Revista Biomédica Revisada Por Pares
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Este texto completo es una transcripción editada y revisada de una conferencia que se dictó en el V Congreso de la Asociación Chilena de Nutrición Clínica y Metabolismo realizado en Viña del Mar entre el 23 y el 26 de Abril de 2008. El congreso fue organizado por la Asociación Chilena de Nutrición Clínica y Metabolismo, bajo la presidencia del Dr. Fernando Carrasco Naranjo, quien realizó la edición científica de este artículo.
La obesidad es un gran problema en la actualidad y las proyecciones indican que su magnitud aumentará al doble en los próximos veinticinco años. Desde una perspectiva evolucionista, este fenómeno se explica porque en los tiempos de los cazadores-recolectores se seleccionaron aquellos seres humanos con el fenotipo más eficiente en cuanto a ahorro y almacenamiento de energía; ese fenotipo se mantiene hasta hoy, pero el gasto de energía se ha reducido al mínimo y la ingesta se ha facilitado en extremo.
Numerosos estudios han demostrado que el aumento del índice de masa corporal (IMC) incrementa notablemente el riesgo relativo de padecer diabetes (1) y que la diabetes aumenta el riesgo de enfermedades cardiovasculares. En el Nurses´ Health Study se demostró que la obesidad per se incrementa cinco veces el riesgo de muerte por causa cardiovascular en las mujeres (2) y en el estudio alemán PROCAM (Prospective Cardiovascular Munster study), en el cual se reclutaron más de ocho mil mujeres, se observó que a medida que aumenta el IMC todos los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) aumentan su prevalencia (3) (Fig. 1).
El enfoque actual de los estudios acerca del mecanismo de acción de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) se centra en el endotelio, que es la estructura que dañan dichos factores, los que, por desgracia, se presentan simultáneamente en los pacientes con obesidad y síndrome metabólico. En el estudio finlandés de Isomaa, así como en muchos otros estudios que confirman sus hallazgos, se demostró que aquellas personas que tienen síndrome metabólico tienen una mortalidad cardiovascular y total tres a cinco veces mayor que los que no padecen esta condición (4) (Fig. 2).
Figura 2. Mortalidad total y por causa cardiovascular en personas con síndrome metabólico.
En un estudio realizado en la localidad de St. Georgen, Alemania, en el que gran cantidad de personas aceptaron voluntariamente hacerse un chequeo general y un seguimiento a largo plazo, se encontró que sólo 39% de los individuos no diabéticos tenía peso normal, 42% tenía sobrepeso y 20% era obeso, distribución similar a la descrita en el resto del mundo. Además, sólo 7% de las personas con peso normal tenía síndrome metabólico, cifra que aumentaba a 31% en aquellas con sobrepeso y 67% en los obesos. Por lo tanto, el riesgo de presentar este síndrome aumenta cuatro veces en los individuos con sobrepeso y diez veces en los obesos, en comparación con los de peso normal. Como es esperable, la prevalencia del síndrome metabólico en pacientes con diabetes mellitus 2 establecida es aun más alta, alrededor de 80% (5). También se midió el grosor de la íntima media, que es un indicador indirecto de arterioesclerosis y se encontró un considerable incremento en los pacientes obesos “sanos”, no diabéticos. El estudio contempla realizar nuevas mediciones durante 2009 para observar lo que ha pasado con estos pacientes durante los últimos cinco años.
Hoy se sabe que la grasa intrabdominal es un órgano endocrino muy activo; sin embargo, aún se subestima el riesgo que representa su exceso. En el estudio INTERHEART se confirmó la importancia de la obesidad abdominal como FRCV: con casi treinta mil participantes de 52 países, dicho estudio analizó la contribución de distintos factores de riesgo y su asociación con un primer episodio de infarto agudo de miocardio (IAM) y demostró que la obesidad abdominal aumentaba el riesgo incluso más que la hipertensión o la diabetes (6) (Fig. 3).
Figura 3. Factores de riesgo para IAM en Europa occidental: Estudio INTERHEART.
Actualmente hay suficiente evidencia para afirmar que la grasa intraabdominal constituye un FRCV central, alrededor del cual se agrupan los demás (7-9). Bajo esta nueva perspectiva, la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD) y la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) han publicado guías clínicas en las que se refieren a la diabetes y la enfermedad cardiovascular como las dos caras de una misma moneda: si se tiene un paciente con diabetes, se debe buscar enfermedad cardiovascular y viceversa (Fig. 4).
