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Medwave 2002 Nov;2(10):e619 doi: 10.5867/medwave.2002.10.619
Fármacos hipolipemiantes: estado actual y controversias
Lipid-lowering drugs: current status and controversies
Ada Cuevas
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Resumen

Este texto completo es la transcripción editada y revisada de la conferencia presentada en el III Congreso de Nutrición Clínica y Metabolismo, Santiago, 18-20 de abril de 2002.
Comité Organizador: Dra. Eliana Reyes (presidente), Dra. Julieta Klaassen, Dr. Víctor Charlín
Editora Científica: Dra. Eliana Reyes.


 

Las drogas hipolipemiantes disponibles actualmente son las estatinas, los fibratos, los nicotínicos (poco usados en nuestro país) y las resinas de intercambio iónico; los inhibidores de la absorción intestinal de colesterol deben aparecer muy pronto en el mercado.

Estatinas

Las estatinas inhiben la enzima clave de la síntesis del colesterol, la hidroxi-metil-glutaril-coenzimaA reductasa (HMGCoAr), con lo que interfieren en la síntesis del colesterol y de algunos metabolitos intermediarios que son importantes en otros procesos. Este fenómeno se ha invocado como causal de los efectos extralipídicos de las estatinas.

Se ha descrito que los pacientes tratados con estatinas presentan una mejoría de la función endotelial, es decir, logran una mejor dilatación vascular dependiente de las funciones del endotelio.

También se ha descrito que las estatinas poseen propiedades antioxidantes que protegen principalmente de la oxidación de las LDL, y algunas de ellas tendrían un efecto antiagregante plaquetario y reducirían los factores protrombóticos en el plasma.

Existen también otras propiedades antioxidantes, como lo demostró el estudio PRINCE (Pravastatin Inflammation/Crp Evaluation), en el cual se encontró que la pravastatina producía una disminución en los niveles de proteína C reactiva, que se postula como un posible factor condicionante de riesgo cardiovascular (1).

Las estatinas son capaces de estabilizar la placa aterosclerótica mediante la inducción de cambios estructurales, con lo que disminuye así el riesgo de ruptura.

Todo esto, asociado al efecto hipolipemiante, explica el gran impacto de estas drogas en el tratamiento y prevención de la enfermedad cardiovascular.

Además, en los tres últimos años ha aparecido una línea de investigación que apunta a que las estatinas podrían tener utilidad en el tratamiento de la osteoporosis y la enfermedad de Alzheimer.

En la literatura relativa a estatinas en osteoporosis, el estudio pionero de esta línea de investigación, realizado en ratas, fue publicado en Science en 1999; en él se demostró que las estatinas en cultivo causaban aumento de la expresión de BMP2, una proteína morfogenética que estimula la producción de osteoblastos y, por ende, de hueso (2). Estos mismos investigadores observaron que los cultivos incubados con algún tipo de estatina presentaban un aumento de la formación de células óseas. Posteriormente, aparecieron otros trabajos que planteaban que las estatinas ejercerían su efecto principalmente a través del aumento de la síntesis ósea y no por disminución de la reabsorción.

Asimismo, varias publicaciones sobre estudios en seres humanos describieron que las estatinas aumentan la densidad ósea, sobre todo en mujeres postmenopáusicas y también en diabéticos, y en otros estudios se observó un aumento de la osteocalcina plasmática, que es un marcador de formación ósea.

Aunque en algunos estudios de cohorte, prospectivos, se describió que los pacientes con estatinas presentaban menor incidencia de fracturas, en 2001 se publicó en Lancet un análisis secundario del LIPID ( Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease), estudio aleatorio controlado, en el que no se encontraron diferencias significativas en el riesgo de fracturas, en los pacientes tratados con pravastatina frente a los que recibieron placebo (3).

Estas diferencias podrían tener tres posibles causas. La primera es que no exista ninguna asociación entre estatinas y osteoporosis, cosa poco probable por la gran cantidad de evidencia que apoya esta relación. La segunda posibilidad es que la población del estudio LIPID tenga muy bajo riesgo de fracturas, debido a que estaba compuesta en su mayoría por pacientes de sexo masculino. Por último, una explicación bastante lógica es el hecho de que la pravastatina es una estatina muy selectiva a nivel hepático y, por lo tanto, la probabilidad de que tenga efecto en las células óseas es mucho menor.

