Resumen

Introducci�n

La terapia hormonal con gest�genos y tibolona se utiliza menos en la actualidad que hace diez a�os, a pesar de que hoy se sabe mucho m�s sobre su seguridad. Esto se debe principalmente a la mala comunicaci�n que existe entre los m�dicos y entre �stos y sus pacientes, tanto a nivel global como a nivel de cada m�dico en particular.

Motivos para el uso de gest�genos

Los gest�genos son necesarios porque: tienen el papel importante de mantener el embarazo; son antiestrog�nicos en el endometrio, disminuyen las contracciones y la ansiedad; son anti mineralocorticoides, por lo tanto previenen la retenci�n de agua y sodio; y son antiandrog�nicos.

Los gest�genos tienen los siguientes usos:

• Ayudan a la reproducci�n, ya que son un soporte l�teo importante de modo que constituyen el tratamiento disponible para tratar las amenazas de aborto en segunda fase.
• En la contracepci�n, tanto como anticonceptivo oral o como dispositivo intrauterino, ya que si se administran de forma continua alteran el moco cervical.
• Como terapia de reemplazo hormonal (TRH) asociado a un estr�geno. Es el gest�geno el que regula el sangrado y protege al endometrio; si s�lo se administrara estr�genos la paciente sangrar�a de manera irregular, la descamaci�n endometrial no ser�a completa y se generar�an muchos m�s casos de hiperplasia y adenocarcinoma de endometrio.

Los progest�genos tienen cuatro acciones fundamentales sobre el endometrio: lo transforman a la fase secretora; lo preparan para la nidaci�n; reducen la actividad mit�tica; y reducen la cantidad de estroma, de lo contrario habr�a muchas hemorragias e hipermenorreas. Lo descrito constituye las bases fisiol�gicas del uso de gest�genos.

Gest�genos y TRH

Los estudios m�s controvertidos son el Million Women Study (MWS) y el Women's Health Initiative (WHI). En el primero, que como su nombre lo indica se incluy� a un mill�n de mujeres, se encontr� que las mujeres que recibieron terapia continua con gest�genos tuvieron menos carcinoma de endometrio que el grupo placebo y las que los utilizaron en forma secuencial tuvieron mucho menos que las que s�lo recibieron estr�genos (Fig. 1).

Figura 1. Riesgo relativo de c�ncer endometrial (CI 95%) de acuerdo al �ltimo tipo de Terapia de Reemplazo Hormonal (Million Woman Study).

El paradigma cl�nico de los gest�genos surgi� despu�s de la publicaci�n de los resultados del estudio WHI. En la Tabla I se resume los resultados de este estudio, que indica que la incidencia de c�ncer de mama por grupos de edad es mayor con el uso de terapia hormonal sustitutiva, es decir estr�genos con gest�genos, aunque el aumento es peque�o.

Tabla I. Resultados del c�ncer de mama (porcentaje anual) pesquisado por grupos de edad (WHI).

En la siguiente imagen se muestra el gr�fico en que surgi� el paradigma: los datos de la rama s�lo de estr�genos mostraron menor incidencia de c�ncer de mama, lo que implicaba como culpable directo al gest�geno, ya que con estr�genos solos la incidencia fue menor; luego, era necesario aclarar si el problema era el gest�geno en general o el gest�geno que se utiliz� en el estudio WHI, el acetato de medroxiprogesterona (Fig. 2).

Figura 2. An�lisis de sensibilidad para c�ncer de mama invasivo.

Desarrollo farmacol�gico de nuevos gest�genos

En la siguiente imagen se observa la clasificaci�n actual de los progest�genos, que se ha desarrollado en la b�squeda del compuesto con menor riesgo y mejor nivel de protecci�n del endometrio (Fig. 3).

Figura 3. Clasificaci�n de los progest�genos.

Todos los gest�genos tienen una potencia diferente; si se asigna a la progesterona el valor 1, las potencias var�an entre 50 y 1000 unidades, seg�n la dosis (Fig. 4).

Figura 4. Potencia de distintos progest�genos.

Asimismo, cada gest�geno tiene un efecto metab�lico diferente dependiendo de la acci�n sobre otros receptores esteroideos, lo que explica que durante mucho tiempo se haya tenido que especificar qu� gest�geno es, qu� dosis, qu� potencia tiene y c�mo act�a, ya que todos son diferentes (Fig. 5).

Figura 5. Efecto antiandrog�nico de distintos progest�genos.

En la actualidad se est� analizando las estructuras de los gest�genos para entender el mecanismo de acci�n molecular de la progesterona; asimismo se est�n investigando los diversos receptores sobre los cuales act�an los gest�genos, para entender el efecto espec�fico de cada uno de ellos (Tabla II).

Tabla II. Efectos en los receptores de distintos derivados de la progestrona.

