Enfermedad hepática metastásica

En la práctica clínica se ha observado un aumento sostenido de la incidencia de metástasis hepáticas secundarias, debido básicamente a que se han desarrollado mejores terapias y ha aumentado la sobrevida de los pacientes. La vascularización hepática normal procede, en 75% de los casos, de la vena porta y en 25% de la arteria hepática, hecho muy importante para el patrón de diseminación de los tumores, en especial los de origen digestivo. En el hígado puede haber metástasis desde procesos expansivos distantes, que es la situación más común, o tumores neoplásicos primarios. En los tumores hepáticos, tanto metastásicos como primarios, la perfusión arterial es dependiente de la arteria hepática y son hipervascularizados, con respecto al tejido normal (1).

En la enfermedad hepática metastásica, la primera opción terapéutica es la resección quirúrgica seguida o no de trasplante hepático. Si la enfermedad no es resecable se recurre a la quimioterapia sistémica, que se efectúa con:

• 5-fluoro-uracilo, platinos, taxanos, anticuerpos y otros fármacos de reciente aparición.
• También está la posibilidad de ablación por radiofrecuencia.
• Irradiación hepática externa.
• Quimioembolización transarterial.
• Radioembolización con microesferas, aspecto que se tratará a continuación.

Radioembolización de tumores hepáticos primarios y secundarios

Siguiendo el patrón de distribución de las metástasis hepáticas, los radionúclidos para terapia se administran por cateterización arterial hepática y se utilizan microesferas de un diámetro tal, que quedan retenidas en el lecho vascular capilar tumoral. En 1965 se utilizó por primera vez microesferas marcadas con itrio 90 en tumores hepáticos y pancreáticos inoperables; y en 1986 se inició la fase I del producto comercial TheraSphere, que se discutirá más adelante (Fig. 1).

Figura 1. Radio-embolización de tumores hepáticos primarios y secundarios

La radioembolización, igual que la radioterapia dirigida, permite preservar parénquima
sano y evitar la irradiación masiva que ocurre, por ejemplo, con la radioterapia externa convencional; asimismo, evita el daño hepático difuso debido a la quimioterapia sistémica. Por lo tanto, una de las grandes ventajas de la terapia por radioembolización es que permite entregar una alta dosis de radiación en el tumor y preservar el tejido vecino sano (Fig. 2).

Figura 2. La radio-embolización de tumores hepáticos preserva el tejido sano

Para la radio-embolización hepática se dispone de dos productos comerciales: TheraSphere y SIR-Spheres. El primero es un producto fabricado por MDFS Nordion, de Canadá; son microesferas de vidrio marcadas con itrio 90, cuyo diámetro es de 20 a 30 micrones y presentan alrededor de 2500 Bq de actividad radionucleidica por microesfera; se administra una dosis de 3 a 20 GBecquerel. La FDA lo aprobó en 1999 para tumores hepáticos metastáticos de cáncer de colon y recto. SIR-Spheres es un producto de Sirtex Medical, Australia; son microesferas de resina marcadas con itrio 90, cuyo diámetro es de 20 a 40 micrones; entregan aproximadamente 50 Bq por microesfera, una dosis bastante inferior. La FDA lo aprobó en 2002 para cáncer de colon y recto, y en Europa está aprobado para el tratamiento de todos los tumores hepáticos malignos, tanto primarios como secundarios (Fig. 3).

Figura 3. Radioembolización de tumores hepáticos primarios y secundarios (IRT: Internal Radiation Therapy). Técnicas disponibles

En cuanto a las ventajas y limitaciones de ambos productos: TheraSphere tiene una vida útil de siete días; no produce embolización; su toxicidad es mínima; la administración es independiente de la masa tumoral; se utilizan pocas esferas por dosis (aproximadamente 12 a 8000 microesferas). Las esferas no son visibles a la radiología convencional, lo que limita el control de la administración, y el sistema de administración es bastante engorroso. SIR-Spheres entrega de 40 a 80 millones de microesferas por dosis; su vida media es más corta, de 24 horas; su tamaño les permite traspasar el lecho capilar hepático y causar embolización sistémica. Los cálculos dosimétricos son bastante complejos, debido a la difusión sistémica y dependen del volumen tumoral. El riesgo principal de este producto es que, al traspasar el lecho capilar hepático, si hay un cortocircuito pulmonar se podría producir una embolía en la circulación cerebral (Fig. 4).

