Resumen

El síndrome menopáusico ha sido objeto de muchas clasificaciones, pero todas tienen varios parámetros en común, como sigue:

• Los llamados síntomas psicológicos, como letargo, fatiga y depresión (no clínica).
• Pérdida de la líbido o interés o motivación sexual.
• Otros problemas sexuales, en relación con la excitación y el orgasmo.
• Cambios en las funciones cognitivas, que estarían relacionados con la exposición a andrógenos en la infancia y también en la menopausia.

Cambios hormonales en la menopausia

Si se compara un grupo de mujeres mayores de 60 años que han tenido una ooforectomía con un grupo de mujeres jóvenes que recién están comenzando su madurez sexual, o adrenarquia, cuando los andrógenos son el cambio predominante en su medio hormonal, se ve que los andrógenos, en esta etapa, aumentan el vello sexual, la líbido, la densidad ósea, la masa muscular y algunos parámetros de la función inmune, todos factores que disminuyen en las mujeres mayores.

Se sabe que los niños en edad escolar son susceptibles a la gripe, el resfrío común y otras enfermedades por virus; la susceptibilidad disminuye a medida que el cuerpo madura, hasta llegar a un punto de la edad adulta en la que se pierden ciertos aspectos de la función inmune y hay un resurgimiento de síndromes y enfermedades como, por ejemplo, el herpes zoster.

La producción de andrógenos es complicada en ambos sexos. Las fuentes primarias de andrógenos en las mujeres son los ovarios y la glándula adrenal, que contribuyen en proporciones diferentes, pero que juntas producen entre 50 a 75% del andrógeno más potente circulante en la sangre, la testosterona. El 25 a 50% restante proviene de la conversión periférica de precursores androgénicos, en su mayoría, en el tejido adiposo. Estos andrógenos son interconvertibles a estradiol e hidrotestosterona, un andrógeno muy potente.

Tanto las concentraciones como la potencia de los andrógenos varían en comparación con la testosterona, que tiene un valor asignado de 1, pero este hecho es quizás menos importante que las concentraciones representativas, las que demuestran la abundancia de testosterona, androstenediona y andrógenos adrenales puros, DHEA y DHEA-S. Por lo tanto, decir que el estradiol es la hormona más importante de la premenopausia es erróneo, en mi opinión, ya que la testosterona es más importante. Si se comparan las concentraciones de testosterona, androstenediona, DHEA y DHEA-S en mujeres en edad reproductiva, menopáusicas naturales y menopáusicas secundarias a cirugía, en relación con el estradiol, los andrógenos prevalecen más en la circulación.

En la mujer, la testosterona circula ligada a una globulina transportadora de hormonas sexuales en más de 80%; 19% circula pobremente unida a albúmina y sólo 1% circula libre en la sangre. Este punto es muy importante cuando se considera que los andrógenos están en equilibrio, en términos de su estado libre, dependiendo de la cantidad de estrógenos, de su reemplazo o no, y de la vía de administración en la terapia de reemplazo estrogénico.

Cabe recordar la potencia de los estrógenos orales, como lo demuestra el característico y significativo efecto de dosis-respuesta que se observa en la estimulación de la globulina transportadora de hormonas sexuales, tras la administración de estrógenos conjugados equinos en dosis de 1,25 a 1,5 microgramos, los que tendrían más potencia sobre esta proteína hepática que los estrógenos orales.

En cuanto al estradiol transdérmico, en forma de parches de 50 microgramos diarios, en este estudio no aumentó significativamente la globulina transportadora de hormonas sexuales, pero aumentó en forma absoluta en 12%. Estos cambios ocurren rápidamente luego de alrededor de cuatro meses de administración.

Curiosamente, este estudio, en el que se evaluó a 676 pacientes no usuarias de estrógenos comparadas con 300 usuarias de estrógenos, se observó en estas últimas un aumento significativo en la globulina transportadora de hormonas sexuales, como era de esperar, aumento del estradiol, también previsible, y una disminución importante de la testosterona libre, pero, inesperadamente, se observó una disminución en los niveles de androstenediona y DHEA-S. El mecanismo por el cual los estrógenos disminuyen la producción adrenal de andrógenos es muy controvertido, pero estaría relacionado con su efecto sobre la enzima 17,20 desmolasa.