En el estudio de Science mencionado también se observó que el agregado de simvastatina a los cultivos aumentaba la expresión de la proteína BMP2, debido a que el mevalonato, inhibidor de la proteína BMP2, también es inhibido por la simvastatina, lo que favorece mucho más la expresión de esta proteína. En la misma publicación se mostraron cortes histológicos de hueso en estudio y hueso control, en los que se comparó el efecto de distintas estatinas, y se observó que la incubación con simvastatina por cuatro días producía una gran proliferación de tejido óseo nuevo y de osteoblastos.

Un estudio efectuado en seres humanos, que abarcó a más de 6000 pacientes mayores de 65 años, demostró que el uso de estatinas disminuía en un gran porcentaje el riesgo de fracturas de cadera a corto y largo plazo, aunque lo más interesante fue que no se evidenció el mismo efecto con el uso de otros hipolipemiantes (4). Estos datos plantean que este efecto de las estatinas se debe, probablemente, a una acción sobre la vía metabólica del mevalonato, que conduce a la inhibición de la actividad osteoclástica y a apoptosis osteoblástica, y no a su efecto reductor de los lípidos plasmáticos. Curiosamente, no se observó un efecto protector de los estrógenos.

Estatinas y demencia

La relación entre estatinas y demencia, principalmente Alzheimer, se evaluó mediante un análisis de datos de estudios de cohorte, cuyo resultado se publicó en Lancet en 2000. En dicho estudio se demostró que los pacientes mayores de 50 años que recibían tratamiento con estatinas presentaban una disminución de casi 70% en el riesgo de demencia (5). En forma casi simultánea, en los archivos de neurología de 2000 se publicaron los resultados de un estudio bastante extenso en que participaron casi 60.000 pacientes y que demostraba que la lovastatina y la pravastatina disminuían hasta en 73% la probabilidad de enfermedad de Alzheimer (6).

Un trabajo más reciente también demostró que el uso de estatinas disminuye el riesgo, pero lo interesante fue que este efecto también se observó con otros hipolipemiantes, lo que plantea que es mediado por la reducción del colesterol plasmático.

En otro estudio que abarcó a casi 57.000 pacientes se observó que los sometidos a tratamiento con lovastatina y pravastatina presentaban una disminución muy significativa del riesgo de Alzheimer; sin embargo, en pacientes mayores, curiosamente, no hubo ningún efecto con la simvastatina, lo que se atribuyó a que había pocos pacientes tratados con esta droga, ya que si el efecto es mediado por la reducción del colesterol, la simvastatina tendría que haber actuado de la misma forma.

Se ha demostrado que en las demencias se producen depósitos de placas amiloídeas a nivel cerebral, cuyos principales componentes son los péptidos A-beta42, en el caso del Alzheimer, y A-beta40, en la demencia vascular. En un estudio que realizó un grupo alemán en animales tratados con simvastatina, para investigar el mecanismo por el cual la estatina protege de la enfermedad de Alzheimer, se hizo un Western Blot de LCR y se observó que, efectivamente, la simvastatina inhibía la expresión de estos péptidos; así, se postuló que éste sería el mecanismo protector frente a la demencia (7). Lo mismo se observó en homogenizado de tejido cerebral de estos animales.

Rosuvastatina

Es un fármaco producido en el laboratorio Astra-Zeneca, de Japón; sus creadores la han llamado la “superestatina”, ya que tiene todas las características debidas en medicamentos de este tipo: alta potencia hipolipemiante, hidrofílica y dotada de gran selectividad hepática, comparable a la pravastatina, por lo que, en teoría, sus malos efectos deberían ser menores. No se metaboliza en el citocromo P450 3A4, sino en el 2c-9 y en el 2c-19, por lo que el riesgo de interacción de fármacos es menor, similar al de fluvastatina y pravastatina. Tiene una larga vida media y se elimina principalmente por vía enterohepática, por lo que se podría utilizar en pacientes nefrópatas.

