Resumen

Introducción

Se sabe que la deprivación estrogénica que se establece a partir de la menopausia se asocia invariablemente con el incremento del recambio óseo, predominando la resorción sobre la formación ósea. Este desequilibrio aumenta la pérdida de contenido mineral del hueso, que se inicia alrededor de los treinta años de edad, es decir antes de la menopausia y oscila entre 0,5% y 1% al año, para fácilmente duplicarse y aun triplicarse en los siguientes diez años después de la menopausia (Fig. 1). Este balance negativo en el hueso puede conducir al desarrollo de osteoporosis (OP) en mujeres con factores de riesgo o bajo pico de masa ósea (1).

Figura 1. Masa ósea y menopausia.

También se sabe que la administración de esteroides sexuales, especialmente estrógenos, determina que la pérdida fisiológica del contenido mineral que se inicia con la menopausia se detenga, disminuyendo la resorción (2). Adicionalmente también se incrementa el contenido mineral del hueso (Fig. 2).

Figura 2. Masa ósea y terapia hormonal.

Lindsay y colaboradores determinaron, en una publicación de 1987, que el tratamiento hormonal con estrógenos es útil para el hueso independientemente de la edad en que se inicie la terapia. El autor llegó a esta conclusión al observar que en un grupo de pacientes con ooferectomía bilateral, a las que se administró de inmediato tratamiento hormonal, se mantuvo el contenido mineral del hueso e incluso se logró algún incremento. Cuando se administró el mismo tratamiento tres años después de la ooferectomía también se logró ganancia ósea, pero sin llegar a los niveles basales; lo mismo se observó cuando el tratamiento se administró a los seis años, pero en ambos casos se logró estabilizar el contenido mineral en niveles aceptables (Fig 3). Por lo tanto, el tratamiento hormonal con estrógenos siempre es efectivo para mantener el hueso (3).

Figura 3. Efecto de la terapia estrogénica de acuerdo al tiempo de inicio.

En otras experiencias, publicadas en 1982 y 1983, se investigó la dosis terapéutica necesaria para tener un efecto positivo sobre el hueso con la administración 17-beta estradiol. Los autores determinaron que la dosis de 1 mg no era suficiente para mantener el contenido mineral del hueso en mujeres post-menopáusicas, pero con 3 mg de estradiol se conseguía estabilizar el contenido mineral óseo y con 4 mg no sólo se estabilizaba, sino que también se lograba ganar contenido. Con los estrógenos conjugados de equino, que son los que se ha utilizado en las mayores experiencias de tratamiento hormonal de la menopausia, sucede algo similar: con la dosis de 0,3 se pierde hueso, con la dosis de 0,625 se estabiliza y se gana algún porcentaje, y con la dosis de 1,25 mg ocurre lo mismo, aunque la ganancia no es mayor como se podría suponer (4, 5). Con estos antecedentes, la FDA autorizó el tratamiento hormonal en la menopausia para la prevención y tratamiento de la osteoporosis y por sus propiedades lo encasilló dentro del grupo de fármacos anticatabólicos o antirresortivos.

En 2002, a partir del estudio WHI, el tratamiento hormonal de la menopausia dio un importante giro; actualmente se considera que está indicado sólo en mujeres sintomáticas con deterioro de su calidad de vida y debe prescribirse únicamente en los siguientes casos:

• Para tratamiento de la sintomatología vasomotora moderada a grave relacionada con la menopausia.
• Para tratamiento de la atrofia urogenital
• Para prevención de la osteoporosis.

Esto significa que en la actualidad no se puede utilizar el tratamiento hormonal con estrógenos o con estrógenos más progestinas para la prevención de afecciones cardiovasculares u otras patologías, sino solamente para la terapia de los síntomas vasomotores y usando la dosis más baja que permita obtener efectos positivos.

