Resumen

Introducción

El propósito de esta exposición es presentar lo que se sabe acerca de la adquisición de la masa ósea de los huesos largos y su relación con la nutrición.

La masa ósea disminuida se considera como factor de riesgo para el desarrollo de osteoporosis en la edad adulta; por otra parte, la masa ósea adquirida al finalizar el período de crecimiento es un determinante esencial en el desarrollo posterior de osteoporosis, de similar importancia a la pérdida de masa ósea que ocurre en la postmenopausia, según lo descrito en la literatura, aunque algunos datos parecen indicar que la primera sería más importante. Se estima que el aumento de la masa ósea en 10%, o en una desviación estándar por sobre el promedio, disminuiría el riesgo de osteoporosis en 50%.

Se analizará la nutrición y los factores hormonales como el IGF-1, que desencadenan la maduración puberal, aunque no se conoce el mecanismo exacto ni todos los factores que toman parte en este proceso. No queda claro cómo influye la nutrición en la edad de la menarquia, aunque en varios países se ha observado que puede determinar que la menarquia se atrase o se adelante.

Por último, se discutirá la importancia de las influencias genéticas y de las tensiones mecánicas.

Influencias genéticas

Para cuantificar la importancia de los factores genéticos de la masa ósea en función de los factores ambientales, se ha analizado la relación entre la masa ósea de los niños y de sus madres; además, se ha comparado la situación de gemelos homocigóticos (que comparten 100% de los genes) y dicigóticos (que comparten 50% de los genes) y se ha comprobado que la dispersión, o variabilidad, es mucho menor en los primeros, lo que habla de la importancia de la herencia. Sin embargo, cabe considerar que los gemelos homocigóticos comparten más factores ambientales, por ejemplo, su apetito es similar y, por lo tanto, la nutrición estaría influyendo en su masa ósea más que el factor genético.

Además, según el estudio y el sitio analizado, puede haber diferencias de 60%, 80% y hasta 90% en las determinaciones; por ejemplo, en el cuello del fémur y en la cadera, los factores nutricionales y la tensión mecánica tendrían más influencia en la masa ósea que el factor genético.

Se han realizado muchos trabajos de investigación para tratar de descubrir los genes que determinan la masa ósea, los que, en general, han utilizado dos tipos de enfoque. En los enfoques “de arriba hacia abajo”, lo primero que se hace es investigar extensas zonas del genoma para identificar las regiones que podrían contener genes relacionados con la osteoporosis. En condiciones ideales, dichos estudios se llevan a cabo en cientos de individuos emparentados (hermanos, familias completas, etc.), con cientos de marcadores (sobre todo, microsatélites de ADN) distribuidos a lo largo del genoma.

Estas búsquedas se basan en la hipótesis de que los individuos que comparten un cierto fenotipo, deben haber heredado ciertas regiones de ADN que contienen variantes de uno o más genes relacionados con el fenotipo en cuestión, por ejemplo, con la densidad mineral ósea (DMO). Se dice, entonces, que el gen está “ligado” con el marcador utilizado para señalar una cierta región cromosómica. Una vez que se ha encontrado esa ligazón, el estudio continuará analizando en detalle la región, para determinar cuáles de los numerosos genes presentes en ella realmente participan en el metabolismo óseo y cuál es la variante alélica concreta relacionada con la osteoporosis.

Los enfoques “de abajo hacia arriba” se basan en el conocimiento previo de la relación entre un gen y ciertos aspectos de la fisiología relacionados con la osteoporosis (por ejemplo, el metabolismo óseo). A dicho gen se le llama “gen candidato” y puede haber sido identificado por diferentes vías (experimentos biológicos o moleculares que revelan su expresión específica en el hueso; modelos animales en los que la mutación del gen va asociada con un fenotipo, etc.). Una vez identificados estos genes candidatos, se intenta localizar las variantes alélicas comunes (polimorfismos) asociadas con diferencias en la función de las proteínas codificadas por dichos genes. Los polimorfismos se pueden analizar después, en estudios de asociación o de ligamiento, para evaluar su contribución al fenotipo en escala poblacional.