Terapia con andrógenos en la menopausia

La terapia o coterapia con andrógenos en la menopausia fue aprobada en los Estados Unidos, en caso de síntomas vasomotores recalcitrantes.

En un estudio clínico aleatorio, prospectivo, ciego y controlado con placebo, se evaluó los síntomas somáticos (bochornos, sudor nocturno, sequedad vaginal) agrupados y en forma independiente, y se demostró que la adición de andrógenos (en este caso, dosis bajas de metiltestosterona) durante tres meses disminuía esta constelación de síntomas en la misma medida que la terapia con estrógenos solos en dosis altas, aunque cuando se utilizaron dosis más altas de metiltestosterona, el beneficio fue menor.

Para entender mejor el efecto de las hormonas sobre la función sexual, es importante recordar algunos aspectos normales de ésta, como el hecho de que, desde mediados de los 20 y hasta los 70 años, la función sexual disminuye en ambos sexos, los que parecen comportarse de la misma manera hasta la edad de la menopausia, en la que los hombres tendrían un plateau en el número de episodios de actividad sexual, para luego, alrededor de los 60, volver a comportarse en forma similar a las mujeres.

Este plateau, que ocurre claramente en la edad de la menopausia, no se ha logrado explicar hasta ahora, aunque hay varias teorías. Una de ellas plantea que los hombres tienen relaciones sexuales con las mujeres cercanas a la menopausia, porque las mujeres refieren tener más relaciones sexuales en ese momento que a cualquier otra edad. Otra explicación es que los hombres mienten. Otra es que el número de hombres cae más rápido, porque las mujeres tienden a vivir más que los hombres, y los hombres que quedan tienen más episodios porque tienen más compañeras; pero eso no explica el cambio brusco a la edad de 50 años. Otra explicación, aunque menos satisfactoria, es que estos hombres tienen relaciones sexuales entre ellos.

El aspecto principal es que, en la edad de la menopausia, habría cambios en lo que hacen los hombres y las mujeres, y, a pesar del uso de andrógenos, se debe dar a los pacientes metas realistas sobre lo que pueden esperar en cuanto a su función sexual, pues es imposible que un hombre de 60 años funcione como uno de 20. No se trata de plantear que los andrógenos son lo más importante, pero, de hecho, su único uso racional sería para mejorar la función sexual. Muchos factores se ven afectados por la menopausia, tanto psicológicos como socioculturales e interpersonales, e influyen en la función sexual y actúan en sinergía con los cambios biológicos en la menopausia.

Uno de los estudios clásicos, además de los de Sherwin y Gelfand, de Montreal, Canadá, es el de Davis y Burger, en el que se demostró que el uso de estrógeno y testosterona incrementa el interés en el sexo, el número de relaciones sexuales, la satisfacción sexual, el placer, las fantasías y los orgasmos (Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2002 Jun;16(3):383-93), y lo más interesante, quizás, lo que se ha llamado “relevancia”, una mezcla de parámetros físicos, psicológicos y sociales que influyen en que una mujer se sienta más próxima al objeto de su deseo sexual.

En alguna medida, un cambio físico o biológico en los andrógenos afecta lo que ella siente. Sarrel demostró que los andrógenos aumentan la sensibilidad genital, el deseo y la frecuencia de la actividad sexual, aunque no tienen ningún efecto específico en la vagina, por lo que se piensa que la causa son los andrógenos, o una alteración en el efecto del andrógeno sobre la función del estrógeno.