Las nuevas sustancias tienen un efecto predominante; entre ellas est�n drospirenona (DRSP), antimineralocorticoide; dienogest (DNG), potente antiandrog�nico; nestorona, (NES) potente anovulatorio y trimegestona (TMG), muy progestacional. Ninguna es androg�nica ni estrog�nica. Esto quiere decir que existe una amplia gama de posibilidades de elecci�n. El problema es que en el estudio WHI s�lo se utiliz� acetato de medroxiprogesterona, por lo que se desconoce cu�l es el mejor; s�lo se sabe que el compuesto no debe ser androg�nico ni estrog�nico y que se debe determinar el beneficio pr�ctico de cada uno de ellos; por ejemplo, la DRSP reduce la presi�n arterial por su efecto antimineralocorticoide (Fig. 6).

Figura 6. Efecto de drosperidona (DRSP) sobre la presi�n arterial en mujeres postmenop�sicas con hipertensi�n sist�lica.

Otro aspecto fundamental de los gest�genos es el an�lisis de sus efectos hemost�ticos y metab�licos, que hasta ahora no se conocen completamente ya que cada uno es completamente diferente de los otros. En el siguiente gr�fico se muestra que el acetato de medroxiprogesterona reduce la incidencia de diabetes (Fig. 7). Esto constituye un beneficio adicional, abriendo un interesante campo de b�squeda de gest�genos de mayor poder de protecci�n endometrial y menor riesgo de c�ncer de mama (1).

Figura 7. Incidencia de diabetes en el Estudio WHI con estr�genos equinos conjugados (CEE) m�s acetato de medroxiprogesterona MPA.

En el estudio CDC sobre el efecto de gest�genos como acetrato de ciprotrerona (CPA) y acetato de medroxiprogesterona (MPA) se encontr� que �ste baja en forma muy agresiva el colesterol HDL, lo que implica una influencia negativa sobre el riesgo cardiovascular, mientras que el CPA no tiene este efecto (2). (Tabla III).

Tabla III. Estudio CDC sobre lipoprote�nas

Existen dos conceptos importantes. Por un lado, se sabe que el uso de gest�genos transd�rmicos no aumenta el riesgo de trombosis venosa (3) y, por otro, que dosis bajas mejoran el perfil de seguridad (4).

R�gimen de la situaci�n en la pr�ctica cl�nica del uso de progesteronas

• Existe necesidad de administrar una TRH con bajas o muy bajas dosis de estr�genos y gest�genos, para reducir los riesgos asociados a �stos.
• El progest�geno debe ser muy cercano a la progesterona, que es naturalmente un poderoso antimineralocorticoide y antiandrog�nico.
• Debe ser m�s activo que la progesterona en bajas dosis, pues se requieren grandes dosis de progesterona para conseguir un efecto endometrial.
• Al combinarse con estradiol debe ser neutro en cuanto a efectos vasculares y metab�licos, lo que se debe demostrar mediante estudios a corto plazo de hemostasia y par�metros metab�licos, sobre todo la resistencia a la insulina.
• Los progest�genos de administraci�n no oral tienen un papel importante.

Tibolona

La tibolona es una mol�cula sint�tica diferente que elimina los s�ntomas de la menopausia, mejora el humor y la sexualidad, tiene baja incidencia de tensi�n mamaria, posee efecto cardiovascular neutral, no produce proliferaci�n endometrial, mejora la atrofia vaginal y previene la osteoporosis postmenop�usica. Cuando se metaboliza se divide en tres: 3 alfa OH tibolona, 3 beta OH tibolona y el is�mero delta 4, los cuales se unen a los receptores de estr�genos, progesterona y andr�genos. Se sabe poco de su mecanismo de acci�n, pero desde que apareci� el raloxifeno se ha ido ampliando el conocimiento sobre este aspecto (5).

En el a�o 2005 Kenemans, a la cabeza del Grupo Internacional para el Consenso de Tibolona, public� en Maturitas las recomendaciones cl�nicas y gu�as pr�cticas de este grupo de expertos, con base en lo que sab�a hasta ese momento (6).

En el estudio THEBES (Tibolone Histology of Endometrium and Breast Endpoints Study), el objetivo fue confirmar la seguridad endometrial de esta hormona en 3240 mujeres; se encontr� que la tibolona no induce hiperplasia ni carcinoma endometrial, por lo tanto, cumple su prop�sito de seguridad endometrial (7).

El objetivo del estudio TOTAL (TOlerabilit Trial Comparing Activelle with Livial) fue comparar la eficacia en cuanto a reducci�n de sangrados (spotting) y la tolerabilidad de la tibolona en comparaci�n con la combinaci�n de mayor uso en Europa, estradiol m�s NETA (E2/NETA), en 572 mujeres; este estudio demostr� que tibolona es tan efectiva como E2/NETA, pero produce menos sangrados y tensi�n mamaria, por lo tanto tambi�n se cumple el objetivo (8).