También se considera actualmente que los mejores beneficios con la terapia hormonal de la menopausia se obtienen inmediatamente de establecida ésta (“ventana de oportunidad”), por períodos cortos, por vías diferentes a la oral y con menor exposición a progestinas (aplicación directa o nuevas progestinas), sin dejar de considerar la posibilidad de uso de agentes alternativos como tibolona, SERMs o fitoestrógenos.

Antes se consideraba como dosis estándar para el 17-beta estradiol, 2 mg; para estrógenos conjugados equinos. 0,625 mg y para la vía de administración transdérmica, 50 mcg/d. Hoy se considera como dosis baja, o microdosis, a 1 mg de 17-beta estradiol, 0,3 mg de estrógenos conjugados equinos y 25 mcg/d de estrógenos por vía transdérmica. Incluso en la literatura ha aparecido una serie de estudios sobre dosis ultrabajas de estrógenos, de 0,5 a 0,25 mg de 17-beta estradiol, 0,15 mg de estrógenos conjugados equinos y 14 mcg/d de estrógenos transdérmicos (Tabla I).

Tabla I. Nomenclatura de las dosis estrogénicas.

A continuación se revisará las publicaciones disponibles en la literatura; éstas señalan que las dosis bajas o ultra bajas son suficientes para mantener el hueso en buenas condiciones en la mujer, a partir de la menopausia.

Terapia de reemplazo con dosis bajas para prevención de la osteoporosis después de la menopausia

En un trabajo clásico publicado en 1987, cuando aún no se disponía de muchos de los conocimientos actuales sobre el tratamiento hormonal de la menopausia, se estudió a 73 mujeres que se asignaron a grupo de tratamiento, en el que recibieron una dosis de 0,3 mg de estrógenos conjugados de equino más un suplemento de calcio de 1,5 g, o grupo placebo, en el que recibieron solamente calcio en dosis de 1,5 g. Se hizo seguimiento de las pacientes durante 36 meses y se demostró que la dosis baja de estrógenos conjugados de equino (0,3 mg) no sólo mantuvo el contenido mineral óseo, sino que incrementó este contenido a los dos años de uso. Al finalizar el estudio la diferencia entre los dos grupos fue significativa. Por lo tanto, desde 1987 se sabía que una dosis más baja que la dosis estándar para la época (0,625 mg) era suficiente para mantener en buenas condiciones el hueso en la mujer post-menopáusica (6).

En 1997 se publicó el resultado de una investigación sobre el impacto de la terapia hormonal de la menopausia con estrógenos conjugados de equino en diferentes dosis, en la que se encontró que: el grupo placebo perdió contenido mineral óseo; el grupo que recibió estrógenos conjugados en dosis de 0,625 mg incrementó el contenido mineral; cuando se administró estrógenos conjugados más medroxiprogesterona acetato en mujeres con útero la respuesta fue superior que con estrógenos solos; y lo más importante, cuando se administró una dosis baja de estrógenos conjugados (0,3 mg) combinada con medroxiprogesterona en dosis de 2,5 mg se mantuvo e incrementó el contenido mineral del hueso, tanto a nivel de columna vertebral como en el cuello del fémur (7).

En 1999 se publicó un estudio de tipo comparativo efectuado en un grupo de 128 mujeres post-menopáusicas mayores de 65 años a las que se administró 0,3 mg de estrógenos conjugados equinos más 2,5 mg de medroxiprogesterona, más un suplemento de 1 g de calcio y vitamina D. El grupo placebo sólo recibió calcio más vitamina D. Se efectuó un seguimiento por 42 meses con densitometría para conocer el contenido mineral del hueso. En las pacientes que sólo recibieron calcio y vitamina D disminuyó el contenido mineral en columna vertebral, mientras que en las mujeres que recibieron tratamiento con estrógenos más medroxiprogesterona el contenido mineral se incrementó en forma significativa a nivel de columna lumbar (8). En cuerpo total y cuello de fémur hubo incremento, pero no fue estadísticamente significativo (Fig. 4).

