Resumen

Introducción

El estudio de demencia fue realizado en un grupo de mujeres que empezaron la terapia hormonal a los 65 años o más, y está fuera de toda posibilidad de comparación con cualquier estudio de observación publicado anteriormente, ya que en todos ellos se administraron hormonas a mujeres en la transición menopáusica, la mayoría de ellas sintomáticas, y que tenían, por lo general, 55 años o menos al comenzar el tratamiento.

Es importante tener en cuenta este aspecto para comprender el estudio Women’s Health Initiative (WHI), cuyo diseño se limitó a mujeres que ya habían pasado la época de los síntomas menopáusicos, de modo que su situación fisiológica podría haber estado alterada, ocasionando resultados diferentes; de hecho, la proporción de mujeres sintomáticas al inicio del estudio era sólo 10%. No se puede comparar un estudio clínico aleatorio con un estudio de observación.

En resumen, la edad y estado de las participantes no resisten el argumento de que el WHI haya sido un estudio primario de prevención cardiovascular o que haya estudiado la terapia hormonal de la misma manera que los estudios de observación; más bien, el WHI es un estudio aleatorio sobre los efectos de un tratamiento combinado con estrógeno más progestágeno en mujeres de edad avanzada, muchas de las cuales pueden haber padecido trastornos vasculares subclínicos y cardiovasculares en la época en que participaron en el estudio.

A continuación se intentará demostrar, en primer lugar, que los resultados de los estudios clínicos aleatorios no se pueden aplicar a poblaciones de características distintas a las de los sujetos de esos estudios; en este caso, como el WHI no estudió pacientes similares a las de los estudios de observación, no se puede utilizar para estimar la validez de éstos.

Lo mismo se puede decir del estudio WHIMS (WHI Memory Study), que se hizo en mujeres de 65 años o mayores, sin diagnóstico previo de demencia ni deterioro cognitivo, en las que se determinó la incidencia de demencias mixtas, vasculares, Alzheimer y daño cognitivo leve en grupos con terapia hormonal o sin ella, y se planteó, con esos resultados, que la administración de hormonas a mujeres sintomáticas, a los 50 años de edad, no sería beneficiosa. El estudio WHIMS es indefendible desde el punto de vista científico, aunque, desde un punto de vista filosófico, sirve para mostrar los límites que tiene el WHI para determinar el efecto protector de los estrógenos frente a enfermedades cardíacas, neurológicas, óseas o de otros sistemas.

En segundo lugar, se intentará explicar por qué el WHI no se puede utilizar para determinar las indicaciones y la duración del tratamiento hormonal, ya que estas preguntas no se pueden contestar sobre la base de un estudio que no investigó a los sujetos a los que aluden estas interrogantes. Por último, es indispensable que dentro de los próximos años se continúe estudiando a mujeres en edad menopáusica, con el objeto de resolver estos problemas, puesto que el WHI no los ha resuelto.

Antecedentes históricos

En el lapso transcurrido desde principios del siglo pasado hasta la fecha, la expectativa de vida del ser humano aumentó desde los 45 hasta los 80 años, por lo que el ser humano es la primera especie en la historia del mundo que vive, como grupo, mucho más allá de la edad reproductiva; todas las demás especies, excepto los perros y gatos domésticos, que sobreviven gracias a sus dueños, mueren al término de este período.

Lo que esto significa es profundo: sin reproducción no puede haber evolución, en el sentido darwiniano, y hoy, por primera vez en la historia del mundo, más de la mitad de la población, probablemente, vive más allá del tiempo de adaptación positiva a las condiciones en que se va a encontrar. La prueba está en que la población sufre de enfermedades completamente distintas de las que existían hace un siglo.

Al comienzo del siglo XX las principales causas de muerte eran la hemorragia, los accidentes maternofetales y las infecciones; hoy, muchas de éstas ni siquiera figuran en las tablas estabísticas y han sido reemplazadas por un nuevo conjunto de enfermedades que en 1900 ni siquiera se tomaban en cuenta como causas, conocidas actualmente como enfermedades crónicas, porque tienen 10 a 20 años de evolución, entre las cuales están las enfermedades cardiovasculares y cerebrales y las fracturas osteoporóticas.

Cuando la mortalidad ocurría en edad reproductiva, estas enfermedades, que exigen tiempo para desarrollarse, no eran importantes; ahora son la principal causa de muerte en nuestra población: 40% de las mujeres morirán de enfermedades cardiovasculares, patologías con 20 años de evolución, que empiezan a los 50 años y se manifiestan en forma clínica entre los 65 y los 75 años.