Figura 4. Concepto actual de la obesidad visceral como factor de riesgo central.
La reducción de la grasa abdominal parece ser la mejor alternativa para mejorar la salud, pero cabe preguntarse qué tipo grasa se debe reducir y en qué cantidad. Klein y colaboradores publicaron un estudio muy interesante en el que se incluyó a 15 mujeres que perdieron 12 kilos de grasa mediante una liposucción; antes y después del procedimiento se les practicó una serie de mediciones para determinar si se producían cambios en los FRCV. Los resultados mostraron que las mujeres no mejoraron su sensibilidad a la insulina ni disminuyeron sus niveles de mediadores inflamatorios, entre otros marcadores de riesgo cardiovascular. La interpretación es que se eliminó sólo grasa subcutánea, que no representa gran peligro en términos de trastornos cardiometabólicos (10).
En los tiempos actuales se acostumbra hablar de “peso ideal” o “peso normal”; sin embargo, las personas no siempre aplican bien este concepto. En un estudio norteamericano se preguntó a 60 mujeres obesas que estaban participando en un programa de pérdida de peso, cuánto peso les gustaría perder durante el próximo año; las pacientes debían responder de acuerdo a cuánto peso les parecería un sueño, cuanto les parecería muy bien, cuanto les parecería aceptable y cuánto era inaceptable. Las pacientes, que tenían 99 +/- 12 kilos de peso corporal en promedio, reconocían estar “soñando” con perder 39 kilos en un año; les parecía muy bien perder 32 kilos, aceptable perder 26 e inaceptable perder “sólo” 18 kilos (11). Esto demuestra que antes de comenzar cualquier tratamiento de baja de peso se debe explicar claramente al paciente que el objetivo no es normalizar su peso y que si logra perder entre 5 y 8 kilos y mantener esa baja en el tiempo, sería un logro importante (Fig. 5).
Figura 5. Expectativas de pérdida de peso de las pacientes obesas.
En Tübingen, Alemania, se realizó un estudio que ilustra la importancia de pequeñas bajas de peso. Se reclutaron 150 personas con intolerancia a la glucosa, las cuales participaron en un programa de cambio de estilos de vida; luego de nueve meses de seguimiento se les realizó una serie de exámenes para medir cantidad de grasa intraabdominal, grasa intramiocelular, niveles de mediadores inflamatorios y sensibilidad a la insulina, entre otros. Los pacientes perdieron, en promedio, 2,5 kilos durante ese período, lo que por supuesto no los dejó satisfechos; sin embargo, se observó una importante reducción de la grasa intraabdominal y un aumento de la sensibilidad a la insulina, acompañado de una importante reducción en lípidos, glicemia, presión sistólica y diastólica y en los niveles de todos los factores inflamatorios evaluados. También se redujo la rigidez de los vasos y hubo un incremento en la función endotelial. Todos estos cambios resultaron ser estadísticamente significativos (12). Esta experiencia demostró que pequeños cambios en el peso son significativos desde el punto de vista cardiovascular y que es importante lograr que los pacientes no se desalienten por no lograr grandes reducciones de peso.
El manejo del peso corporal en pacientes con diabetes tipo 2 es un verdadero desafío, ya que esta enfermedad se encuentra naturalmente asociada con aumento de peso y deterioro del control metabólico y de los FRCV; por lo tanto, el control de estos factores es muy difícil de lograr, y más aún de mantener sólo con dieta y ejercicio; a menudo es difícil motivar a los pacientes para hacer cambios en el estilo de vida a largo plazo; finalmente, el tratamiento farmacológico de la diabetes a menudo incluye medicamentos que para lograr el control de la glicemia, facilitan la ganancia de peso. Los mecanismos detrás de estos cambios en el peso varían de fármaco a fármaco: los secretagogos y la insulina revierten los efectos catabólicos de la diabetes, mientras que las glitazonas aumentan la proliferación de los adipocitos y causan retención de fluidos (13). La metformina es generalmente neutral en cuanto al peso o puede provocar modestas disminuciones de hasta 3,8 kilos, pero la combinación con sulfonilureas, que es muy utilizada, anula este efecto. En cuanto a orlistat, todos los datos disponibles hasta el momento indican que los pacientes con diabetes tipo 2 tratados con orlistat nunca alcanzan la reducción de peso que logran los pacientes no diabéticos, sin que se encuentre todavía una explicación clara al respecto (14, 15).
