Resumen

Los tratamientos habituales de las EII pueden modificar los síntomas, no siempre la inflamación y daño histológico, y no actúan sobre los mecanismos patogénicos. Así, los fármacos derivados de 5-ASA están reservados para los pacientes con actividad leve o moderada de ambas enfermedades. En su elección se debe considerar el sitio de la lesión (colon, ileon terminal, etc.) por las diferencias farmacológicas entre los derivados de 5-ASA. El tratamiento con corticoides debe ser asociado, no en monoterapia, es eficaz en dosis óptimas en ambas enfermedades. Existe la alternativa de budenosida, por tener menos efectos secundarios. El uso de agentes inmunosupresores se reserva para casos graves. Ciclosporina y tacrolimus son eficaces en colitis ulcerosa, no en enfermedad de Crohn, y en muchos casos evitan la colectomía. En ambas enfermedades, si no es posible disminuir las dosis de corticoides en 6 semanas, sería adecuado agregar azatioprina o 6-MP para tratamiento a largo plazo. El metrotexato se ha usado en enfermedad de Crohn. Los antibióticos pueden ser útiles en enfermedad de Crohn y en prevención de recurrencias post resección. La última terapia incorporada corresponde a los anticuerpos, en especial los anti-TNF. La indicación es en casos graves. Estudios con infliximab han tenido éxito en enfermedad de Crohn, incluso en casos con fístulas. Puede usarse combinado con inmunosupresores.

Introducción

El manejo actual de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) comprende una gran diversidad de pacientes con enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.

Lo primero que se debe considerar son las metas del tratamiento y cabe recordar que, aunque se logre una remisión de la enfermedad no se está sanando la predisposición de base a la colitis ulcerosa o a la enfermedad de Crohn; mantener la remisión resulta muchas veces una tarea difícil.

En el pasado, sólo se contaba con tratamientos sintomáticos. Actualmente, con el advenimiento de nuevos fármacos, el tratamiento es más realista y no se limita sólo a los síntomas, sino a obtener una reacción efectiva del tejido, con aspecto de curación a la endoscopía y a la biopsia.

Además de la actividad propia de la enfermedad, es necesario prestar atención, especialmente en determinados subgrupos de pacientes, a las diferentes complicaciones posibles que pueden llegar a dominar el cuadro clínico. A todas ellas hay que incorporarlas al objetivo final del tratamiento, el cual no debe limitarse a mejorar una imagen radiológica o endoscópica, sino que también debe mejorar la calidad de vida del paciente. Muchos de estos adelantos se han logrado gracias al uso de corticoides como pilar fundamental del tratamiento, pero a expensas de eventuales efectos secundarios.

Se conoce una amplia categoría de medicamentos que todavía se consideran fundamentales en el tratamiento. Aparte de controlar la inflamación propiamente tal, es necesario ocuparse de mejorar los síntomas por medio de medidas inespecíficas como los antidiarreicos.

En los pacientes con enfermedad leve a moderada, el control todavía se basa en los fármacos que contienen 5-ASA, aunque, en términos generales, su eficacia es limitada. En cuanto a los pacientes para quienes los compuestos 5-ASA no bastan, todavía quedan los corticoides como parte importante del arsenal terapéutico, aunque con el alto costo de los potenciales efectos secundarios.

Los agentes llamados inmunosupresores tienen cada vez mayor importancia en el tratamiento, especialmente en aquellos pacientes que no responden totalmente a los corticoides. Los antibióticos suelen ser muy eficaces, pero en determinados subgrupos de pacientes.

Agentes 5-ASA

Estos fármacos son eficaces en la enfermedad leve a moderada, ya se trate de colitis ulcerosa o de enfermedad de Crohn. La característica principal de los diferentes tipos de compuestos que contienen 5-ASA es su capacidad para llevar el principio activo, 5-ASA, a distintas zonas del intestino delgado y grueso. Se debe destacar que la distribución geográfica es de gran importancia en la elección del agente más apropiado para determinado paciente: si un paciente tiene su enfermedad esencialmente limitada al colon, ya sea colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn con compromiso del colon, la primera opción sería sulfasalazina, olsalazina (Dipentum) o balsalazida: esta última es la de más reciente aparición en los Estados Unidos. Estos fármacos son esencialmente equivalentes, pero, con el tiempo, ha disminuido el entusiasmo por la olsalazina, porque uno de sus efectos secundarios es una frecuencia relativamente alta de diarrea.

