Resumen

Introducción

En esta exposición se describirá los nuevos tratamientos de osteoporosis que aún no han llegado a Chile y que aún no se prescriben en los Estados Unidos, pero antes se tratará un antiguo tratamiento, muy apropiado para Chile, que es la vitamina D.

Vitamina D

La prevalencia de hipovitaminosis D es mucho más alta que lo que yo pensaba y la administración de esta vitamina es un tratamiento interesante en un país que tiene un porcentaje importante de población de bajos ingresos y que necesita un tratamiento preventivo para la osteoporosis; pero no queda claro si es eficaz como tratamiento único, porque sólo existen dos estudios aleatorios en los que se demuestra que la asociación de calcio y vitamina D reduce el riesgo de fracturas, en pacientes de casas de reposo y en pacientes con osteoporosis.

Conviene conocer otros dos estudios al respecto. El primero es un estudio aleatorio, muy ingenioso, realizado en el Reino Unido por Doll y sus colegas, en el que los investigadores distribuyeron por correo una dosis de 100.000 UI de vitamina D, en comprimidos, cada tres meses, lo que equivale a una dosis diaria de 800 UI, o placebo; el costo resultante fue bajo y los investigadores observaron la incidencia de fracturas en los registros radiográficos. Se encontró una reducción de las fracturas en 22% a los 3 años (BMJ 2003 Mar 1;326(7387):469) . Este fue un simple trabajo intervencionista, realizado en personas normales, sin mediciones de densidad ósea previa, y representa un avance importante en salud pública para un país como Chile.

En el otro trabajo, realizado en pacientes mayores, se comprobó que el tratamiento con vitamina D en dosis de 600 a 800 UI, reducía la ocurrencia de caídas y mejoraba la función neuromuscular, lo que confirma que la vitamina D tiene múltiples beneficios, entre ellos la reducción del riesgo de fracturas.

Hay varios otros tratamientos: bifosfonatos, Alendronato, Risedronato, Raloxifene, terapia con estrógenos y PTH, que son muy eficaces cuando se usan selectivamente en pacientes con osteoporosis, pero la terapia actual presenta algunos problemas y su costo es muy alto. .
El principal problema con la terapia actual es la adhesión: 50% a 70% de las pacientes a las que se les indica tratamiento para la osteoporosis lo han suspendido un año después, lo que también ocurre en los pacientes que han estado hospitalizados por fractura. La PTH forma hueso, pero no se puede tomar por vía oral, que muchos pacientes prefieren, y además tiene una limitación de tiempo, y aquí se trata de un tratamiento más largo.

Por último, la terapia a largo plazo con estrógenos más progesterona, en mujeres que tienen útero, no es un tratamiento seguro para la prevención de osteoporosis a muy largo plazo en mujeres de edad media o mayores, especialmente las mayores.

Estradiol

En el SOF se midió estradiol basal y luego se observó la frecuencia de fracturas en los ocho años siguientes; se vio que las mujeres cuyos niveles de estradiol eran indetectables por este método tenían un riesgo 3,5 veces mayor que las mujeres cuyos niveles de estradiol eran un poco más altos. Se planteó, entonces, la hipótesis de que si se aumentaba los niveles de estradiol en las mujeres que tenían niveles indetectables, hasta 4-5 pg/ml, la densidad ósea debía aumentar y el riesgo de fractura debía disminuir.

Para comprobar esta hipótesis, se diseñó un estudio que abarcó a 417 mujeres de 60 a 80 años de edad, todas con su útero, con densidad ósea normal para su edad. a las que se administró una dosis muy baja de estradiol o placebo. El parche de estradiol transdérmico liberaba 0,014 mg diarios, menos que cualquier medicamento disponible en el mercado, y la terapia no estaba acompañada de progesterona.

Aunque las mujeres conservaban su útero y la dosis era pequeña para evitar problemas en el órgano, se hicieron biopsias de endometrio anualmente y se demostró que el tratamiento no causaba hiperplasia endometrial. El parche de estradiol aumentaba los niveles de estradiol en muy pequeña cantidad, 45 pg/ml, pero reducía los niveles de recambio óseo en 15% a 20% y mejoraba la densidad ósea en 2,1% en la columna a los 2 años (Obstet Gynecol 2004 Sep;104(3):443-51) .

Mientras terminábamos este trabajo, Prestwood, en Connectitut, publicó los resultados de un estudio en el que usaron dosis ultra bajas de estradiol por vía oral, las que aumentaban los niveles de estrógenos sólo un poco más de lo que observamos en nuestro estudio, y además se reducía el riesgo de fracturas (JAMA 2003 Aug 27;290(8):1042-8) . Esta reducción sería significativa si se unieran los dos trabajos, y aunque todavía no se pueda demostrar que alguno de estos tratamientos sea eficaz para disminuir el riesgo de fractura, se puede plantear que con estudios más extensos y de mayor duración se podría encontrar el tratamiento.

