Resumen

La lesión cerebral es un aspecto muy relevante en el campo de la hipertensión, debido a lo que está ocurriendo actualmente con esta patología en el mundo occidental.

En los años 80, en España, las enfermedades cardiovasculares ocupaban la primera causa individual de muerte, seguidas del cáncer y de la enfermedad cerebrovascular; posteriormente, ligado a la intervención terapéutica, se ha observado un descenso progresivo en las tasas de mortalidad por enfermedad cardiovascular y cerebrovascular, mientras que la tasa de muerte por cáncer se ha mantenido, de manera que en este momento la causa más común de muerte en nuestro país es el cáncer, seguido de la enfermedad cardiovascular y cerebrovascular.

En relación a la enfermedad diabética, ha habido un incremento progresivo de las tasas de mortalidad ligadas a la complicación vascular de la diabetes, de tal manera que si se agrupa el conjunto de la enfermedad vascular, la suma es un 36%, lo que quiere decir que la enfermedad vascular representa la causa más común de muerte en nuestro país, duplicando las cifras del cáncer.

En cuanto al compromiso del vaso a nivel cerebral, los estudios epidemiológicos han demostrado que existe una relación continua entre las cifras de presión arterial y la probabilidad de muerte por causa cerebrovascular. En un clásico estudio realizado en los años 90, en el que se asignó un riesgo relativo de 1 a los sujetos con presión arterial óptima diastólica y sistólica, es decir, menor de 120/80, se encontró que, para ambos componentes, el riesgo empieza a aumentar a partir de esta presión óptima, y que para valores de presión que hace 10 años se consideraban normales, el riesgo es casi cuatro veces mayor que el de la población de referencia, siendo siempre mayor para el componente sistólico que el diastólico.

Al asociar ambos componentes aparece el concepto de presión de pulso o presión diferencial, que es un factor de riesgo predictor precoz de mortalidad por accidente cerebrovascular. En un trabajo publicado en el año 2001, de un grupo italiano, se muestra que, al agrupar a los pacientes en terciles, tanto en sujetos normotensos como en hipertensos limítrofes y en portadores de hipertensión sostenida, siempre hay una relación directa entre la presión de pulso y la mortalidad por ictus, lo que es especialmente importante en el tercer grupo (Pulse pressure: an independent predictor of coronary and stroke mortality in elderly females from the general population. Blood Press 2001;10(4):205-11).

Otro concepto interesante, que es verdad para cualquier grupo etario, es lo que se demostró en un metaanálisis publicado en Lancet el año pasado, en el que se analizó la mortalidad por ictus con relación a la presión sistólica según la edad, en cada década de la vida. En ese estudio se encontró que, a medida que la presión sistólica subía por sobre lo normal en esa década (por ejemplo, sobre el nivel de 115, entre los 50 y los 59 años), la mortalidad por ictus comenzaba a aumentar, y que para cada franja de edad existía una relación directa y continua; por lo tanto, a cualquier edad del sujeto existe un incremento continuo del riesgo, y toda la población está expuesta a a mayor riesgo, a medida que aumentan las cifras de presión. Incluso, entre los 80 y los 89 años, también aumenta el riesgo (Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002 Dec 14;360(9349):1903-13. Lewington S; Clarke R; Qizilbash N; Peto R; Collins R Collective Namd: Prospective Studies Collaboration).

Esto es importante, porque como la hipertensión produce un envejecimiento precoz, un hipertenso de edad media se comporta como un anciano, de modo que un individuo de 50 años con HTA sistólica de 180 tiene el mismo riesgo que uno de 70 años con presión normal. O sea, esos 20 años de diferencia en la presión lo hacen similar a un individuo 20 años mayor, lo que corrobora las observaciones de los años 50, que describen que desde el momento de la detección hasta el episodio final transcurren aproximadamente 20 años, y además, en individuos muy ancianos, es decir, los mayores de 80 años, también se ha observado que, a mayor presión, el pronóstico es peor.

Otro dato importante es el de la incidencia de episodios. En una revisión de 11 estudios de intervención y prevención de morbimortalidad en hipertensión, publicados entre el año 91 y el 2000, que incluyeron en total a 60.000 pacientes de edad media y ancianos, el episodio más común, a pesar del tratamiento, fue el ictus, que dio cuenta del 57 % de los episodios, frente al 43% que representaron los infartos de miocardio.

Afortunadamente, se sabe que el descenso de presión arterial reduce el riesgo relativo de ictus. La reducción de la presión arterial diastólica entre 5 a 6 mm durante períodos de cinco años, es suficiente para reducir el riesgo relativo de ictus en un 42%, y que la reducción del componente sistólico en 10 a 12 mm, también por cinco años, reduce este riesgo en un 37%, lo que quiere decir que el tratamiento de intervención de la hipertensión arterial es eficaz para la prevención del accidente cerebrovascular.