En el estudio LIFT (Long Term Intervention on Fractures with Tibolone), un estudio de intervenci�n en el que se evalu� a 4538 mujeres con la hip�tesis de que la tibolona reduce el n�mero de fracturas vertebrales, se administr� esta hormona en dosis de 1,25 mg y se logr� una reducci�n de 45% de las fracturas vertebrales y de 26% de las fracturas no vertebrales en comparaci�n con placebo, adem�s de una reducci�n del riesgo de c�ncer de mama y colon; sin embargo la tibolona podr�a aumentar el riesgo de stroke o ictus, aunque esto es motivo de controversia (9). Esto sit�a a la tibolona como la terapia hormonal sustitutiva en mujeres menores de 60 a 65 a�os, en las cuales el riesgo de trombosis es bajo.

El estudio STEP (Study of Tibolone's Effects on osteoPenia) compar� los efectos de tibolona y raloxifeno sobre la densidad mineral �sea (DMO) en 308 mujeres osteop�nicas y concluy� que la tibolona es superior (10).

El estudio LISA (Livial International Study in Sexual Arousal disorders), que trat� de comparar los efectos de la tibolona en comparaci�n con E2/NETA, gest�geno con car�cter androg�nico, en relaci�n a la disfunci�n sexual. Se demostr� que tanto tibolona como E2/NETA mejoraron la funci�n sexual, pero la tibolona fue significativamente superior en todos los par�metros sexuales, como deseo, excitaci�n, lubricaci�n, orgasmo, dolor y satisfacci�n (11).

Por �ltimo el estudio LIBERATE (Livial Intervention following Breast cancer; Efficacy, Recurrence, And Tolerability Endpoints), muy bien dise�ado, es probablemente el m�s estricto con la tibolona y el m�s dif�cil de interpretar. El objetivo primario de este estudio fue demostrar que la tibolona no era inferior a placebo en cuanto a recidivas del c�ncer de mama; pero fue complejo buscar mujeres postmenopa�sicas operadas hace menos de cinco a�os, que pod�an tener hasta dos n�dulos pero sin met�stasis, es decir, T1-3, N0-2 y M0 y con s�ntomas vasomotores. Participaron 3585 pacientes de 31 pa�ses diferentes, incluido Chile. Los resultados demostraron que exist�a mayor riesgo con tibolona que con placebo (1,4), por lo que no se puede administrar esta hormona a mujeres con c�ncer de mama, as� como tampoco la TRH; sin embargo la mortalidad fue la misma con tibolona y con placebo, lo cual tambi�n se ha descrito para la TRH.

En el estudio LIBERATE se concluy� que tibolona, administrado durante tres a�os en promedio a las mujeres con s�ntomas vasomotores e historia de c�ncer de mama, tuvo:

• En general, mayor riesgo de recurrencia de c�ncer que el placebo.
• No hubo diferencias en otros par�metros de seguridad pertinentes: mortalidad, eventos cardiovasculares y tumores malignos ginecol�gicos.
• Eficacia en el alivio de s�ntomas vasomotores.
• Efecto beneficioso sobre la densidad mineral �sea.

En suma, se ha demostrado que la tibolona mejora los bochornos y posiblemente mejora la sexualidad; y tambi�n se ha demostrado que disminuye la tensi�n mamaria. En cuanto al efecto neutral cardiovascular, hay datos que parecen demostrar esto, pero todav�a no existe ning�n estudio que se haya enfocado espec�ficamente en este aspecto. Se ha demostrado la seguridad en el endometrio, en el sentido de que no se asocia a proliferaci�n endometrial, y sobre el tratamiento de la atrofia vaginal. Finalmente se ha demostrado su eficacia en la prevenci�n de fracturas osteopor�ticas, de modo que es un producto de gran consistencia.

El Grupo de Consenso estableci� que algunos grupos especiales de mujeres se podr�an beneficiar en forma importante con el uso de tibolona y son aquellas con:

• Bajo deseo sexual.
• Alteraciones del humor o depresi�n.
• Dolor mamario.
• Alta densidad mamaria.
• Menopausia precoz: la tibolona es una potente TRH.

Figura 1. Riesgo relativo de c�ncer endometrial (CI 95%) de acuerdo al �ltimo tipo de Terapia de Reemplazo Hormonal (Million Woman Study).

Tabla I. Resultados del c�ncer de mama (porcentaje anual) pesquisado por grupos de edad (WHI).

Figura 2. An�lisis de sensibilidad para c�ncer de mama invasivo.

Figura 3. Clasificaci�n de los progest�genos.

Figura 4. Potencia de distintos progest�genos.

Figura 5. Efecto antiandrog�nico de distintos progest�genos.

Tabla II. Efectos en los receptores de distintos derivados de la progestrona.

Figura 6. Efecto de drosperidona (DRSP) sobre la presi�n arterial en mujeres postmenop�sicas con hipertensi�n sist�lica.

Figura 7. Incidencia de diabetes en el Estudio WHI con estr�genos equinos conjugados (CEE) m�s acetato de medroxiprogesterona MPA.

Tabla III. Estudio CDC sobre lipoprote�nas

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