En un metaanálisis publicado en 2006 se incluyó a siete estudios con un total de 2.550 pacientes diabéticos con sobrepeso u obesidad, tratados con metformina y/o insulina, que recibieron por lo menos durante 6 a 12 meses placebo u orlistat, ambos sumados a cambios en el estilo de vida. Las características iniciales de la población estudiada fueron similares en ambos grupos en cuanto a sexo, edad, índice de masa corporal, nivel de HbA1c y medicación antidiabética (sulfonilureas, metformina o insulina). Los pacientes tratados con placebo perdieron en promedio 1,5 kilos de peso, mientras que aquellos tratados con orlistat perdieron en promedio 4 kilos, lo que es estadísticamente significativo, más aún si se considera que el grupo placebo no era un verdadero grupo placebo, ya que todos los pacientes llevaron a cabo cambios en sus estilos de vida. En un verdadero grupo placebo se habría observado un incremento de 1 kilo por año, que es lo que se ve habitualmente en los diabéticos. Lo importante es que el porcentaje de pacientes que logró una reducción mayor de 5% ó 10% de su peso original aumentó en 2,5 a 3 veces cuando se adicionó orlistat al manejo dietético (16) (Fig. 6).
Figura 6. Los pacientes diabéticos pierden casi tres veces más peso con Xenical® que con placebo.
Los pacientes tratados con sulfonilureas, metformina o insulina presentaron reducciones de peso similares, lo que indica que orlistat es efectivo sin importar el tratamiento para el control de la glicemia que se esté utilizando. En pacientes diabéticos orlistat no sólo provoca una pérdida de peso, sino que también mejora otros parámetros de riesgo cardiovascular: la glicemia de ayunas disminuyó de manera significativa cuando se adicionó orlistat a los cambios de estilos de vida (Fig. 7) y lo mismo ocurrió con la HbA1c.
En todos estos estudios el grupo placebo no corresponde a “no tratamiento”, sino a un grupo en el que no se utilizó tratamiento farmacológico adicional a los cambios en el estilo de vida. Este punto es de importancia crucial en el momento de interpretar los datos.
Por ejemplo, Aschner y su grupo publicaron un estudio en el cual evaluaron el efecto de la sitagliptina, un nuevo fármaco para el control de la glucosa, sobre los niveles de HbA1c, comparando al grupo de tratamiento con un verdadero grupo control, que usó sólo placebo. Luego de seis meses se observó una reducción significativa de la hemoglobina glicosilada en el grupo tratado con sitagliptina y un incremento de este parámetro en el grupo que recibió placebo. Si se extrapola lo anterior a los estudios realizados con orlistat, se puede afirmar que el uso de este fármaco, sumado a cambios en el estilo de vida, es ligeramente más eficaz que el uso de sitagliptina por sí sola en el control de la HbA1c. Además, mediante la adición de orlistat el número de pacientes que aumentó sus medicamentos antidiabéticos se redujo en 50%; y el número de pacientes que redujo la cantidad de medicamentos para controlar su glicemia aumentó en la misma magnitud (17).
En resumen, en aquellos pacientes con diabetes la pérdida promedio de peso es mayor con orlistat que en el grupo placebo. Además, orlistat produce reducciones significativamente mayores en los niveles de HbA1c y de glicemia de ayunas, pese a que se reduce el uso de medicamentos antidiabéticos. Esto sugiere un efecto adicional de orlistat más allá de la pérdida de peso para mejorar el control metabólico.