El mejor estudio publicado en la literatura actual acerca del impacto de la testosterona en la función sexual de las mujeres, en el cual me tocó participar, es un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorio, controlado con placebo, en tres etapas, con doble cruce, efectuado en 65 mujeres con función sexual disminuida como consecuencia de una ooforectomía bilateral: cada paciente pasó por un período de selección sistemática que duró cuatro semanas, luego tuvo tres períodos de tratamiento, cada uno asignado en orden aleatorio. Todas las participantes recibieron el mismo nivel de estrógenos conjugados en condiciones basales, durante el período de selección y en cada uno de los períodos de tratamiento, en los que se utilizó placebo o parche de 150 o de 300 microgramos de testosterona.

La testosterona total fue baja, pero dentro del rango normal para sujetos en condiciones basales. Luego, si nos preguntamos si se debe medir la testosterona en mujeres que refieren baja de la libido en la menopausia, la respuesta es no, porque en estas mujeres el nivel de testosterona está dentro del rango normal.

Después del tratamiento con parches, ya sea en dosis bajas o en dosis altas, se excedieron intencionalmente los niveles superiores del rango normal; pero, como se sabía que estas mujeres tenían aumentados los niveles de globulina ligadora de hormonas sexuales, a causa de la terapia oral de reemplazo estrogénico, se había calculado que la testosterona libre y la testosterona biodisponible estarían en el rango normal para mujeres premenopáusicas; de hecho, ocurrió lo previsto entre el percentil cincuenta y noventa en ambas mediciones.

En cuanto a la función sexual de estas mujeres, al entrar al estudio todas refirieron niveles bajos de deseo y disminución de éste después de la ooforectomía, a pesar de una adecuada terapia estrogénica, y todas deseaban mejorar su función sexual. La testosterona incrementó la frecuencia de actividad sexual, el placer y el orgasmo según el cuestionario Brief Inventory of Sexual Functioning (BISF) para mujeres, y los demás parámetros aumentaron o disminuyeron como correspondía; pero hubo un efecto placebo notable que, por ejemplo, en excitación, incluso superó el efecto de la testosterona en dosis bajas.

En cuanto al bienestar psicológico y general, medido con el Psychological General Well-Being Index, se observó un patrón básico de mejoría de la vitalidad, bienestar, ánimo depresivo y nivel de ansiedad, pero sólo en bienestar general y depresión la mejoría fue estadísticamente significativa, y sólo con la testosterona en dosis altas (N Engl J Med 2000 Sep 7;343(10):682-8).

Para determinar la causa de este resultado, que nos pareció curioso, dividimos los dos grupos en mujeres menores de 48 años y mayores de 48 años cuando ingresaron al estudio; 48 años era la media de edad al entrar al estudio. En las mujeres menores de 48 años, el efecto placebo fue significativamente mayor que en las mayores de 48 años o más, y ambas dosis de testosterona fueron significativas para el mismo punto, lo que permanece sin explicación.

Los andrógenos se convierten con facilidad en estrógenos, en todos los hombres y mujeres. Hace muchos años se demostró la existencia de una correlación inversa altamente significativa entre testosterona y androstenediona y la presencia de fracturas por trauma, en que los pacientes con fractura de cadera tenían menores niveles de estradiol y testosterona libres y que estas hormonas prevenían la ocurrencia de fracturas de cadera.

Existe abundante evidencia del efecto aditivo que tienen los andrógenos frente a la terapia estrogénica sobre la densidad ósea. Hace unos ocho años, en Obstetrics and Gynecology se publicó un artículo que mostraba los resultados de un estudio controlado, aleatorio, que comparaba el efecto de estrógenos esterificados con el de estrógenos esterificados más metiltestosterona. En ese estudio se demostró que la adición del andrógeno incrementa en forma significativa la densidad ósea en un lapso de dos años, mejorando, además, la composición corporal y la masa corporal magra.

En un estudio anterior, Groover demostró que en un lapso corto, de seis meses, en mujeres deficientes en andrógenos o con terapia de estrógenos, la adición de andrógenos a la terapia estrogénica mejoraba significativamente el peso corporal total y disminuía la grasa abdominal, la grasa total y el índice de masa corporal; subían levemente los niveles de testosterona, aunque siempre dentro del rango normal.