Entre los genes candidatos con polimorfismo asociado con DMO se cuentan algunos que codifican para hormonas, receptores de hormonas o enzimas hormonales claves, como el receptor de la vitamina D, receptor de estrógenos, PTH, receptor de PTH, glucocorticoides, calcitonina, IGF-1 y receptor de andrógenos y aromatasas; estas últimas convierten andrógenos a estrógenos y tendrían un papel en el desarrollo de osteoporosis en el hombre. También hay genes candidatos con polimorfismos asociados con la DMO, otros relacionados con citoquinas y proteínas estructurales, TGFB, IL-6 y colágeno tipo I, y otros que no participarían directamente en el metabolismo del hueso.

Un descubrimiento muy interesante de los últimos tres a cuatro años es el de las mutaciones de un gen que codifica un receptor de la proteína LDL, llamado LRP5; este gen podría estar asociado con un tipo de osteoporosis que afectaría la visión, debido a alteraciones de la retina. Otro tipo de mutación en el mismo gen, que estaría asociado con la DMO de los huesos largos, fue descubierto por azar, a raíz de un accidente de tránsito en el que todos los miembros de una familia sufrieron fracturas, menos una niña, a pesar del trauma grave. Cuando se le midió la masa ósea, se encontró que estaba muy aumentada, debido a esta mutación, lo que demostró que el mismo gen puede presentar dos tipos de mutaciones: una que predispone a osteoporosis y otra que determina el desarrollo mayor de masa ósea.

Estos genes tienen un receptor relacionado con una lipoproteína que codifica para la señal que determina la proliferación de los osteoblastos y aumenta la masa ósea. Cuando hay una mutación en estos genes, se une una proteína kinasa que altera la transducción e impide la señal, lo que determina una hiperfunción o una hipofunción, según el nivel en que se encuentre la mutación.

Para determinar si la variación genética por polimorfismos en este receptor relacionado con la proteína LDL estaba asociada con diferencias en la masa ósea de la población normal, llevamos a cabo un estudio que acaba de ser publicado en el American Journal of Human Genetics, en el que se demuestra que hay cierta asociación entre estos polimorfismos y la masa ósea de la población normal, partiendo por el polimorfismo del receptor de la vitamina D.

Otro punto importante es la interacción entre los factores ambientales y genéticos; la exposición al sol y la actividad física podrían tener un impacto distinto, según la representación del gen en cada persona. En la actualidad se cree que hay cuatro o cinco genes principales que determinan una mayor masa ósea, cuya interacción podría modular la respuesta a la actividad física, a la nutrición y a la acción de ciertos medicamentos que actúan en el hueso; es decir, todo esto podría estar influenciado por diferencias genéticas entre los individuos, aunque todavía estamos lejos de saberlo con certeza.

Quiero referirme nuevamente al concepto de rastreo de edad y peso y rastreo de hueso. Se trata de saber si todas las partes del hueso, la parte cortical y la trabecular, entran en el rastreo. En nuestro estudio se hizo, en las niñas, una primera medición de la altura del hueso, que se repitió cuatro o cinco años después, y se comprobó que existe una correlación estrecha con la altura de las tres vértebras; lo mismo se cumplió con DMO, ya que en la segunda medición la relación fue igualmente buena entre el tejido del hueso de la columna lumbar y la estatura.

Tensión mecánica

Los huesos de los niños y las niñas son muy similares antes de la pubertad, en cuanto a masa ósea, pero durante la pubertad la masa ósea aumenta más en los niños que en las niñas. Por otra parte, la aceleración de la masa ósea a partir de la pubertad dura tres años en las niñas y cuatro en los niños, pero la velocidad no es tan diferente; de modo que cuando se piensa en la genética y en las diferencias de sexo hay que pensar en los factores genéticos que determinan que los niños tengan un año más que las niñas para acumular masa ósea, y si se logra encontrar cuál es el gen que determina esta diferencia, se habrá logrado un gran adelanto en el estudio de la osteoporosis, que afecta en menor medida a los hombres que a las mujeres.

Un aspecto muy interesante es que el tejido óseo que acumulan las niñas entre los 11 y los 13 o 14 años de edad, es casi equivalente al que pierden durante los 30 años posteriores a la menopausia. En términos de la naturaleza del hueso que se acumula, hay un cambio en el tamaño del hueso; la cantidad del hueso dentro del hueso, o sea, la densidad mineral volumétrica del hueso, no cambia entre los 11 y los 15 años, sino que cambia el tamaño.