Como ya se dijo, tanto en el grupo que usó orlistat más cambios en los estilos de vida como en el grupo que realizó cambios y utilizó placebo, los niveles de glucosa en ayunas diminuyeron. Es interesante notar que el peak de esta reducción se produjo a las cuatro semanas en ambos grupos, mucho antes de llegar a la máxima pérdida de peso, lo que sugiere que el efecto debe ser independiente de la baja de peso y no se puede atribuir sólo a los cambios en el estilo de vida. En ese mismo metaanálisis se analizó un subgrupo de pacientes que no bajó de peso a pesar de hacer cambios en el estilo de vida y de recibir orlistat o placebo. Los 122 sujetos del grupo orlistat y los 253 pacientes del grupo placebo no sólo no lograron bajar de peso, sino que tuvieron una ganancia de 1,4 kilos en promedio; sin embargo, hubo una marcada diferencia entre los dos grupos en cuanto a los niveles de glicemia de ayunas y de HbA1c: en el grupo orlistat se observó una disminución significativa de ambos parámetros, a pesar de que los pacientes no perdieron peso, mientras que en los pacientes que se trataron sólo con dieta estos niveles aumentaron (16) (Fig. 8).
Para averiguar el mecanismo de este fenómeno se realizó un estudio piloto en el cual se reclutó a un grupo de pacientes obesos y se determinó su sensibilidad a la insulina mediante la técnica de clamp glicémico; a continuación se les administró orlistat y se les pidió que no bajaran de peso. Luego de tres meses de tratamiento y de mantener un peso estable, se volvieron a hacer pruebas de sensibilidad de insulina y se encontró que ésta había aumentado en 40%. Por último, se suspendió el orlistat y se observó que tres meses más tarde los pacientes habían mantenido estable su peso, pero la sensibilidad a la insulina había vuelto a sus valores pre-orlistat.
Simultáneamente, David Kelly, en los Estados Unidos, realizó la misma prueba en pacientes con diabetes tipo 2 y encontró los mismos resultados; además, por cada grado de pérdida de peso el grupo tratado con orlistat mejoró aún más su sensibilidad a la insulina, en comparación con el grupo que bajó de peso sin orlistat (18).
Diversos estudios han demostrado que es posible prevenir la diabetes: DPP, DPS, STOP NIDDM, DREAM, XENDOS, etc. El estudio DPP (Diabetes Prevention Project) reclutó a pacientes con intolerancia a la glucosa que se dividieron en tres grupos, para recibir placebo, metformina o un plan intensivo de cambio de estilo de vida. Luego de casi cuatro años de seguimiento, aquellos con plan intensivo de cambio de estilo de vida disminuyeron su peso corporal en 4 kilos en promedio. En cuanto a la incidencia de diabetes, alrededor de 38% del grupo placebo desarrolló diabetes durante el período evaluado, porcentaje que fue menor en el grupo de metformina (29%) y menor aún en el grupo con cambios intensivos en el estilo de vida (20%). La reducción del riesgo relativo de desarrollar diabetes fue 31% para la metformina y 58% para el grupo de cambio en el estilo de vida (19) (Fig. 9).
Figura 9. Incidencia de diabetes en el estudio DPP (Diabetes Prevention Project).
En el estudio XENDOS (Xenical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects), el objetivo principal fue observar los efectos del orlistat más cambios en el estilo de vida, a largo plazo, sobre la pérdida de peso, la mantención de esta pérdida y la incidencia de diabetes tipo 2. Este estudio, de cuatro años de duración, se hizo con más de 3.300 pacientes separados en dos grupos: uno que realizó cambios en el estilo de vida y otro que además recibió orlistat. Al final del estudio el grupo “placebo” registró una baja de peso de 4,1 kilos en promedio, igual que lo que se observó en el estudio DPP, mientras que en el grupo que se trató con orlistat hubo una baja de 6,9 kilos en promedio (Fig 10).
Figura 10. Cambios del peso corporal en el estudio XENDOS.
Esta pequeña diferencia en la baja de peso (sólo 2,8 kilos) tuvo grandes efectos en la incidencia de diabetes: entre los pacientes en los que se hizo seguimiento con test de tolerancia a la glucosa durante cuatro años, 29% de los que sólo hicieron cambios en el estilo de vida progresaron a diabetes, mientras que en los pacientes que además recibieron orlistat, el riesgo relativo de progresar a diabetes se redujo en 45%. El número de pacientes que es necesario tratar (NNT) para lograr que uno no progrese a diabetes fue 7 con sólo cambios en el estilo de vida y 13 usando metformina.