Más recientemente, Dobbs, de Johns Hopkins University, en un estudio a corto plazo, demostró que, en sólo cuatro meses de terapia de reemplazo estrogénico con metiltestosterona, se verificaba una rápida mejoría en la composición corporal, disminuía la grasa en todas las áreas medidas, en especial a nivel troncal. Hubo una mejoría en la masa corporal magra y se demostró una mejoría en la densidad mineral ósea entre los dos grupos, aunque no fue estadísticamente significativa.

Riesgos de los andrógenos

Los andrógenos, especialmente si se usan en exceso, son causa de piel grasa, acné e incluso hirsutismo. Estos fenómeno son raros si se usan terapias aprobadas por la FDA o si los andrógenos se mantienen en niveles fisiológicos normales. En un estudio realizado por Barret-Connor, en el que se investigaron los cambios sobre la línea de base al usar estrógenos con metiltestosterona o bien estrógenos conjugados equinos en dos dosis diferentes, en mujeres con menopausia quirúrgica. No hubo cambios significativos después de dos años de tratamiento (J Reprod Med 1999 Dec;44(12):1012-20).

La vía de administración de los andrógenos es quizás, por sí sola, el aspecto más importante. Incluso con dosis altas de testosterona transdérmica, hasta 450 microgramos (recordemos que las dosis de 150 y 300 microgramos representan los percentiles cincuenta y noventa de la producción de las mujeres premenopáusicas), no hubo aumentos sistemáticos de alopecía, hirsutismo, dolor de mamas, bochornos ni acné, aunque hubo un pequeño incremento con la dosis más alta que sí excedía los niveles normales de las mujeres.

La administración de andrógenos por vía oral tiene un efecto dramático, no sólo sobre las globulinas hepáticas, sino también sobre lipoproteínas y lípidos, con una reducción significativa de los triglicéridos y el colesterol HDL. Este efecto no es uniforme en todos los pacientes; algunos de ellos mostraron un aumento en el colesterol HDL, pero el grupo en conjunto mostró una reducción. Este efecto depende de la vía de administración; en el estudio anterior, la utilización de parches de testosterona durante 12 meses no causó cambios significativos en lípidos, lipoproteínas, triglicéridos, LDL ni HDL.

En 2001, un grupo de especialistas formado por psicólogos, psiquiatras, endocrinólogos, endocrinólogos reproductivos, ginecólogos e internistas de todo el mundo, estableció lo que se conoce como el Princeton Consensus Statement, en el que se definió la insuficiencia de andrógenos en la mujer como síndrome, cuyos síntomas clínicos son disminución del bienestar, ánimo disfórico, falta de motivación, fatiga persistente e inexplicable, y cambios en la función sexual, con disminución de la libido, la receptividad y el placer. Otros síntomas potenciales son pérdida ósea y de fuerza muscular, y cambios en la memoria y la cognición.

Como la mayoría de estos síntomas no son específicos, los síntomas solos no bastan para hacer el diagnóstico de insuficiencia androgénica. Este síndrome exige un diagnóstico clínico; hay que escuchar lo que refiere la paciente, ella indica el diagnóstico, porque no se puede contar con que el laboratorio local haga un buen estudio de testosterona y testosterona libre, especialmente en la mujer postmenopáusica.

Se debe sospechar este síndrome en pacientes con menopausia quirúrgica, prematura o inducida, con terapia corticoesteroidal crónica, enfermedades autoinmunes con terapia corticoesteroidal o sin ella, terapia con tiroxina, la que aumenta la globulina ligadora de hormonas sexuales, y, en particular, en las mujeres postmenopáusicas que reciben terapia de reemplazo oral. Cabe recordar que la depresión puede coexistir con el síndrome de insuficiencia androgénica y conviene pesquisar la una, pesquisar el otro, y pesquisar ambos.

Por último, en especial para quienes acostumbran administrar andrógenos a hombres, sólo porque un poco de terapia de reemplazo con andrógenos sea bueno para las mujeres no significa que un poco más sea mejor.

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