Para los pacientes que tienen enfermedad de Crohn con compromiso importante del íleon terminal, la mesalazina (Asacol o Salofalk) muestra un claro valor agregado sobre las otras tres. Si la enfermedad es más proximal, la mesalazina de acción sostenida (Pentasa) es una alternativa muy razonable, porque su liberación es pH dependiente y tiene lugar en el tracto gastrointestinal proximal, donde no llega ninguno de los otros agentes mencionados.

La forma de liberación de cada uno de estos agentes se suma a la gran riqueza de alternativas terapéuticas, pero sólo en cuanto a su actuación en determinados sitios geográficos, no porque sean más potentes en un sitio determinado.

Corticosteroides

En consecuencia, se sigue recurriendo de preferencia a los corticoides. Es útil tener presente algunos principios cuando sea necesario utilizar estos agentes antiinflamatorios. Son eficaces como tratamiento agudo para la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, y, en esta última, en el intestino delgado y grueso. Es preciso recordar que este es un tratamiento asociado; los corticoides no se usan como monoterapia.

Aunque no se cuenta con estudios suficientes que avalen esta impresión, una vez decidido el uso de corticoides, sería importante escoger la dosis adecuada y elevada, porque subestimar la dosis sólo conduciría a un tiempo de uso más prolongado.

Es importante destacar que ningún estudio ha demostrado un beneficio continuado en los corticoides, una vez que se ha logrado el control efectivo de la enfermedad. En cambio, está demostrado que los agentes 5-ASA reducen la probabilidad de recurrencia de la enfermedad colónica, efecto que no tienen los corticoides.

Uno de los problemas más inquietantes, una vez iniciada la terapia esteroidal, es la frecuencia con que no es posible suspender el tratamiento, de manera que la enfermedad no está realmente en remisión sino en una especie de control balanceado.

En varios estudios se ha observado que a un tercio de los pacientes que comienzan con terapia esteroidal no se les puede suspender. Es bien conocida la amplia gama y la potencial gravedad de los efectos secundarios que tienen los esteroides. Por ese motivo, principalmente, se formuló en los Estados Unidos la budesonida. El metabolismo de este fármaco presenta un primer paso hepático rápido, lo que disminuye la disponibilidad sistémica del esteroide.

La estrategia ha tenido éxito. Está demostrado, ya hace algún tiempo, que la frecuencia de efectos secundarios es significativamente menor con budesonide que con las clásicas prednisolona o prednisona. No es la panacea; un número significativo de pacientes experimentan los efectos secundarios de los corticoides. Además, su transporte generalmente se dirige al íleon terminal y al colon derecho, por lo que no es muy útil en los pacientes cuya enfermedad afecta el intestino delgado más proximal o el intestino grueso más distal.

Agentes inmunomoduladores

Como consecuencia de la creciente sensibilidad a los límites de los corticoides, el uso de los agentes conocidos como inmunomoduladores tiene cada vez más importancia en el tratamiento moderno de la EII. Su papel es un poco distinto en las dos principales formas de la enfermedad.

En la colitis ulcerosa, está demostrada la eficacia de la ciclosporina, lo mismo que el efecto comparable del tacrolimus en la colitis ulcerosa grave refractaria a corticoides. Estos pacientes generalmente están hospitalizados, con la perspectiva inminente de una colectomía total. En este grupo de pacientes, las series iniciales plantean que en 70% a 90% de los casos se podría evitar la colectomía y, por último, pasar de la ciclosporina a otro inmunomodulador como 6-MP o azatioprina.

La experiencia posterior, más generalizada, plantea que la llamada tasa de rescate es mucho más baja, pero siempre significativa, es decir, que 30% a 50% de estos pacientes hacen con éxito la transición a los agentes referidos, sin recaídas dentro de un año, que indiquen la colectomía. Este es un papel particular de la ciclosporina en estos pacientes cuya enfermedad es grave y activa.

Además, acepta cada vez más la utilidad de la azatioprina, o su metabolito activo 6-MP, en el tratamiento de la colitis ulcerosa corticodependiente (pacientes cuya enfermedad está controlada, pero sólo con el uso continuo de esteroides).