Postulamos que las mujeres que tienen los niveles más bajos, o indetectables, recibirían los mayores beneficios, porque a las pacientes no se las seleccionó ni se las incorporó por su concentración basal de estradiol; pero en las mujeres cuyos niveles eran inferiores a 1,4 pg/ml aumentó la densidad ósea de columna y cadera durante el tratamiento. En cambio, el efecto sobre el recambio óseo sí fue estadísticamente significativo, lo que plantea que este tratamiento sería valioso para las mujeres cuyos niveles de estradiol son muy bajos.

No hubo diferencias significativas en la ocurrencia de hemorragia; hubo un solo caso de hiperplasia de endometrio, que no tuvo relación con las dosis de estrógeno; y hubo cuatro casos de endometrio proliferativo, pero sin diferencias significativas entre los grupos. En consecuencia, la terapia sería segura en términos de hiperplasia endometrial. Este tratamiento no tuvo ningún efecto en los niveles de proteína C reactiva y de colesterol, pues virtualmente no actúa a nivel hepático.

Es una propuesta nueva e interesante: las dosis pequeñísimas de estradiol pueden mejorar la densidad y el recambio óseos con muy poco efecto de estimulación uterina, y tal vez no se necesite una terapia con progesterona, pero quedan muchas preguntas sin responder, por ejemplo, si se resuelven los síntomas, la dispareunia, etc. Se necesitaría un estudio mucho más grande para afirmar que este tratamiento es seguro, y aunque la FDA lo aprobará el próximo año, todavía faltan un par de años para que se pueda aplicar en la clínica.

Bifosfonatos

Probablemente, los bifosfonatos de acción prolongada serán un arma importante de tratamiento. Los bifosfonatos de gran potencia se unen fuertemente al hueso y se liberan durante su reabsorción, a lo largo de meses y años. Los más potentes son Alendronato y Clodronato, que se unen a la superficie del hueso y se liberan en la zona en la que actúan los osteoclastos, pero, luego de la liberación, los bifosfonatos, por reciclaje, vuelven a unirse al hueso en la misma zona. Este reciclaje es el que logra que la acción de estos medicamentos sea tan larga; en el caso de Clodronato, una sola dosis de 4 mg reduce el recambio óseo por no menos de un año, quizás más, y esa misma dosis mejora la densidad ósea en 4%, efecto que dura 12 meses por lo menos.

La administración por vía parenteral, por infusión, una vez al año, podría tener la gran ventaja de superar la escasa adhesión al tratamiento y quizás no habría que preocuparse porque 50% a 70% de las pacientes abandonan el tratamiento oral, de modo que esta forma de tratamiento es especialmente útil para las que no pueden o no quieren cumplir el tratamiento oral, como también en las pacientes de alto riesgo hospitalizadas, por ejemplo, por un AVE.

Estas pacientes generalmente no están a cargo de especialistas en osteoporosis y los médicos tratantes no siempre piensan prevenir este problema, a pesar del alto riesgo de fracturas secundarias a la rápida pérdida de masa ósea, aun cuando se haga rehabilitación. El riesgo de sufrir una fractura en el primer año después de un AVE es siete veces mayor que en pacientes sin AVE y se mantiene alto durante varios años; este grupo debería recibir tratamiento durante uno o dos años, para disminuir el riesgo de fractura después del AVE, lo que se podría lograr con una sola inyección durante la hospitalización.

Este tratamiento está actualmente en proceso de aprobación y Clodronato está en estudio para determinar su utilidad en la reducción del riesgo de fracturas; de ser así, estaría disponible en el mercado en dos o tres años más.

Anticuerpo monoclonal para RANKL

El sistema OPG/RANKL es muy importante en el control de la resorción del hueso. La unión de RANK (Receptor del Activador del Factor Nuclear Kappa-B) con su ligando, RANKL, induce la activación de una cascada de episodios intracelulares que llevan a la diferenciación y activación de los osteoclastos. Muchos mecanismos, cuando no todos los que controlan la resorción ósea por los osteoclastos, funcionan por medio de este sistema.

Por su parte, la osteoprotegerina (OPG) es una proteína que inhibe el desarrollo de los osteoclastos e impide la pérdida de hueso; los niveles altos de OPG detienen la resorción ósea. No se puede administrar la OPG como un medicamento, porque el organismo reaccionaría produciendo anticuerpos antiOPG. Es interesante saber que los ratones con disminución del gen OPG, en los cuales el sistema RANKL está muy activo y provoca la resorción ósea, apenas tienen hueso, pero sí tienen una extensa calcificación de las arterias. Por lo tanto, quizás tratando a las pacientes con algo que tenga un efecto similar a OPG se podría conservar la masa ósea y además, reducir la calcificación arterial.