Fisiopatología del daño cerebrovascular por HTA

Es importante conocer la fisiopatología de este proceso, porque se sabe que existen factores de riesgo cardiovascular modificables y no modificables, pudiendo hacerse intervenciones dirigidas a los primeros. Estos factores actúan sobre los vasos sanguíneos, por sí solos o en conjunto, produciendo lesiones de tipo funcional, primero, y de tipo estructural, después, en todos los vasos del organismo, pero especialmente en los órganos blanco de la hipertensión (corazón, cerebro y riñón).

En todo caso, todo este período de alteraciones funcionales y estructurales es silente y puede durar desde meses hasta muchos años, dependiendo de la severidad de los factores de riesgo y de su traslape; así, un hipertenso ligero puede tardar 30 años en desarrollar este proceso, mientras que un hipertenso severo, que además es diabético y fumador, puede desarrollarlo en sólo 3 años; las manifestaciones clínicas finales dependerán de dónde se ha producido el mayor daño, pudiendo ser de la esfera cardíaca, en forma de enfermedad coronaria, infarto o insuficiencia cardíaca, o de la esfera cerebral, en forma de accidente cerebrovascular o demencia, o a nivel renal, y los sobrevivientes de estos episodios podrán acabar con insuficiencia renal crónica, con aneurismas de grandes arterias, etc.

En el cerebro se produce un fenómeno funcional, que corresponde a la disfunción endotelial de los vasos, con aterosclerosis, remodelado de los vasos y probable disminución de la reserva cerebral. Pueden encontrarse los microaneurismas de Charcot-Bouchard, que se pueden romper, infartos silentes lacunares, lesiones hiperintensas de la sustancia blanca, que es lo que se conoce como leucoaraiosis, y trastornos cognitivos, que pueden desarrollarse a lo largo de muchos años y de una manera silente, antes de llegar a la trombosis, hemorragia cerebral o demencia .

Actualmente, la fisiopatología del vaso en el paciente hipertenso se puede estudiar a través de métodos invasivos (como las biopsias subcutáneas glúteas) o no invasivos, que son más útiles desde el puinto de vista poblacional, como la ultasonografía de las carótidas, que permite detectar las placas de ateroma y además medir el grosor de la íntima-media; muchos aparatos leen este grosor en forma automática.

El grosor íntima-media es una expresión del remodelado vascular, que se produce por un efecto físico resumido en la ley de Laplace, según el cual, para reducir la tensión puntual sobre la pared se produce una reordenación en capas de la fibra muscular lisa, de tal manera que no hay un incremento del número de células. Esto constituye el remodelado eutrófico, que es lo que ocurre en la hipertensión, en que se reordenan las capas, o sea, si antes había cuatro, ahora va a haber ocho. Obviamente, al estar las mismas células en más capas, todo se reduce de tamaño, reduciéndose el diámetro externo y el interno (de la luz). El cuociente media/luz es una expresión del remodelado; cuanto mayor es este cociente, mayor es el remodelado vascular.

Esto es lo que ocurre en la HTA, y si el paciente es, además, diabético, el remodelado que se produce es de tipo hipertrófico, porque en la diabetes se produce un aumento del tamaño de las células musculares lisas.

Esto se traduce en el pronóstico, porque, tal como lo demostró O’Learly en el clásico estudio publicado en el año 99, los pacientes con menor grosor íntima-media tienen mayor tasa de supervivencia que los otros grupos, y los del quintil superior tienen un riesgo 4 veces mayor de presentar infarto o ictus (Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults. Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group. N Engl J Med 1999 Jan 7;340(1):14-22. O'Leary DH, al).

Sobre esta base, la guía de hipertensión publicada por la Sociedad Europea de Hipertensión en junio de 2003 (Journal of Hypertension 21(6):1011-1053, June 2003) recomienda determinar el riesgo de los pacientes mediante la ultrasonografía carotídea, estableciendo como factor de lesión de órgano blanco el tener un grosor íntima-media superior a 0,9 mm, lo que aumenta el riesgo en la estratificación.

La principal consecuencia del remodelado es el descenso del flujo hacia órganos vitales y la disminución de la capacidad vasodilatadora, que se manifiesta, por ejemplo, en el corazón, como una microangiopatía coronaria. En un estudio de la reserva coronaria con el test de Dipiridamol, en individuos con hipertrofia ventricular izquierda, se encontró que la reserva estaba disminuida, como era esperable, en los individuos con cardiopatía isquémica (no así en los con estenosis pura, sin HTA), pero lo notable fue que los hipertensos con coronariografía normal, sin ateromas en las coronarias, tenían también una disminución de la reserva coronaria, debido al remodelado.