El principio general frente a estos pacientes, que también puede servir en pacientes con enfermedad de Crohn, es que si dentro de seis semanas no se logra disminuir los corticoides, corresponde comenzar con azatioprina o 6-MP, como estrategia de largo plazo para lograr esa disminución.

Con respecto a la azatioprina y la 6-MP en los pacientes con enfermedad de Crohn, son muy útiles en pacientes refractarios a corticoides o corticodependientes; como ya se dijo, se debe pensar en administrar este tratamiento si a las seis semanas no se ha logrado disminuir los corticoides.

Al contrario de la colitis ulcerosa, no se ha demostrado ningún beneficio con el uso de ciclosporina y tacrolimus en pacientes con enfermedad de Crohn. Sin embargo, según un estudio multicéntrico canadiense, se comprobó un efecto del metotrexato, en pacientes con enfermedad de Crohn, comparable con el de la azatioprina, De hecho, los seguimientos han demostrado que este beneficio se sostiene hasta por un año o más con dosis bajas semanales de metotrexato por vía parenteral.

Una de las preguntas pendientes en el uso de estos agentes, en particular 6-MP y azatioprina, se refiere a la duración del tratamiento. Se cuenta con muy pocos datos, sólo hay un estudio a punto de repetirse, el cual demuestra que si se descontinúa la 6-MP, dentro de los cuatro primeros años, la probabilidad de recaer es significativamente más alta que en los pacientes que continuaron con el fármaco. Sin embargo, al menos en este estudio, parece que hay un umbral a los cinco años, después de los cuales, si la enfermedad ha permanecido inactiva, la probabilidad de recaer es la misma, con tratamiento o sin él. Con estos datos se ha planteado que, una vez iniciado este tratamiento, se mantenga durante cuatro o cinco años y luego se reconsidere. Sin embargo, cabe destacar que este estudio es el único referente al tema y que es prudente esperar los resultados de otros estudios clínicos controlados e independientes.

Antibióticos

No hay muchos estudios ciegos, controlados, grandes, pero hay evidencia de que los antibióticos pueden ser muy eficaces en ciertos casos de enfermedad de Crohn. Se ha planteado que también pueden cumplir un papel en la prevención de recurrencias después de la resección, lo que generalmente beneficia a las personas que se han sometido a resección de íleon terminal, pero el estudio correspondiente sólo abarca un lapso de tres a seis meses, demasiado corto para la enfermedad de Crohn. Como ya se dijo, no hay datos que avalen la eficacia de los antibióticos en el manejo de rutina de los enfermos de colitis ulcerosa.

Terapia con anticuerpos

Los nuevos agentes que derivaron de estudios intensivos de la fisiopatología están cobrando mucha importancia en el manejo clínico de estos pacientes.

El más destacado es el agente anti-TNF. ¿Por qué despertó tanto interés? Se demostró que esta proteína TNF ejerce numerosos efectos diversos que tienen relación con la activación del sistema inmune y en la espiral de generación de mediadores inflamatorios. Sin embargo, todavía no está claro cómo ejerce su efecto el anticuerpo anti TNF. Se ha especulado que su función principal es unirse al TNF secretado para evitar que éste estimule todos los efectos que se conocen.

Pruebas recientes, basadas en la comparación de anticuerpos anti TNF que dan resultado en la clínica con los que no dan resultados, plantean que lo que harían los anticuerpos útiles sería unirse al TNF antes de que se libere de la célula y señalar la destrucción de la célula fuente que tiene TNF en la superficie; luego, su efecto no sería tanto el de bloquear el TNF propiamente tal, sino eliminar la célula que produce no sólo TNF sino muchos otros mediadores más. Sea cual fuere el mecanismo de acción, de acuerdo con numerosos estudios de control se ha podido establecer que es eficaz en una proporción significativa de pacientes con enfermedad de Crohn.

Uno de los estudios centrales que demostró esto fue de tipo multicéntrico y en él se observó que muchos pacientes con enfermedad de Crohn activa, evaluada según el índice de rutina de actividad de la enfermedad de Crohn, mostraron una reacción de peso frente a los que recibieron placebo; la mitad de ellos remitieron completamente.