Figura 4. Porcentaje de cambio en la densidad mineral ósea, ECE 0,3 mg + medroxiprogesterona 2,5 mg + 1 g de calcio + vitamina D.

En el año 2000 se realizó un estudio aleatorio cuya importancia radica en que fue uno de los primeros trabajos en que se investigó el efecto de la administración de estrógenos en dosis bajas por vía transdérmica frente a placebo, en 261 mujeres post-menopáusicas, con un seguimiento de 36 meses (9). Al finalizar el estudio se observó que con una dosis de 100 ug diarios invariablemente mejora el hueso a nivel de columna vertebral; con la dosis de 50 mcg/d, que se considera estándar y aún se sigue usando para síntomas vasomotores, también se mantiene el hueso; y con dosis menores, de 37,5 y 25 mcg/d, el comportamiento es similar al observado con la dosis estándar y significativamente superior a placebo en cuanto a mantención del contenido mineral del hueso (Fig.5).

Figura 5. Efecto de varias dosis de E2 vía TD en la DMO de columna lumbar.

En el estudio HOPE, un estudio multicéntrico que incluyó un gran número de pacientes y aclaró muchos de los conceptos que hoy se maneja sobre el uso de dosis bajas en el tratamiento hormonal de la menopausia, se comparó a mujeres histerectomizadas que sólo recibieron estrógenos conjugados de equino frente a un grupo placebo y se encontró que todas las dosis fueron adecuadas para mantener el contenido mineral del hueso, sin que existan diferencias significativas entre la dosis estándar de 0,625 y las dosis de 0,3 ó 0,45. En mujeres con útero se administró una progestina y todas las dosis tuvieron una eficacia similar en la mantención del contenido mineral óseo de la columna lumbar (Fig. 6). En cadera el resultado fue similar (10).

Figura 6. Estudio HOPE: cambios en la DMO columna lumbar.

El siguiente es un estudio aleatorio publicado en 2004, uno de los primeros en que se investigó el efecto de dosis ultrabajas, es decir, más bajas que las minidosis. En este estudio, en el que se incluyó a 414 mujeres, lo novedoso fue que los autores administraron 17-beta estradiol en dosis de 14 mcg/d por vía transdérmica, mediante un parche diseñado específicamente para tal efecto. La edad de las mujeres osciló entre 60 y 80 años y se comparó al grupo tratado con un grupo placebo, con un seguimiento de dos años. El tratamiento descrito se asoció a un incremento en 2,6% del contenido mineral óseo de columna lumbar, incremento que fue significativo desde el primer año de tratamiento en comparación con el grupo placebo. A nivel de cadera se observó la misma tendencia. Con base en estos resultados los autores, Ettinger y colaboradores, plantearon que en todas las mujeres post-menopáusicas, tengan o no sintomatología, se podría utilizar este parche para prevenir la osteoporosis (11). Además, esta dosis de 14 mcg/d no tuvo un impacto negativo en el útero de mujeres que aún conservaban este órgano, lo que lleva a plantear que en estas mujeres no sería necesario administrar una progestina para evitar problemas proliferativos a nivel del endometrio, como se hace generalmente (Fig. 7).

Figura 7. Efecto del estrógeno por vía transdérmica, en dosis ultrabaja, en la DMO de columna lumbar.

En la siguiente figura se resume el resultado de uno de los últimos estudios publicados sobre dosis ultrabajas, pero no por vía transdérmica, sino por vía oral. Es un estudio de dos años de seguimiento en el que a un grupo de pacientes se administró 17- beta estradiol en dosis de 1 mg, más acetato de noristesterona (NETA) en dosis de 0,5 mg, que de por sí es una dosis baja; y a otro grupo se administró una dosis de 17-beta estradiol de 0,5 mg y 0,25 mg de NETA (12). Al final del seguimiento se observó que las pacientes que recibieron dosis bajas tuvieron una ganancia de 5,3% del contenido mineral en columna lumbar y las que recibieron dosis ultrabaja también tuvieron un incremento del contenido mineral del hueso, de aproximadamente 2,3%. A nivel de cuello femoral se ganó alrededor de 2,5% de contenido mineral y con la dosis ultrabaja no sólo se mantuvo el contenido, sino que también se incrementó en 1,3% (Fig. 8).