En un estudio, recientemente publicado, acerca de la seguridad y del grado de efecto antirresortivo de una dosis única subcutánea de AMG 162, un anticuerpo monoclonal humano contra RANKL, administrado a 49 mujeres postmenopáusicas, se observó una reducción impresionante de la resorción ósea en uno o dos días, efecto que duró 6 meses (J Bone Miner Res 2004 Jul;19(7):1059-66). Este anticuerpo es muy específico, no causa reacción inmune y provoca una reducción extrema en los marcadores de resorción ósea. En un estudio sobre el efecto del anticuerpo en la densidad ósea de monos que lo recibieron durante 24 meses, se observó un aumento de la densidad ósea muy importante, de un 15%, con las dosis terapéuticas.

Este medicamento es una alternativa muy interesante que estará disponible dentro de tres o cuatro años, si los estudios resultan satisfactorios. Es interesante por sus bases fisiológicas, por su potencia, por el hecho de que se administraría por vía parenteral cada seis meses, lo que evitaría los problemas de adhesión, y por la posibilidad, un poco más lejana, de que también pudiera disminuir la calcificación vascular.

Ranelato de estroncio

Otro medicamento que podría estar disponible pronto, cuyo mecanismo de acción es muy interesante, es el ranelato de estroncio, que se caracteriza por ser bivalente, o sea, por tener dos polos positivos, al igual que el calcio, al que podría reemplazar en muchas reacciones.

Cuando este compuesto entra en el organismo, sigue el mismo camino que el calcio, siendo absorbido por el intestino, utilizado por el hueso y secretado por el riñón, de modo que el estroncio podría reemplazar al calcio en la matriz ósea y aumentar la resistencia de ésta a la resorción. Además, estimula la proliferación y actividad de los osteoblastos y aumenta los marcadores de formación de hueso.

Estos datos provienen de un estudio publicado recientemente, en el que se comprobó una mejoría importante de la densidad ósea en un lapso de tres años. En este tipo de estudios, las mediciones de densidad deben hacerse en forma cuidadosa, porque el hueso no contiene sólo calcio, sino también estroncio, que es más pesado, por lo que la mejoría en la densidad ósea podría estar sobreestimada. Pues bien, en el estudio descrito se corrigieron las cifras según el peso del estroncio y se demostró que existía un aumento real de la densidad ósea y, lo más importante, que la recurrencia de fracturas vertebrales se redujo en 40% en las pacientes tratadas con estroncio. Otros estudios, que están en vías de publicación, podrían señalar que el estroncio también reduce el riesgo de fracturas no vertebrales.

Este compuesto es bastante seguro; sólo provoca diarrea ocasionalmente. Pronto ofrecerá una alternativa frente a los bifosfonatos, Raloxifene y estrógenos, y puede llegar a ser el tratamiento de primera línea para la osteoporosis. Estaría disponible el próximo año en los Estados Unidos y, en Chile, dos o tres años después.

Óxido nítrico

El óxido nítrico (NO) es una molécula muy potente, que está presente todos los sistemas; se produce localmente en los tejidos en forma aleatoria y se transporta hacia el resto del organismo. Los estudios indican que participaría en muchos de los efectos de los estrógenos, como la vasodilatación, la formación ósea y quizás incluso la resorción, y que es un mediador de los efectos óseos del ejercicio, puesto que el bloqueo de la síntesis de NO anula el efecto de éste sobre la formación ósea.

En estudios efectuados en ratas tratadas con corticoides o con nitroglicerina más corticoides, se demostró que la pérdida ósea era causada por éstos, y por otra parte, en el SOF se comprobó que las mujeres que usaban nitratos tenían una densidad ósea de cadera 5 a 7% mayor que las mujeres que no los usaban.

En un estudio realizado en mujeres de 50 a 80 años cuyo T-score del cuello femoral era característico de osteopenia, a las que se les administró una dosis diaria de dinitrato de isosorbide durante tres meses, se encontró que al término de este tratamiento había una disminución muy importante de los marcadores de resorción ósea (45%), similar al resultado de la terapia con estrógenos. En este trabajo se observó un aumento de los marcadores de formación ósea, por lo que planteó que el nitrato desacoplaría el proceso de recambio del hueso, aumentando la formación y reduciendo la resorción.

Los grandes estudios sobre del efecto de los nitratos han demostrado que son seguros para los pacientes con enfermedades cardiovasculares, lo que, unido a su bajo costo y amplia disponibilidad en todo el mundo, podría convertirlos en un método seguro, barato y universal para prevenir la osteoporosis. Actualmente se está realizando un estudio acerca de sus efectos en la densidad ósea y pronto, probablemente, se investigará su repercusión sobre el riesgo de fracturas. También se está estudiando el uso de PTH oral y de bloqueadores de los receptores de calcio.

Estamos viviendo momentos muy interesantes en la investigación de la osteoporosis, porque han surgido muchos nuevos tratamientos que podrían resolver los problemas de los antiguos tratamientos, como la adhesión, y lograr mayor formación ósea sin ocasionar efectos deletéreos. Los nitratos aparecen como una nueva opción de bajo costo y alcance universal para la prevención de la osteoporosis, pero muchos de estos tratamientos aún necesitan más estudio para demostrar que son seguros y eficaces. Por el momento, lo importante para todos los países, y para la salud pública en general, es que la vitamina D sí funciona.

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