Resumen

En las primeras etapas del trasplante, los médicos que participaban no alcanzaban a enfrentar el efecto que tenía la enfermedad de base en la evolución postrasplante, ya que entre los años 1968 y 1970 la sobrevida de estos pacientes, al cabo de un año, era menor de 10%.

A medida que fueron mejorando las técnicas quirúrgicas, la inmunosupresión y los tratamientos antibióticos, se lograron sobrevidas mucho mayores y los médicos tuvieron oportunidad de ver los efectos de la enfermedad de base a largo plazo postrasplante, especialmente en lo que se refiere a las hepatitis virales por virus B y C.

Actualmente, las hepatitis virales representan la principal indicación de trasplante en los Estados Unidos y Europa. En 1.998, un tercio de los trasplantes en Estados Unidos se debió a las hepatitis B y C, y, a fines de Junio de 2000, el registro europeo de trasplantes mostraba que más de 40% de los receptores de hígado eran portadores de enfermedades relacionadas con virus.

Una vez que se pudo ver cómo la enfermedad de base afectaba la sobrevida, se pudo apreciar que, en las primeras etapas, el virus B no tenía buen pronóstico de largo plazo y que, en este aspecto, era muy similar a los pacientes trasplantados por cáncer; en cambio, en los pacientes con virus C la sobrevida a 5 años era similar a la de enfermedades más benignas, como las patologías colestásicas y las hepatitis no-B no-C.

Hepatitis B y trasplante
Los resultados iniciales fueron malos. En una experiencia de Pittsburgh, la sobrevida más allá de los 60 días fue muy inferior en los pacientes portadores de virus B, en comparación con aquellos que no eran virus B. La recidiva alcanzó el 82% y lo más importante fue que 73% de las muertes fueron causadas por recurrencia de la infección, es decir, ésta fue su principal causa.

En un compilado de 5 centros estadounidenses, hecho por la Dra. Terrault, se obtuvieron los mismos datos: en los pacientes portadores de hepatitis B, la sobrevida al año y a los cinco años fue muy inferior a la de los pacientes que no tenían virus B. Nuevamente, la recurrencia de infección fue la principal causa de muerte en los pacientes portadores de virus B.

Entre los años 1987 y 1994, dentro de las causas no oncológicas de trasplante, el virus B era el que tenía peor pronóstico a 5 años, superado solamente por los cánceres. El virus C se mantenía en tercer lugar y el eterno paradigma de los trasplantes, las enfermedades colestásicas, encabezaba la lista.

Para enfrentar este problema de la hepatitis B postrasplante se empezaron a estudiar numerosos factores que pudieran predecir el pronóstico y se encontró que la alta tasa de replicación viral, la ausencia de coinfección viral y el trasplante en presencia de cirrosis eran fuertes predictores de mal pronóstico postrasplante por virus B.

Entre los predictores de buen pronóstico estaban la administración de altas dosis de inmunoglobulinas y el uso de antivirales. Un trabajo muy importante publicado en N Engl J Med por el grupo francés de Samuel y colaboradores dio un vuelco en la indicación de trasplante por virus B, otrora una contraindicación de trasplante, especialmente en los Estados Unidos, al mostrar cómo el estado de la replicación y la enfermedad hepática inicial impactaban en la sobrevida de estos pacientes.

Este trabajo demostró que los de peor pronóstico eran los pacientes con cirrosis por hepatitis B con alta capacidad replicativa, en los cuales la tasa de recurrencia superaba el 80%. En los pacientes con virus C y cirrosis, pero sin replicación, la sobrevida era de 50% y la mejor posibilidad la tenían los pacientes trasplantados por hepatitis fulminante secundaria a virus B (N Engl J Med 1993 Dec 16;329(25):1842-7).

Con el tiempo, se fueron estableciendo distintas estrategias para mejorar la sobrevida de los pacientes con virus B, como la selección de los pacientes, el uso de terapia profiláctica o preventiva antes o después del trasplante, el uso de tratamiento antiviral postrasplante para reducir la gravedad o erradicar la enfermedad, etc.