En el cerebro, el remodelado se manifiesta por lesiones estructurales muy pequeñas conocidas como leucoaraiosis periventricular en la resonancia magnética (RM), que pueden ser confluentes, hasta llegar al infarto lacunar en su máxima expresión, y son silentes. Este fenómeno, que se ha estudiado gracias a la RM también está ligado al envejecimiento, como lo demostró el estudio de Rotterdam, en el que se estudiaron sujetos de diferentes edades mediante RM magnética cerebral y se encontró que la leucoaraiosis no existe o es muy leve en la mayoría de los sujetos de 65 a 69 años, pero va aumentando hacia moderada y severa a medida que aumenta la edad.

Las cifras de presión arterial también aceleran este proceso. En un estudio se describe que la prevalencia de lesiones silentes de la sustancia blanca es menor del 8 % en normotensos, mientras que en los hipertensos aumenta al 24%, y lo interesante es que los pacientes tratados y no controlados son los que tienen mayor prevalencia, lo que traduce una mayor severidad del proceso hipertensivo, en el que la falta de control impide la reducción del remodelado.

Esto es importante, porque en un estudio de seguimiento de tres años, japonés, realizado en individuos con y sin lesiones silentes, se observó que la incidencia de ictus era menor en los últimos y que, cuando ya hay lesiones silentes, aunque el individuo sea normotenso, la probabilidad de ictus es casi igual que la del hipertenso sin lesiones. Los hipertensos con lesiones son los que tienen mayor probabilidad de tener un ictus; la incidencia de ictus en tres años fue de 2,3% en pacientes sin lesiones y de 13% en los portadores de lesiones, o sea, la presencia de éstas multiplica el riesgo relativo por seis veces, de modo que la detección precoz de lesiones silentes cerebrales es un predictor de futuros eventos de tipo vascular.

La lesión estructural se acompaña de alteración funcional cerebral, lo que se ha puesto de manifiesto en el estudio Cardiovascular Health Study, realizado en más de 3.000 individuos de más de 65 años, en el que se encontró que un 33% de los individuos tenía lesión de sustancia blanca, lo que estaba relacionado con los resultados del mini mental test, que era menor a mayor número de lesiones estructurales.

Los datos hacen sospechar que la hipertensión arterial está ligada al deterioro de la capacidad cognitiva en la población anciana, dado que en un estudio en el que se hizo un seguimiento de quince años a una población mayor de 70, se encontró que a los 85 años, las cifras de presión eran idénticas en los normales y en los demenciados, pero los que hicieron demencia a esa edad eran los que tenían cifras de presión elevadas a los 70 años. Por lo tanto, la hipertensión por sí misma es un predictor de demencia futura.

Estudio: lesiones cerebrales en hipertensos no tratados

Nuestro grupo hizo un estudio para detectar la presencia de lesiones estructurales en pacientes de edad media, portadores de hipertensión arterial de grado ligero a moderado y que nunca hubieran sido tratados. Se reclutaron 66 pacientes de 50 a 60 años, sin patología neurológica previa y sin lesión de órganos blanco, los que fueron sometidos a monitoreo intermitente de 24 horas, RM cerebral, ecocardiografía, estudio de hemodinamia cerebral con doppler transcraneal y evaluación neuropsicológica (Silent cerebral white matter lesions in middle-aged essential hypertensive patients. J Hypertens 2002 Mar;20(3):519-24. Sierra C; de La Sierra A; Mercader J; Gomez-Angelats E; Urbano-Marquez A; Coca A Hypertension Unit, Department of Internal Medicine, Hospital Clinic, IDIBAPS, University of Barcelona, Spain).

Los pacientes fueron clasificados, según la escala de Rotterdam, en grado 0, en caso de ausencia de lesión, grado 1, con lesiones focales inferiores a 5 y sin confluencia, y grado 2, con lesiones focales superiores a 5, confluentes o con lesión lacunar. Para evaluar la disfunción cognitiva se utilizaron pruebas de memoria lógica y visual en las que se repiten detalles de un relato y un dibujo. No se usó mini mental test, que en individuos de 50 años no iba a dar nada, sino que se utilizaron pruebas más finas de atención pura y de memoria reciente.

Los resultados mostraron que 41% de estos pacientes, que aparentemente no tenían ningún compromiso, tenía lesiones silentes en el cerebro, sin presentar alteraciones en los parámetros basales (sexo, edad, IMC, duración de la HTA), pero sí en los valores de presión arterial clínica; los sujetos con lesión tenían valores significativamente más altos de presión sistólica, diastólica y de presión diferencial, lo que se corroboró con el monitoreo de 24 horas, sin presentar diferencias en la reducción nocturna de la presión arterial, probablemente porque este estudio se hizo con los pacientes ingresados en el hospital, de modo que tenían poca actividad física durante el día.