Se vieron efectos similares en pacientes con fístulas que recibieron, no una sola infusión, como los del grupo anterior, sino una serie de tres infusiones. En una serie nuestra, anterior a la descrita, cuando el infliximab llevaba otro nombre, varios pacientes cuya enfermedad era muy activa reaccionaron muy rápidamente y mantuvieron esa reacción durante plazos muy variables y, en todos los casos, la enfermedad terminó por recurrir.

Esto despertó interés en definir cuál sería la utilidad de la administración seriada de infliximab. Actualmente hay datos muy útiles de uno de dos estudios a largo plazo; los grupos iniciales se asignaron aleatoriamente para recibir una dosis o tres dosis de infliximab antes de entrar en un régimen de mantención. Se apreció un beneficio marginal con la infusión de tres dosis de inducción; dicho de otro modo, virtualmente todos los pacientes que respondieron a infliximab lo hicieron después de la primera dosis. A todos los pacientes que recibieron una o tres dosis se les evaluó su respuesta inicial. Los que no respondieron (alrededor de 40%) se retiraron del estudio y los demás se asignaron aleatoriamente para recibir un placebo, mantención o dosis bajas, medias o altas, hasta 10 mg/Kg. Al término de la trigésima semana, los resultados se parecen mucho a los que se encontraron después de un año; se observa que sí hay beneficio en esta administración seriada de mantención cada seis semanas, a juzgar por el porcentaje de pacientes que entraron en remisión completa al término del estudio. Nuevamente, la diferencia entre el tratamiento con dosis altas, con su costo mucho más alto, y el de dosis más bajas es insignificante.

Si se va a planificar un tratamiento con infliximab, se comienza con una sola infusión y, si el paciente responde bien, se observará para ver cómo evoluciona. Si recae después de las ocho semanas, es decir, si tiene una ventana prolongada de buen control de su enfermedad, se infundirá posteriormente según necesidad. Para los que responden, pero por tiempo limitado, se considerará una terapia de mantención con infusiones cada seis a ocho semanas. De hecho, en ciertos pacientes, cuyo riesgo de recaída es muy elevado, se puede predecir que van a necesitar infusiones de mantención. Para los pacientes que no responden con la primera infusión se debe pensar en una segunda y, como máximo, una tercera dosis; llegado este punto, se debe recurrir a otras alternativas terapéuticas.

La disponibilidad del infliximab ha estimulado más estudios clínicos con otros agentes que muestran algunas diferencias técnicas frente al infliximab, los cuales estarán disponibles pronto. Tiene la ventaja de contener menos residuos no humanos en el anticuerpo, por lo que se presume que producirían menos reacciones anti anticuerpos, las que han sido algo problemáticas en los pacientes que reciben infliximab episódico.

Ese problema se ha podido resolver razonablemente con la administración concomitante de inmunosupresores, y es nuestra conducta actual, con los pacientes que están a punto de comenzar el tratamiento con infliximab, si no ha comenzado aún, iniciar una terapia concomitante con 6-MP o azatioprina.

Varios agentes terapéuticos nuevos están en distintas etapas de evaluación. A modo de panorama, es muy interesante notar que el espectro completo de mediadores que se han identificado por su importancia en la fisiopatología de la EII, por ejemplo: anticuerpos, citokinas, interferón gamma, ya están en estudios en fase 3 cuyos resultados confirman los que ya se obtuvieron en estudios de fase 2.

El futuro

Se puede prever que en los próximos años la gama de nuevos tratamientos biológicos seguirá ampliándose.

Para destacar sólo uno de ellos, el paso de leucocitos desde el espacio vascular a los tejidos con inflamación activa, con la identificación de las moléculas clave que participan en el reconocimiento del endotelio por parte de los leucocitos y su posterior traspaso, ya se han iniciado estudios con anticuerpos que bloquearían este proceso. Se han realizado varios estudios de fase 2 y están curso estudios más avanzados que se publicarán pronto y que demuestran los niveles de eficacia de los anticuerpos contra este mediador, como el TNF, cuyos efectos iniciales se presentan tan impresionantes como los del infliximab.

Se puede prever con optimismo que, frente a las limitaciones del infliximab, con el tiempo aparecerán otros agentes terapéuticos que se podrán ofrecer a los pacientes con estos trastornos tan complicados.

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