión de L-NAME, y desarrollaron una lesión renal leve. Cuando se detuvo la infusión, la presión arterial se normalizó.

Luego las ratas recibieron dietas ricas en sodio, con el resultado de que las que habían recibido L-NAME se volvieron hipertensas y las del grupo con micofenolato permanecieron normotensas. Nuevamente, el micofenolato evitó el desarrollo de HTA en respuesta a la alta ingesta de sodio, lo que se correlaciona con la capacidad de este agente para inhibir el desarrollo de glomeruloesclerosis segmentaria, la infiltración intersticial de linfocitos T y células ANG II-positivas, y del engrosamiento de las arteriolas aferentes (1).

Otro modelo que se ha investigado es el de la hipokalemia. Se sabe que las personas que ingieren dietas bajas en potasio tienen mayor riesgo de desarrollar hipertensión arterial, tal vez el mismo que tienen las personas que consumen dietas ricas en sodio. Un posible mecanismo para esto sería la enfermedad túbulointersticial, pues se sabe que la falta de potasio en la dieta causa inflamación a este nivel.

Otro autor investigó el problema con agotamiento de potasio en algunas ratas, lo que produjo algunos cambios morfológicos en la región túbulointersticial, con leve inflamación asociada con infiltrado macrofágico, propia de la nefropatía hipokalémica. Cuando se les corrigió la hipokalemia, los animales demostraron sensibilidad al sodio; al recibir dietas altas en sodio, la presión arterial aumentó, en comparación con un grupo que recibió dietas bajas en sodio, y hubo cambios morfológicos en comparación al control. Por lo tanto, la hipokalemia persistente puede inducir sensibilidad al sodio, asociada con inflamación intersticial y patología arteriolar.

Este grupo ha observado una gama de modelos animales y ha encontrado una notable relación entre la incidencia de enfermedad vascular o túbulointersticial, y el desarrollo de sensibilidad al sodio. Con catecolaminas y con hipokalemia prolongada se ha inducido los mismos cambios que presentan las ratas envejecidas que presentan sensibilidad al sodio en forma espontánea.

Se ha desarrollado modelos de hiperuricemia en ratas, que también se asocian con sensibilidad al sodio, y se ha investigado diferentes modelos genéticos, incluso las ratas SHR, que desarrollan patología arteriolar e inflamación intersticial. Además, la hipoxia sistémica se asocia con el desarrollo de patología arteriolar e inflamación túbulointersticial, junto con el desarrollo de hipertensión.

Relación entre daño renal y sensibilidad al sodio

Las lesiones descritas son muy semejantes a las que se observan en seres humanos hipertensos, lo que lleva a pensar que podrían contribuir al desarrollo de sensibilidad al sodio en seres humanos. De ser así, faltaría determinar el mecanismo por el cual el daño renal induce esta sensibilidad. Una de nuestras ideas, que no está comprobada todavía, es que la isquemia sería un componente muy importante, pues la vasoconstricción secundaria a la caída del flujo plasmático renal puede llevar al desarrollo de isquemia en e| riñón.

Se sabe que la isquemia activa factores quimiotácticos importantes, como el MCP 1, factores de adhesión, como la osteopontina, y factores de transcripción, como NF kappa beta, que producen activación y acumulación de leucocitos.

En el riñón, la isquemia provoca una mayor producción de AT II, de endotelina y de adenosina, que en el riñón actúan como vasoconstrictores, y activa los terminales nerviosos simpáticos de este órgano. También se sabe que la isquemia y la activación de leucocitos se asocian con una disminución local del NO. Además, en algunos de nuestros modelos, encontramos una disminución local de las prostaglandinas y se ha demostrado una disminución de la kalicreína. También debe disminuir la concentración de dopamina, pero esto no está totalmente demostrado. Los efectos directos sobre el nefrón aumentarían la reabsorción de sal.

Ríos ha observado una inducción de la enzima convertidora de angiotensina en las lesiones de algunos modelos, como el de infusión de catecolaminas y el modelo hipokalémico. En el modelo de la AT II, existe además una disminución marcada de la óxido nítrico sintetasa, que es la enzima que sintetiza el NO. Son solamente ejemplos que demuestran la disminución de vasodilatadores y aumento de vasoconstrictores.

Rodríguez-Iturbe ha estado estudiando el papel de los leucocitos que entran a las células renales, para lo cual se tiñen con rodamina, y ha demostrado que en los núcleos de muchas de ellas se sintetiza AT II; también demostró que la magnitud de este fenómeno se reduce con el micofenolato.

Conclusiones

Nuestra actual hipótesis de estudio es la siguiente: la lesión arteriolar sería un requisito importante para la sensibilidad persistente al sodio. Esta lesión podría llevar también a isquemia tubular, lo que atraería leucocitos y produciría daño intersticial, sobrevendría un desequilibrio local entre vasoconstrictores y vasodilatadores, que favorecería la reabsorción y retención de sodio.

Lo importante es que este cambio de los vasoconstrictores afecta la hemodinamia glomerular porque disminuye el flujo plasmático renal y glomerular, aumenta la resistencia de la arteriola aferente y disminuye el coeficiente de filtración del sodio, lo que aumenta su retención. Cuando el sodio se retiene, la presión arterial sube y da inicio a un círculo vicioso que aumenta el daño vascular.

Además, al subir la presión arterial, el aumento de la presión de perfusión sobre esos vasos dañados podría compensar la isquemia en cierta medida y, si se logra eliminar la isquemia, el manejo del sodio podría normalizarse, pero a costa de una presión arterial más elevada y un cambio en la curva de presión/natriuresis. Esta hipótesis explicaría que una lesión renal adquirida pueda causar sensibilidad al sodio.

Esta hipótesis concuerda con las de otros autores. Julius ha planteado que el sistema nervioso simpático activado puede producir hipertensión persistente. Por otra parte, se ha sugerido que la activación de la renina en el riñón puede participar en la hipertensión persistente y con esta idea se han formulado modelos de activación local del sistema renina-angiotensina por distintas vías, que podrían llevar a hipertensión persistente. Otros fármacos, como la ciclosporina, también pueden entrar en esta vía como causas de enfermedad túbulointersticial y microvascular.

La hipótesis de que la enfermedad microvascular sería la causa de la hipertensión partió de Goldblatt, pero otros autores elaboraron posteriormente el concepto de que hay al menos una isquemia local. La idea de que los cambios hemodinámicos se traducen en una caída del flujo y en la VFG de un solo nefrón concordaría con los trabajos que planteaban una vía directa mediante la disminución de la masa renal.

También se ha hablado de mecanismos genéticos, pero, en último término, priman los estudios de Arthur Guyton, que plantean que un defecto en la excreción de sal elevaría la presión arterial.

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