Lo anterior es importante, porque cuando se mide la densidad mineral del hueso, como se hace con los pacientes pediátricos, lo que se obtiene es tanto la cantidad del hueso dentro del hueso como el tamaño de éste; para distinguir entre estos datos y evaluar la cantidad de hueso dentro del hueso hay que recurrir a otras técnicas. No se piense que esta medición no es útil, porque la relación que se obtiene entre tamaño y densidad ósea con esta medición se relaciona con el riesgo de fracturas.

La evolución de la varianza es otro aspecto importante; durante la pubertad, tanto en niños como en niñas, la cantidad total de hueso en L2, L3 y L4 va cambiando y aumenta en forma importante para la misma estatura. No importa tanto la correlación entre la estatura de pie y el contenido mineral del hueso, aspecto sobre el cual hay numerosos estudios, porque una niña de 1,65 metros puede tener 30 gramos de hidroxiapatita en las tres vértebras lumbares, y otra puede tener 60 gramos, de manera que la distribución del hueso durante el crecimiento es muy distinta; de hecho, la diferencia entre estas dos niñas es mucho mayor que la diferencia entre la media del hombre y la de la mujer, que es de 15%. Esto se debe tener en cuenta.

También es importante la ganancia de hueso después de la menarquia. Se sabe que después de los tres o cuatro años siguientes, la acumulación de la cantidad de hueso, en los sitios propensos a osteoporosis, se detiene.

Acerca de la tensión mecánica, estudios realizados en atletas y gimnastas que siguen un programa intenso de ejercicio han demostrado que su masa ósea, antes de la pubertad, es mayor, comparada con las niñas controles, niñas de la misma edad que no practican ejercicio físico intenso. Lo dicho se observa en brazos, piernas, columna y cuerpo entero. En gimnastas retiradas también se ve que hay una ganancia que permanece, por tanto, ciertos ejercicios que se realizan en la infancia determinarían mayor masa ósea y menor riesgo de osteoporosis en la edad adulta. También hay un estudio similar en jugadores de fútbol.

Con respecto al efecto del ejercicio sobre la acumulación de masa ósea, es importante que en el futuro se pueda determinar si esa masa se acumula en mayor cantidad dentro o fuera del hueso; en este último caso, el diámetro estaría aumentado y el hueso sería más fuerte, o sea, el ejercicio le daría mayor resistencia mecánica.

Si bien no se pueden aplicar los mismos parámetros de los atletas a la población general, se ha demostrado que el ejercicio razonable, practicado algunas veces por semana en el colegio, durante la hora de gimnasia, se asocia con mayor masa ósea del cuello del fémur y de la columna lumbar en las niñas, en comparación con el grupo control. Sin embargo, el ejercicio intenso también tiene inconvenientes, como la osteopenia en casos de amenorrea asociada con el ejercicio, que se ve en gimnastas y bailarinas de ballet; en estas condiciones se puede retrasar la menarquia, lo que sería un factor predictor de fracturas de esfuerzo. Los análisis de la dieta y los patrones de nutrición muestran una elevada incidencia de estos indicios en las mujeres que siguen patrones de dieta muy estrictos y en las pacientes amenorreicas.

Los estudios efectuados en jóvenes atletas, corredoras de larga distancia, han mostrado resultados interesantes. Se midió la masa ósea de la columna al ingreso y un año después, en tres tipos de mujeres, y se observó que las mujeres que menstruaban normalmente mantuvieron su masa ósea; también las que tomaban píldoras anticonceptivas; pero las amenorreicas, a pesar de haber hecho ejercicio intenso, estaban perdiendo hueso, lo que fue más evidente en la columna que en el cuello del fémur, seguramente porque el ejercicio tuvo un efecto positivo, a pesar de la falta de estrógenos.

Otros estudios señalan que la presencia de estrógenos favorece el impacto que la tensión mecánica causa en las células del hueso y, por lo tanto, tiene un efecto positivo en la interacción entre la tensión mecánica y la respuesta de los osteoblastos para formar hueso.

El déficit en la ganancia de hueso tiene muchas causas, entre las cuales están la osteogénesis imperfecta, la osteoporosis idiopática, el raquitismo, y muchas otras enfermedades que reducen la masa ósea.

Gracias a la osteodensitometría, se puede hacer un seguimiento de estos niños y de su masa ósea; por ejemplo, en el Departamento de Pediatría de Ginebra se usa un protocolo para seguir a los niños con problemas de este tipo y, especialmente, a los que toman medicamentos que pudieran afectar el metabolismo del hueso.

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