Figura 4. Radio-embolización de tumores hepáticos

Objetivos, indicaciones y contraindicaciones

La experiencia clínica es limitada con respecto al uso de estas técnicas. El objetivo de la terapia con radionúclidos es disminuir la masa tumoral, es decir, rebajar la etapa ó estadío tumoral (downstaging), de tal manera que el paciente quede habilitado para un trasplante hepático. Un segundo objetivo sería la terapia paliativa, aunque ésta no se ha objetivado adecuadamente en la literatura. En la experiencia que publicó el North Western Memorial Hospital en 2005, en 20 pacientes se obtuvo respuesta objetiva en 40% de ellos; reducción de masa tumoral de 56%, en promedio; y sólo 4 pacientes calificaron para trasplante hepático.

Los candidatos a la terapia deben ser pacientes con buen performance status, bilirrubina menor de 2 mg/dl y masa tumoral menor de 50% del volumen hepático total. Si se espera que la terapia tenga éxito y el paciente califica para trasplante hepático, antes de iniciar la terapia se debe efectuar una localización de los patrones de perfusión arterial hepática con tecnecio 99 y macroagregados de albúmina (Tc99m-MAA); además, los pacientes deben estar en condiciones de tolerar una angiografía hepática selectiva, que se debe efectuar antes de iniciar la terapia.

Las contraindicaciones son:

• Todas las contraindicaciones de la cateterización arterial hepática selectiva, dado que es un requisito para efectuar la terapia.
• Radioterapia previa sobre el hígado: podría ser una contraindicación si se ha utilizado una dosis máxima.
• Ascitis o insuficiencia hepática, definida por albúmina menor de 3 gr/l, bilirrubina mayor de 2 mg/dl y valores de enzimas superiores a 5 veces lo normal.
• Cuando se utiliza SIR-Spheres, un cortocircuito (shunt) intrapulmonar superior a 20% es una contraindicación, por el riesgo de embolización sistémica cerebral.
• Reflujo vascular a estómago, páncreas o intestino en la angiografía, lo que podría determinar una dosis inaceptable para estos órganos.
• Diseminación extrahepática, que compromete el pronóstico del paciente.
• Uso previo, hasta dos meses antes, de capecitabina para quimioterapia.
• Trombosis de la vena porta.

Control de terapia y evolución

Una vez que se administra con éxito la dosis de microesferas, se puede efectuar una tomografía de fotón simple de abdomen alto, con el fin de realizar un control de imágenes utilizando la radiación de frenado del itrio 90 (Fig. 5).

Figura 5. Radio-embolización de tumores hepáticos: control tomográfico después de la administración de microesferas

El paciente debe permanecer premedicado con bloqueadores H2 hasta un mes después de la terapia y puede presentar un estado febril o subfebril hasta una semana posterior a ella, sin mayor trascendencia. Se debe controlar las pruebas de función hepática y los marcadores tumorales que estuvieran previamente alterados, para observar el efecto terapéutico y se debe hacer un control de imágenes, con resonancia magnética o escáner, cada dos a cuatro meses. La máxima respuesta a las microesferas se prevé entre 80 y 90 días desde su administración, momento en que se puede programar una segunda dosis si se cumplen los criterios de inclusión (Fig. 6).

Figura 6. Radio-embolización de tumores hepáticos: control pre y post PET-FDG

Conclusiones

• La radioembolización de tumores hepáticos con microesferas es una terapia de baja toxicidad.
• No hay alteración significativa de la micro circulación hepática.
• En el caso específico de TheraSphere, tampoco se altera la circulación sistémica.
• La terapia, al ser selectiva, permite la quimioembolización posterior.
• Los mejores resultados clínicos se han obtenido en metástasis de cáncer de colon, por ser bien definidas.
• Menos experiencia en hepatocarcinoma y tumores hepáticos secundarios.
• Los resultados se relacionan con el grado de compromiso hepático (porcentaje de masa tumoral); grado de infiltración del parénquima; y función hepática residual.
• Es posible que estas terapias se puedan combinar con medicamentos de quimioterapia y radiosensibilizadores, para obtener un mejor efecto terapéutico.
• Lo más importante es que pueden convertir al paciente en candidato a trasplante hepático como terapia definitiva.
• También se puede utilizar como terapia paliativa (1, 2).

Referencias

1. Salem R. Ytrium-90 for the treatment of primary and secondary hepatic malignancies: early results and future directions. SNM Annual Meeting handouts, Toronto 2005
2. Sangro B, Bilbao JI, Boan J et al. Radioembolisation using 90Y-resin microspheres for patients with advanced hepatocellular carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006; 66: 792–800.