Cuando se analizó el remodelado en estos sujetos, y la manera más simple de hacerlo es mirando el corazón con la ecografía, los individuos con lesiones tenían mayor grosor de septum, mayor índice de masa ventricular izquierda y mayor cuociente de grosor relativo de pared, o sea, su hipertrofia concéntrica. Entonces se hizo un análisis de regresión logística, ajustando para los valores de presión arterial, y se encontró que el riesgo relativo de hipertrofia para los sujetos con lesiones era significativamente mayor, demostrándose una correlación entre la lesión cerebral silente y el remodelado cardíaco concéntrico en la hipertensión arterial, como expresión, probablemente, del remodelado vascular generalizado.

Desde el punto de vista hemodinámico cerebral, se detectaron descensos de la velocidad de flujo de la arteria cerebral media, tanto basal como con estimulación con acetazolamida. Además, se encontró que el grupo con lesiones tenía un mayor índice de resistencia vascular y pulsatilidad, lo que coincide con la hipótesis de que el remodelado vascular es el responsable de la leucoaraiosis del cerebro.

En la evaluación neuropsicológica solamente se detectó una diferencia significativa en las pruebas de atención, que es lo primero que se pierde, lo que demuestra que los individuos que tienen leucoaraiosis en la edad media de la vida ya tienen pequeñas modificaciones cognitivas. Estos resultados sugieren que las lesiones cerebrales silentes se asocian a la gravedad del proceso, al remodelado vascular y al proceso arteriosclerótico, y son detectables en las fases iniciales y silentes de la HTA; por lo tanto, es importante instaurar el tratamiento antihipertensivo en forma muy precoz, para evitar la pregresión del deterioro estructural y cognitivo silente que antecede a la aparición del ictus o al desarrollo de demencia.

Esto es reafirmado por los datos del estudio LIFE, efectuado en individuos con remodelado, y por lo tanto, por definición, con hipertrofia ventricular izquierda, en los que se encontró que losartán era muy superior a un betabloqueador en la prevención de ictus mortal y no mortal, lo que se demostró más intensamente en el subestudio LIFE, en pacientes con sistólica aislada, e~ el que se encontró una reducción del riesgo de un 41%, con respecto al betabloqueador.

En el LIFE ambas ramas de tratamiento alcanzaron las mismas cifras de presión, por lo tanto las diferencias se explicarían por efectos pleiotrópicos no ligados directamente al descenso de la presión. En el estudio de Schiffrin, de Canadá, en el que se analizaron biopsias glúteas realizadas al inicio y al año de tratamiento en 15 individuos hipertensos de edad media que recibieron atenolol o losartán durante ese lapso, se encontró que se alcanzaron cifras finales de presión similares en ambos grupos; sin embargo, el cuociente media/luz, relacionado con el remodelado de pequeño calibre, no tuvo cambios en el grupo de atenolol al cabo de un año de tratamiento y de normalización estricta de la presión arterial, mientras que con losartán hubo un descenso importante del cuociente, con valores similares a los del grupo control sano (Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan. Circulation 2000 Apr 11;101(14):1653-9 Schiffrin EL; Park JB; Intengan HD; Touyz RM).

Además del efecto sobre el remodelado vascular, en este estudio se demuestra que el tratamiento con el antagonista de los receptores es capaz de revertir y normalizar la disfunción endotelial, cosa que no puede lograr el betabloqueador.

Conclusiones

En la fisiopatología de la lesión cerebrovascular, la hipertensión aislada o en coexistencia con otros factores de riesgo vascular, dependiendo de su grado, va a inducir lesiones silentes.

En el caso de HTA severa, en individuos con microaneurismas va a favorecer el desarrollo de ictus hemorrágicos, pero en la mayoría de ellos la causa más común de accidente cerebrovascular agudo es el isquémico, particularmente el embólico.

La arteriosclerosis, el remodelado y la leucoaraiosis son los fenómenos que conducen inexorablemente al ictus isquémico, y probablemente exista un grupo de sujetos en los cuales, coexistiendo estas lesiones, antes o concomitantemente con una lesión estructural isquémica, deteriorarán su capacidad cognitiva y evolucionarán hacia la demencia.

Por lo tanto, podemos actuar sobre el problema cerebral de hipertenso a dos niveles; por una parte, en la prevención secundaria, cuando ya ha habido un ictus, para evitar el ictus recidivante, y especialmente a nivel primario, para evitar la progresión de las lesiones silentes hacia una lesión estructural.

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