Profilaxis pasiva con gamaglobulina hiperinmune
En el estudio de Samuel apareció la idea de la inmunoprofilaxis pasiva con gamaglobulina hiperinmune, cuya utilidad hoy en día está bien establecida, con una tasa de recurrencia promedio de 20% a los 2 años.

Esta droga debe administrarse precozmente y, aunque existen diferentes protocolos para su uso, hay consenso en que éste debe ser prolongado y probablemente indefinido.

Un estudio demostró que el uso prolongado de gamaglobulina hiperinmune, durante más de seis meses, disminuía en forma notable el riesgo de recurrencia de la enfermedad, comparado con enfermos sin inmunoprofilaxis o con inmunoprofilaxis por tiempos más breves, que tenían resultados semejantes a aquellos sin profilaxis.

Lo mismo ocurría con la sobrevida: aquellos pacientes que recibían gamaglobulina hiperinmune durante más de seis meses tenían mejor pronóstico que los que no la recibían o la recibían por corto tiempo.

Sin embargo, la inmunoprofilaxis con gamaglobulina tiene varias limitaciones:

• Hay falta de eficacia en 20% de los pacientes.
• La disponibilidad de la gamaglobulina es reducida, porque se obtiene de un pool de donantes, que son limitados.
• El costo es muy alto: en los Estados Unidos es de U$ 3.000 a U$ 4.700 por cada dosis de 10.000 unidades.
• La necesidad de administración parenteral incrementa aún más los costos.
• El tratamiento es indefinido, lo que también aumenta los costos.
• La tolerancia es variable.
• Se han descrito mutaciones virales que escapan al espectro antiviral de la gamaglobulina hiperinmune.

Modificación de la inmunosupresión
Es otra forma de enfrentar el virus B. El efecto deletéreo de los esteroides está bien documentado y se debe a que en el genoma del virus existe una región promotora, sensible a los esteroides, que promueve la replicación viral. A raíz de esto, la rápida disminución de los esteroides es una práctica común en todos los programas de trasplante del mundo, en virus B, pero la replicación no está probada.

La dosis y el tipo de inmunosupresión, sin embargo, pueden ser menos importantes en presencia de gamaglobulina hiperinmune y con el uso de antivirales.

Uso de antivirales
Se usan de dos formas: como terapia profiláctica, cuyo objetivo es prevenir la reinfección del injerto, o como terapia postrasplante en pacientes que han experimentado la recurrencia de la enfermedad, en cuyo caso el objetivo es estabilizar la función del injerto y controlar el progreso de la enfermedad.

El primer estudio grande sobre el uso de lamivudina en pacientes trasplantados hepáticos fue publicado por Perrillo en Hepatology en 1999. Fue un estudio multicéntrico, en el cual se observó que el uso de lamivudina pre y postrasplante se relacionaba con una marcada disminución en las tasas de replicación viral, asociada a normalización de las enzimas hepáticas y a un mejor nivel de la función del injerto, todo ello con una diferencia significativa en comparación con el placebo (Hepatology 1999 May;29(5):1581-6).

En un estudio más reciente del grupo cooperativo estadounidense-canadiense, se compararon los resultados de los Estados Unidos con los de Samuel, en Europa. Se observó que el uso de lamivudina profiláctico permitía alcanzar niveles muy semejantes a los del grupo europeo con el uso de gamaglobulina, en cuanto a recurrencia de la enfermedad. Los pacientes en tratamiento con lamivudina mostraron menor frecuencia de recurrencia que los que no recibían inmunoprofilaxis y esto tuvo un impacto en la sobrevida: en el grupo con lamivudina fue semejante a gamaglobulina y superior a la de los enfermos que no recibieron inmunoprofilaxis (Hepatology 2001 Feb;33(2):424-32).

Se han usado otros antivirales en el manejo de la hepatitis viral, cuyos resultados se han comunicado en forma de pequeñas series, como el famciclovir, ganciclovir, lobucavir, adefovir, etc. Entre las drogas de aparición reciente está el cytidine, que es parecido a la lamivudina, y están en desarrollo nuevos nucleósidos.