Se investigó la potencia de algunos representantes de esta familia y se determinó su CI50, es decir, la concentración necesaria del fármaco para inhibir la actividad de la enzima en 50%, y se encontró que la CI50 de simvastatina es de 11, fluvastatina de 28, cerivastatina, que ya no está, de 10, atorvastatina de 8 y rosuvastatina de 5. O sea, desde el punto de vista teórico, es la más potente que se ha desarrollado hasta ahora.

En los estudios clínicos hay trabajos comparativos con todas las estatinas existentes, incluso las más potentes, que son la atorvastatina y la rosuvastatina. En un estudio aleatorio, doble ciego, controlado y multicéntrico, se comparó el efecto de ambos fármacos en dosis de 5 y 10 mg, y se observó que la rosuvastatina produjo una mayor reducción del colesterol total y del LDL en ambas dosis y un incremento mucho mayor del colesterol HDL, hasta de 15%, algo que no es muy común en las estatinas. No se observó diferencia en la disminución de triglicéridos, lo que resulta curioso, porque siempre se ha pensado que la potencia del fármaco la da su capacidad para reducir este tipo de lípidos (8).

Efectos secundarios de la rosuvastatina
En uno de los trabajos de publicación más reciente se demostró que la rosuvastatina tiene efectos similares y menos malos efectos que la atorvastatina, sin diferencias con placebo; tampoco hubo aumento de CPK ni de transaminasas. Por lo tanto, sería un buen fármaco, pero es necesario tener cuidado, porque la cerivastatina también produjo mucho entusiasmo al comienzo y después ocasionó algunos problemas; sin embargo, por las características de la rosuvastatina, es muy probable que se convierta en una gran arma para manejar a los pacientes con hipercolesterolemia.

Fibratos

Se tiende a dejar los fibratos en el olvido cuando se habla del manejo de las dislipidemias, sobre todo en nuestro medio; pero en realidad son fármacos muy útiles para los pacientes con hipertrigliceridemia y algunas dislipidemias mixtas, y son los más potentes para aumentar el colesterol HDL.

Para comprender su mecanismo de acción, cabe recordar que los PPAR, que son receptores nucleares que unen ligandos naturales o sintéticos, forman heterodímeros con otro receptor nuclear y de esta forma regulan, es decir, aumentan o inhiben, la expresión de ciertos genes.

Los fibratos se unen específicamente a los PPAR alfa (existen PPAR alfa, beta y gamma) y, al estimular estos receptores, se estimulan muchas vías metabólicas, entre ellas la beta oxidación de los ácidos grasos. Al disminuir la disponibilidad de ácidos grasos, disminuye la secreción de triglicéridos y se reduce el nivel de estos últimos en el plasma.

Por otra parte, la estimulación de los PPAR alfa inhibe la expresión de APO C3, que inhibe la lipasa lipoproteica, por lo que aumenta el catabolismo de los triglicéridos y disminuye el nivel de éstos en el plasma.

Además, los PPAR alfa activados por fibratos actúan per se en forma directa sobre la lipasa lipoproteica y estimulan su expresión y, por lo tanto, su actividad: se acelera el catabolismo de los triglicéridos y se disminuye su nivel plasmático. Por último, los PPAR alfa pueden estimular la expresión de APO A1 y APO A2, que son los principales componentes proteicos de HDL, e incrementan el nivel de éste.

Los fibratos tienen también efectos extralipídicos y hoy se sabe que, en parte, éstos son mediados por PPAR. Por ejemplo, se ha demostrado que, al estimular el PPAR alfa, los fibratos reducen la expresión de endotelina 1, que es un potente vasoconstrictor, lo que determina una mejoría de la función endotelial. También por este mecanismo, los fibratos reducen la expresión de citoquinas, especialmente de la IL-1 y la IL-6, de modo que también se podría atribuir a estos fármacos un efecto antiinflamatorio. Se sabe, además, que, mediante PPAR alfa, algunos fibratos pueden reducir la expresión del fibrinógeno; de esta manera podrían ejercer un efecto antitrombótico.

Así, por medio de PPAR alfa, los fibratos regulan el metabolismo lipídico y otros factores, lo que los convierte en fármacos útiles para la prevención cardiovascular en cierto tipo de pacientes.

Es importante mencionar también el estudio VA-HIT (Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial), en el que se observó que los pacientes con bajos niveles de HDL, tratados con gemfibrozilo, mejoraron esos niveles y presentaron una reducción significativa de los episodios cardiovasculares (9).