En un estudio que aún no se publica, nuestro grupo de trabajo midió parámetros metabólicos durante distintos momentos del día y luego de comidas de prueba en 19 pacientes con resistencia a la insulina, antes y después de un tratamiento de tres meses con orlistat; y observó una notable reducción en el área bajo la curva de la glicemia, sobre todo en el momento del peak postprandial, lo que se encuentra asociado a una leve disminución en los niveles de insulina, indicando una mejoría en la sensibilidad a ésta. Por otra parte, antes del tratamiento con orlistat se producía un alza importante en los niveles de triglicéridos durante la tarde, que es el típico comportamiento de los pacientes resistentes a la insulina; después del tratamiento con orlistat hubo una reducción notable en las concentraciones sanguíneas de estos lípidos, lo que indica que existe una interacción que va más allá de la pérdida de peso.
El sujeto con sobrepeso u obesidad tiene elevada prevalencia de FRCV y síndrome metabólico, y los pacientes que padecen el síndrome cardiometabólico tienen un riesgo muy alto de enfermedades cardiovasculares. En este escenario, la obesidad juega un rol central y el cambio en el estilo de vida es una intervención crucial. La administración de orlistat apoya notablemente el logro de estos cambios.
La combinación de orlistat con una dieta reducida en calorías tiene los siguientes beneficios: produce una pérdida significativa de peso; mejora el control de la glicemia, incluso en pacientes que no bajan de peso, efecto que aparece en una etapa temprana del tratamiento, mucho antes de que se alcance la máxima pérdida de peso. Este hecho sugiere que orlistat tiene un efecto glicémico independiente, más allá de su efecto beneficioso sobre el peso corporal, en pacientes con diabetes tipo 2.
En cualquier algoritmo para el tratamiento de la diabetes se debe considerar en primer lugar el cambio en el estilo de vida; sin embargo, dada la evidencia disponible, es válido preguntar por qué no iniciar orlistat tan pronto como sea posible. Los datos demuestran que la adición de orlistat a cualquier tratamiento de diabetes se asocia a mejorías importantes en el control de la glicemia. El estudio XENDOS demuestra que con el uso de orlistat se logra una marcada reducción del riesgo de desarrollar diabetes y una notable mejoría en el resto de los FRCV y que este fármaco es seguro a largo plazo y no tiene limitaciones de combinación con otras drogas. Por lo tanto, se puede afirmar que orlistat tiene un importante papel en el tratamiento, no sólo en los pacientes obesos o con sobrepeso y diabetes tipo 2 o pre-diabetes, sino también en pacientes con síndrome cardiometabólico.
Figura 1. Relación entre IMC y factores de riesgo cardiovascular en 8.033 mujeres del estudio PROCAM.
Figura 2. Mortalidad total y por causa cardiovascular en personas con síndrome metabólico.
Figura 3. Factores de riesgo para IAM en Europa occidental: Estudio INTERHEART.
Figura 4. Concepto actual de la obesidad visceral como factor de riesgo central.
Figura 5. Expectativas de pérdida de peso de las pacientes obesas.
Figura 6. Los pacientes diabéticos pierden casi tres veces más peso con Xenical® que con placebo.
Figura 7. Orlistat disminuye significativamente los niveles de glicemia de ayunas en pacientes diabéticos.
Figura 8. Efectos beneficiosos de orlistat sobre los parámetros glicémicos en pacientes con mínima o sin baja de peso.
Figura 9. Incidencia de diabetes en el estudio DPP (Diabetes Prevention Project).
Figura 10. Cambios del peso corporal en el estudio XENDOS.
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Este texto completo es una transcripción editada y revisada de una conferencia que se dictó en el V Congreso de la Asociación Chilena de Nutrición Clínica y Metabolismo realizado en Viña del Mar entre el 23 y el 26 de Abril de 2008. El congreso fue organizado por la Asociación Chilena de Nutrición Clínica y Metabolismo, bajo la presidencia del Dr. Fernando Carrasco Naranjo, quien realizó la edición científica de este artículo.
Expositor:
Stephan Jacob[1]
Citación: Jacob S. Orlistat effects beyond weight reduction. Medwave 2009 Feb;9(2):e3772 doi: 10.5867/medwave.2009.02.3772
Fecha de publicación: 1/2/2009
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Estudios originales