También se han utilizado tratamientos combinadas con gamaglobulina hiperinmune más lamivudina, pre y postrasplante, en pacientes con altas tasas de replicación. Así, estos pacientes, que eran eliminados como candidatos para trasplante, hoy en día pueden tener una alternativa gracias a esta combinación.

Una innovación reciente en la profilaxis, descrita por el grupo de Barcelona, consiste en utilizar gamaglobulina hiperinmune en los dos a tres primeros años, seguida de un período de vacunación en dosis doble. Con esto han logrado destetar a los enfermos del uso de gamaglobulina hiperinmune y así bajar los costos de largo plazo.

Trasplante hepático y hepatitis C
Este es el gran problema de los trasplantólogos hoy en día. La recurrencia de la hepatitis C en los trasplantes es universal, pero la sobrevida de los pacientes en el injerto no se ve afectada por la recurrencia, al menos en los datos que existen hasta ahora (cinco a diez años). Sin embargo, hay un subgrupo de enfermos que evolucionan en forma muy desfavorable después del trasplante.

Las alternativas terapéuticas para la prevención y tratamiento es escaso, las terapias disponibles actualmente son mal toleradas y de bajo rendimiento, y hay una alta incidencia de desarrollo precoz de cirrosis.

La recurrencia de la enfermedad por virus C está influenciada por numerosos factores, como la carga viral pretrasplante, el genotipo del virus, los episodios de rechazo, la inmunidad específica del huésped y la presencia de coinfecciones virales como el citomegalovirus.

En un gráfico publicado por King’s College en el año 1996, en el N Engl J Med, se puede apreciar que la sobrevida de los pacientes con virus C no era muy diferente de la sobrevida de los pacientes trasplantados por causas no virales, al cabo de siete a ocho años. Sin embargo, había una alta incidencia de cirrosis y una elevada actividad inflamatoria en las biopsia a los cinco años, en comparación con los pacientes que no eran virus C positivos, con 20% o más de cirrosis al cabo de 5 años postrasplante, es decir, había una evolución mucho más agresiva del virus C que en el paciente no inmunosuprimido (N Engl J Med 1996 Mar 28;334(13):815-20).

En un estudio hecho por un grupo español se describe la evolución de los pacientes, 98% de ellos con genotipo 1b. En la última biopsia existía un avanzado nivel de fibrosis, con etapa III o IV de cirrosis; más de 30% de los pacientes ya tenía cirrosis en la última visita, y se encontró actividad inflamatoria grave en casi 25% de ellos. Además, el riesgo de cirrosis aumentaba progresivamente con el transcurso de los años y alcanzó 28%, a los 4-5 años, en este grupo de enfermos.

Lo más importante que observó este grupo fue cómo el desarrollo de la cirrosis impactaba en la sobrevida de los enfermos. Los enfermos con virus C que desarrollaban cirrosis tenían peor sobrevida y peor pronóstico, al cabo de cinco años, comparados con los que no tenían cirrosis.

Se estudiaron otros factores asociados al desarrollo de cirrosis, como el rechazo agudo, el uso de OKT3 y el rechazo grave, los cuales, en relación con una mayor inmunosupresión, se asociaban a una mayor frecuencia de cirrosis de aparición precoz durante la evolución.

La carga viral también se identificó como un factor pronóstico. En la base de datos del NIDDK (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases Liver Transplantation), recogida por Charlton, la carga viral pretrasplante apareció como un factor muy importante para determinar la sobrevida al cabo de cinco años, ya que los pacientes que tenían más de un logaritmo de carga viral tenían peor pronóstico en ese lapso (Hepatology 1998 Sep;28(3):823-30).

En cuanto a la sobrevida del injerto según genotipo, hay diversas publicaciones. En la base de datos del NIDDK no hubo diferencia, pero otros grupos sí la han encontrado. En general, los resultados son dispares y no hay consenso en la actualidad sobre el impacto que tiene el genotipo en la evolución postrasplante.