Objeciones al estudio WHI

El WHI no estudió evolución de enfermedad, sino solamente episodios; no entregó ninguna información acerca de la progresión de las enfermedades que estudió, y todas ellas comienzan su curva ascendente a los 50 ó 55 años, edades que intencionalmente no se incluyeron en el WHI, cuyo diseño limitó este grupo a sólo 10%.

Los estudios clínicos aleatorios, en particular el WHI, seleccionaron pacientes asintomáticas: 90% de las mujeres no tenían síntomas, y es muy difícil hablar de calidad de vida en ausencia de síntomas. Se asignó a las pacientes a un grupo, no por el nivel de enfermedad (hubo escasa evaluación de enfermedades cardiovasculares preexistentes al inicio del estudio), sino de manera aleatoria. Quedaron asignadas a tratamiento hormonal, no a reemplazo hormonal; no había nada que reemplazar, todas eran asintomáticas.

Este estudio no fue de prevención primaria, sino secundaria; al analizar a las pacientes se ve que muchas de ellas tenían enfermedad cardiovascular e incluso habían sido tratadas, en mucho mayor número que en los estudios de observación, o sea, eran personas mayores y más enfermas que los de estos últimos. De hecho, el motivo por el que se suspendieron los dos estudios, particularmente el de estrógenos más progesterona, no fue por daños secundarios de los medicamentos, sino porque en el quinto año del WHI, el grupo placebo tuvo la mitad de los episodios previstos, y como la Comisión de Monitorización de Drogas evaluaba la razón de episodios placebo/fármaco, suspendió el estudio sin considerar la posibilidad de que en el quinto año el grupo placebo pudiera tener la mitad de los episodios del cuarto o del sexto año.

Fue un error de concepto; en vez de considerar el promedio, consideraron sólo un año y suspendieron el estudio; sin embargo, las pacientes del grupo con fármacos tuvieron menos episodios adversos a medida que pasaba el tiempo. En otras palabras, el WHI no se suspendió por efectos adversos de los medicamentos, sino porque o bien no demostró la protección cardiovascular que se esperaba, o bien porque el grupo placebo tuvo un quinto año muy bueno, tanto como para elevar la razón placebo/fármaco, por lo que la Comisión de Monitorización de Drogas decidió suspenderlo.

Las mujeres que participaron en el WHI, 8.000 en cada grupo, eran mayores; tenían en promedio 63 años de edad y pesaban más que las mujeres de los estudios de observación, o sea, eran más parecidas a las mujeres actuales de Estados Unidos, que se ha convertido en un país de obesos, que a las mujeres de los estudios de observación realizados 30, 40 o 50 años atrás, y se sabe que la obesidad puede influir en la protección cardíaca. Además, en 50% de los casos eran fumadoras, o lo eran al inicio del estudio, 4% tenían diabetes, más de un tercio tenían hipertensión, a 8% se le había diagnosticado alguna enfermedad cardiovascular y algunas habían tenido angioplastías con balón. O sea, no son las mismas mujeres que consultan por bochornos entre los 50 y los 54 años; son mujeres de 63 años que consultan por dolor en el brazo izquierdo; no es posible aplicar sus resultados a mujeres de 54 años.

Tanto los estrógenos como la progesterona actúan en el hígado aumentando los niveles de proteínas trombofílicas. Según un estudio publicado hace poco en Archives of Internal Medicine, en mujeres de edad similar a la de los estudios de observación, que tenían enfermedad cardiovascular leve o nula, la terapia hormonal utilizada durante un año para prevenir bochornos produjo muy pocos episodios de tromboembolismo. Las mujeres del WHI, que eran mayores, pesaban más, fumaban, etc., tuvieron mayor número de episodios de tromboembolismo, con el consiguiente aumento de los episodios de enfermedad cardíaca, infarto agudo del miocardio y angina refractaria.

Según la evidencia actual, aunque no está comprobado, esto no ocurre en las mujeres de 50 a 54 años de edad que empiezan el tratamiento porque presentan síntomas, como las de los estudios de observación, muy diferentes de las que participaron en el WHI. En este caso las mujeres eran mayores, tenían en promedio 63 años de edad, se presentaron en respuesta a un aviso en el diario, se las asignó aleatoriamente y se les dio tratamiento.

En ellas, como era esperable, hubo un número de eventos cardiovasculares secundarios a tromboembolismo venoso durante el primer año, eventos que no pudieron ser causados por una progresión de la enfermedad cardiovascular, que tarda 20 años en desarrollarse, porque primero los vasos sanguíneos engrosados pierden el endotelio y luego se compromete el lumen, MMP-9 y metaloproteinasas erosionan la cubierta protectora, provocando la liberación de proteínas trombofílicas, hasta que finalmente ocurre la trombosis.