Figura 8. Efecto de estrógeno (E2) más acetato de noristesterona (NETA) en dosis ultrabaja sobre la DMO de columna lumbar.

En los últimos años se ha publicado algunos estudios con progestinas de cuarta generación, como la trimegestona (TMG). En un trabajo de 2004 se administró 17-beta estradiol en dosis de 1 mg y TMG en dosis de 0,125 mg, por un período de 26 meses, a un grupo de pacientes que finalmente tuvo una ganancia de 4% a nivel de columna vertebral, cifra significativamente superior a la que se observó en el grupo placebo. A nivel de cadera también hubo mayor ganancia de contenido mineral, alrededor de 2,5% en comparación con el grupo placebo (13). Es decir, tanto si se administra estrógenos solos como combinados con una progestina su efecto en dosis bajas siempre es beneficioso a nivel del hueso (Fig. 9).

Figura 9. Cambios en la DMO de columna lumbar y cadera total con la terapia combinada estrógenos (E2) más trimegestona (TMG).

Un aspecto que se discute en el caso de estudios clínicos como los presentados es que, si bien se demuestra que existe ganancia en el contenido mineral del hueso, no se puede deducir que la dosis baja disminuye el riesgo de fractura, que es el objetivo terapéutico final de cualquier producto que se utilice para la prevención o tratamiento de la osteoporosis. Sin embargo, en 2004 se publicó una recopilación del Million Women Study, según la cual la dosis de 1 mg disminuye el riesgo de fractura y la dosis de 0,625 mg también consigue este objetivo. Aunque este análisis fue muy criticado en varios aspectos del riesgo oncológico, sugiere que probablemente la terapia hormonal en dosis bajas también permite reducir el riesgo de fracturas (14).

Conclusiones

• La evidencia científica disponible demuestra que la terapia estrogénica o la terapia hormonal de la menopausia son muy efectivas para detener la pérdida de contenido mineral del hueso a partir de la menopausia.
• Cuando su administración está indicada, el efecto benéfico se consigue por cualquiera de las vías de administración conocidas.
• Múltiples estudios han demostrado en forma consistente que las dosis bajas, y aun ultrabajas, tienen un efecto similar a la dosis considerada como estándar.
• Cuando una paciente recibe terapia estrogénica o terapia hormonal de la menopausia no es necesario ningún otro agente para prevenir la osteoporosis.
• En la actualidad se considera que la terapia estrogénica o terapia hormonal de la menopausia no se debe emplear para el tratamiento de la osteoporosis.

Figura 1. Masa ósea y menopausia.

Figura 2. Masa ósea y terapia hormonal.

Figura 3. Efecto de la terapia estrogénica de acuerdo al tiempo de inicio.

Tabla I. Nomenclatura de las dosis estrogénicas.

Figura 4. Porcentaje de cambio en la densidad mineral ósea, ECE 0,3 mg + medroxiprogesterona 2,5 mg + 1 g de calcio + vitamina D.

Figura 5. Efecto de varias dosis de E2 vía TD en la DMO de columna lumbar.

Figura 6. Estudio HOPE: cambios en la DMO columna lumbar.

Figura 7. Efecto del estrógeno por vía transdérmica, en dosis ultrabaja, en la DMO de columna lumbar.

Figura 8. Efecto de estrógeno (E2) más acetato de noristesterona (NETA) en dosis ultrabaja sobre la DMO de columna lumbar.

Figura 9. Cambios en la DMO de columna lumbar y cadera total con la terapia combinada estrógenos (E2) más trimegestona (TMG).

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