En cuanto a la sobrevida de los pacientes según el tipo de inmunosupresión, en la base de datos del NIDDK no hubo diferencia entre los que usaban FK y los que usaban ciclosporina.

Los tratamientos para disminuir la recurrencia de infección por virus C han sido variados: ribavirina, interferón, interferón más ribavirina, interferón más ribavirina seguido de ribavirina, etc. Todos ellos se han aplicado con protocolos y resultados muy diversos y, en general, mal tolerados por los enfermos.

Futuros campos de acción para enfrentar el virus C
En un trabajo del grupo de Davis en Florida se describe el uso de interleukina 10 recombinante en un grupo de enfermos que no respondían a interferón. Se observó que los enfermos que utilizaron la interleukina recombinante experimentaron una marcada disminución en la actividad inflamatoria y regresión de la fibrosis al cabo de tres meses de tratamiento, aproximadamente (Gastroenterology 2000 Apr;118(4):655-60). Esta terapia podría utilizarse a futuro en los pacientes postrasplantados.

El desarrollo de una inmunoglobulina para virus C y el uso de interferón pegilado (una forma de interferón recombinante humano de absorción sostenida y vida media prolongada después de la administración subcutánea), asociado a otros antivirales, son otros campos de acción futura.

El uso de la gamaglobulina para virus C surgió de un trabajo de los franceses, en el que se analizó retrospectivamente el pronóstico y la evolución de los enfermos que habían recibido la gamaglobulina hiperinmune antes del año 1990 y después de esta fecha, en la que se empezaron a probar los sueros para virus C.

Los enfermos que tenían virus C y que habían recibido gamaglobulina hiperinmune tenían menor incidencia de recurrencia, en comparación con aquellos enfermos portadores de virus C que no habían recibido gamaglobulina.

Los que habían recibido gammaglobulina antes de marzo de 1990, esto es, cuando no había sido probado para virus C, tenían menor recurrencia que los que la habían recibido después de ese año. Esto indica que en esta gamaglobulina existía una molécula, un anticuerpo, que de alguna manera estaba ayudando a disminuir la recurrencia de la enfermedad.

A raíz de eso se desarrolló el civacir, que es un anticuerpo policlonal humano obtenido del plasma de donantes con virus C positivo, en los cuales se ha inactivado el virus. Estudios preliminares en chimpancés, realizados en el CDC, han sido bastante alentadores y hoy en día está en curso un estudio de fase II que partió en la primavera de 2000, en pacientes postrasplantados con virus C.

En datos aún no publicados, presentados recientemente en el Congreso de Hígado de Praga, en abril de 2001, se describen los resultados con el uso de interferón, que al comienzo eran malos, con apenas 6% de respuesta viral sostenida. Sin embargo, con el desarrollo de nuevas tecnologías, la adición de ribavirina, el desarrollo de interferón pegilado, la optimización de la dosis de este tipo de interferón y la mejoría de la adherencia del enfermo, hoy en día se observa un aumento de la respuesta sostenida viral, que llega a 72%. Actualmente hay varios estudios en curso en pacientes trasplantados por virus C.

¿Qué falta mejorar en trasplante por causa viral?
Es necesario aumentar los conocimientos de la biología del virus B y C, para así poder desarrollar tratamientos agresivos para frenar y eliminar los virus.

Se requieren estudios multicéntricos controlados, realizados con un gran número de enfermos sometidos a protocolos de inmunosupresión similares y a una biopsia hepática protocolar, para poder estudiar la historia natural de la enfermedad y definir subgrupos de enfermos que necesiten un enfoque más agresivo.

A futuro podría desarrollarse la transferencia adoptiva de la inmunidad mediante el trasplante de médula ósea o de linfocito T citotóxico, además de terapias génicas para hacer resistente al donante, xenotrasplante y diversas técnicas para cortar el ciclo de vida del virus en el paciente postrasplante hepático.

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