En el año cinco, los episodios cardiovasculares disminuyeron. Los marcadores de terapia de reemplazo hormonal descendieron en forma estable, pero los episodios tromboembólicos iniciales causaron más infartos y AVE en los primeros años; después, no se pudo establecer una diferencia entre el grupo placebo y el de tratamiento.

Lo anterior queda más claro con el estudio HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study), en el cual se hizo un seguimiento de mujeres con historia de infarto agudo de miocardio o angina refractaria persistente, a quienes se administró el mismo tipo y dosis de hormonas que a las mujeres del WHI; se parecían a ellas también en edad (67 años en promedio). En el primer año, estas mujeres sufrieron enfermedad tromboembólica que originó otro infarto o angina, lo que coincide con lo que se observó en el WHI, porque eran mujeres mayores que las de los estudios de observación y menos sanas que ellas.

Los resultados se volvieron a calcular al final de los cinco años, que es el momento ideal para evaluarlos desde el punto de vista científico, a diferencia de lo que hace la Comisión de Monitorización de Drogas, que vigila los estudios desde el punto de vista de la protección de los pacientes. En esa evaluación se observó que el número de infartos, AVE y cánceres de mama no era significativamente mayor en el primer grupo; hubo más episodios de tromboembolismo, incluso infarto agudo al miocardio y AVE, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa.

En todo caso, como estas mujeres eran diferentes a las de los estudios de observación, no se puede extrapolar sus resultados para decidir conductas en mujeres de 50 años. Es verdad que está el cáncer colorrectal y las fracturas de cadera, pero no hubo diferencias en las muertes totales. Por eso, el estudio WHI es importante y merece consideración, pero sólo en materia de prevención secundaria, no de prevención primaria. Hay que tomar en cuenta esa diferencia y diseñar otros estudios sobre neuro, cardio y osteoprotección mediante hormonas, dado que la expectativa de vida ha subido al doble de lo que era y que han aumentado las enfermedades como la aterosclerosis, que se debe considerar como una enfermedad progresiva.

No basta con medir episodios, es preciso medir la progresión de la enfermedad. Las enfermedades cardiovasculares son progresivas y tardan alrededor de 20 años en evolución para manifestarse clínicamente. La aterosclerosis se comienza reconocer con la formación de una cápsula fibrosa y una placa clara, alrededor de los 40 a 55 años de edad, pero el inicio de la enfermedad cardiovascular se presenta cuando la paciente consulta por síntomas. Posteriormente el cuadro progresa hasta que la placa se torna necrótica y todo lo que queda entre ella y el lumen del vaso es la cápsula fibrosa; esto ocurre a la edad promedio de las mujeres al comienzo del WHI.

La erosión de la cápsula comienza, en forma natural, sobre los 65 años de edad, momento en que el material de la placa empieza a filtrar hacia el lumen del vaso, hasta producir un infarto agudo de miocardio. Las mujeres que participaron en el WHI tenían 63,7 años en promedio, de modo que probablemente no se puede demostrar con sus resultados una relación entre la terapia hormonal y estos episodios.

Conviene analizar el estudio de Raggi, en el que se evaluó mediante TC la presencia de calcificaciones coronarias en mujeres asintomáticas, que consultaron en la clínica por otros motivos. Antes, el autor había realizado un estudio en mujeres de una población normal, para determinar la cantidad de calcio presente en las arterias coronarias a distintas edades; con esos datos definió distintos percentiles de compromiso del vaso y los utilizó como marcadores en este nuevo estudio, en el que encontró que las mujeres de 50 a 54 años tenían muy poco calcio coronario, con valores en el percentil 10, pero en el grupo de 55 a 59 años, en el cual sólo 10% de las mujeres tenían síntomas, alrededor de un tercio tenían calcio coronario detectable y algunas tenían niveles en el percentil 25.

En el grupo de edad similar al del inicio del estudio WHI, 80% de las mujeres tenían calcio coronario, lo que demuestra que estas mujeres ya tenían enfermedad coronaria y que la terapia realizó solamente prevención secundaria; 20% estaban en el percentil 25 y algunas se acercaban al percentil 50. En el tercer grupo, de edad entre 70 y 79, estadísticamente, todas tendrán calcio coronario, más de 70% estarán en el percentil 10, más de 25% estarán en el percentil 25 y 10% estarán en el percentil 50.

Todas estas mujeres participaron en el WHI, como si fueran un grupo homogéneo; en cambio, en los estudios de observación, las mujeres parten con 40 a 55 años, por lo que apenas estarán comenzando la enfermedad cardiovascular, evidenciada por la presencia de calcio coronario. Nuevamente, se puede concluir que los estudios de observación son estudios de prevención primaria, mientras que los estudios clínicos aleatorios que tenemos hoy, son estudios de prevención secundaria. No son iguales.