Ezetimibe

El ezetimibe, que pronto estará disponible para el manejo de los pacientes dislipidémicos, ejerce, como mecanismo de acción, la inhibición de la absorción intestinal de colesterol. El mecanismo preciso con el cual realiza esta inhibición no está tan claro, pero lo más probable es que sea mediante el bloqueo del transporte de colesterol por los transportadores.

En un estudio efectuado en animales tratados con dieta aterogénica, la mitad de ellos recibió ezetimibe durante 20 días, la otra mitad recibió sólo la dieta rica en colesterol, y a los 20 días se realizó un cross-over. Los animales tratados con ezetimibe no tuvieron el gran aumento de colesterol plasmático que se presentó en los que recibieron placebo, y cuando se hizo el cross-over, los animales en que se suspendió ezetimibe tuvieron un gran aumento del colesterol plasmático y los que pasaron de placebo a ezetimibe presentaron el fenómeno inverso. Lo anterior demostró que la droga es eficaz para reducir el colesterol plasmático, por lo menos en animales (10).

Sin embargo, en seres humanos, como monoterapia para el tratamiento de la hipercolesterolemia, el ezetimibe no sería una droga de gran potencia. Hay un estudio de intervención en seres humanos con ezetimibe, en dosis de 5 a 10 mg, y en la dosis recomendada, que es de 10 mg al día, la reducción del colesterol LDL no llega a 20%, es decir, no es mejor que la estatina en cuanto a potencia; además, tampoco tiene efecto sobre el colesterol HDL ni un gran efecto sobre los triglicéridos (11).

Sin embargo, lo importante de esta droga consiste en que su asociación con estatinas potencia en forma muy significativa el efecto hipolipemiante que se observa con el fármaco en monoterapia. En un estudio realizado con ezetimibe, como monoterapia y combinado con varias estatinas, se observó que la terapia combinada lograba mejores reducciones de los niveles plasmáticos de colesterol (12).

Por lo tanto, esta arma terapéutica será de gran utilidad en pacientes con hipercolesterolemias importantes. En cuanto al LDL, la reducción alcanza a casi 60%, con dosis bajas de estatinas, o sea, en los pacientes con riesgo de malos efectos o que están polimedicados, será un gran aporte a su terapia.

Los malos efectos del ezetimibe son mínimos. A modo de ejemplo, en un trabajo realizado con este fármaco se observaron algunos efectos de tipo digestivo, pero no hubo una diferencia significativa con el placebo (13).

En general, se debe usar este fármaco en combinación con las estatinas, de modo que las precauciones que es preciso tomar en su uso son las habituales de las estatinas. En un trabajo se observó que no hubo elevación de CPK ni de transaminasas en ninguno de los grupos estudiados, de manera que este fármaco, que estará disponible pronto, sería de gran utilidad en el tratamiento de algunas hipercolesterolemias graves.

Resumen

Actualmente, se cuenta con fármacos cada vez mejores para el tratamiento de las dislipidemias; algunos recién están iniciando su desarrollo junto a buenos medicamentos que están reduciendo al mínimo sus malos efectos. Es preciso que todos los profesionales de la salud conozcan estas drogas y se convenzan de que tratar el colesterol es beneficioso.

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Este texto completo es la transcripción editada y revisada de la conferencia presentada en el III Congreso de Nutrición Clínica y Metabolismo, Santiago, 18-20 de abril de 2002.
Comité Organizador: Dra. Eliana Reyes (presidente), Dra. Julieta Klaassen, Dr. Víctor Charlín
Editora Científica: Dra. Eliana Reyes.

Expositora: Ada Cuevas[1]

Filiación:
[1] Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago, Chile

Citación: Cuevas A. Lipid-lowering drugs: current status and controversies. Medwave 2002 Nov;2(10):e619 doi: 10.5867/medwave.2002.10.619

Fecha de publicación: 1/11/2002

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  12. Davis HR Jr, Pula KK, Alton KB, Burrier RE, Watkins RW. The synergistic hypocholesterolemic activity of the potent cholesterol absorption inhibitor, ezetimibe, in combination with 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors in dogs. Metabolism. 2001 Oct;50(10):1234-41. | CrossRef | PubMed |
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