Por otra parte, la población del estudio WHI tenía edades menopáusicas muy altas; la edad cronológica no es tan importante como la edad menopáusica, es decir, el tiempo transcurrido desde la última menstruación. Las mujeres que estaban en transición hacia la menopausia y que tenían síntomas quedaron fuera del estudio WHI, en cuyo diseño estaba definido que el número de mujeres con síntomas no pasaría de 10%; por eso, no se puede determinar si los estudios de observación fueron correctos o no, con base en los resultados del WHI.

La edad cronológica de las participantes en el estudio WHI fue de 63,2 años en promedio; si se consideran dos desviaciones estándar, significa que 99% de las participantes en el estudio tenían entre 56 y 70 años; según eso, las mujeres que participaron en el estudio WHI eran demasiado ancianas para que sus respuestas fueran pertinentes a las preguntas de los estudios de observación. Su edad postmenopáusica era de 12 a 15 años, en promedio, o sea, habían pasado 12 a 15 años desde la última menstruación y desde la exposición a estrógenos como terapia hormonal; la edad menopáusica se correlaciona mejor con las enfermedades cardiovasculares que la edad cronológica.

Otro aspecto importante es que en el estudio HERS, el grupo de 50 a 59 años de edad estaba compuesto por 5.522 mujeres, o sea, hubo 2.761 mujeres que tomaron terapia hormonal o placebo, mientras que las cifras reales de mujeres de 50 a 54 años, moderada o gravemente sintomáticas, en el WHI, fue de 574 participantes, es decir, 287 por grupo.

Se puede hacer un análisis para evaluar si el WHI tiene poder estadístico para investigar la protección cardiovascular, en el grupo de 50 a 54 años. Usando los resultados del estudio WHI en el grupo que no tomó hormonas, se estimó el número de episodios cardiovasculares en los 5 años para las edades entre 50 a 54 y 55 a 59, y se encontraron 0,73 eventos por cada 275 participantes. Por este motivo fue que el WHI no estudió mujeres jóvenes: porque ellas tenían pocos episodios y el objetivo del WHI no era estudiar la progresión de la enfermedad cardiovascular, sino los episodios.

Conociendo el número de episodios previstos por cada 275 mujeres (en realidad fueron 287 mujeres), se puede determinar el número de mujeres que se habría necesitado para que el estudio tuviera suficiente poder estadístico. Con este método, se habría necesitado 4.000 mujeres por rama, y sólo tenían 287; y si se considera una tasa de abandono de 40%, se habría necesitado 9.000 mujeres; por eso, el WHI tiene diez veces menos poder estadístico que los estudios de observación, para evaluar los episodios, en un grupo de edad similar.

Finalmente, se puede utilizar el WHI para obtener evidencia de que podría haber indicios de cardioprotección en este grupo etario. En los trabajos publicados por Manson et al, se segregó a las mujeres en función de la edad cronológica, la edad menopáusica y la presencia de síntomas, en el grupo de 50 a 59 años, como si la distribución fuera homogénea, y se observó que en las mujeres de menor edad menopáusica la incidencia era igual a la prevista y encontrada, o menor, en el grupo placebo. La evidencia indica que los estrógenos son cardioprotectores, incluso en este grupo; si hubiera habido suficientes participantes, se podría haber hecho ensayos para demostrado, pero no hubo el poder estadístico necesario.

Perspectivas

Como ni el WHI ni ninguno de los estudios clínicos aleatorios ha logrado responder a la pregunta de si el tratamiento con estrógenos iniciado durante la transición menopáusica puede dar cardioprotección, hay que estudiar más. En este momento se está iniciando un estudio multicéntrico en el que participarán ocho centros, conocido como Kronos Early Estrogen Protection Trial. Es un estudio aleatorio, controlado, doble ciego, que se efectuará en mujeres sanas, perimenopáusicas, de 40 a 55 años de edad. Los investigadores reclutarán 720 participantes en cada centro, las que recibirán estrógenos conjugados más progesterona cíclica vaginal diez días de cada mes, o un parche de estradiol y estrógenos cíclicos, o placebo, por cinco años.

Como no es posible estudiar episodios, se evaluará la progresión de la enfermedad mediante el calcio coronario y el engrosamiento de la capa íntima, para determinar los efectos de los estrógenos sobre el desarrollo de las enfermedades cardiovasculares. El KLRI (Kronos Longevity Research Institute) será el centro coordinador, el que informará los efectos adversos comunicados al consejo de monitorización de seguridad de fármacos de este estudio, en el cual están participando investigadores que trabajaron en el WHI.

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