Resumen

Existe un tipo único de dislipidemia asociada con diabetes, aunque más bien se debe hablar de una dislipidemia asociada a resistencia insulínica. Muchos pacientes son insulinorresistentes sin haber manifestado aún la diabetes y tienen esta dislipidemia, la que puede tener relación con muchas de las enfermedades cardiovasculares que afectan a la sociedad actual.

Está demostrado que los pacientes diabéticos tienen más probabilidades de morir por enfermedades cardiovasculares, con niveles de colesterol más bajos que los pacientes no diabéticos. En un antiguo estudio, publicado en 1986, en el que se siguió a un número significativo de individuos diabéticos y no diabéticos, se demostró que los niveles altos de colesterol se asociaban a riesgo cardiovascular, ya que los individuos no diabéticos, con colesterol total mayor de 244 mg/dl, tenían un riesgo aumentado en dos a tres cuartos, en comparación con los que tenían valores menores de 182 mg/dl. Por otra parte, los diabéticos con valores de colesterol total menores de 182 mg/dl estaban más expuestos a morir de enfermedad coronaria que los individuos no diabéticos, aun con niveles más altos de colesterol.

Sin embargo, no sólo el colesterol, sino también el tipo y el carácter de la anormalidad metabólica, son causas de este increíble aumento de la mortalidad del paciente diabético.

En un estudio más reciente, publicado en el New England Journal of Medicine y dirigido a determinar la gravedad de las enfermedades cardiovasculares en el paciente diabético, se realizó un seguimiento de siete años en individuos diabéticos y no diabéticos, y se determinó el riesgo de muerte para ambos grupos según la presencia o ausencia de evidencia clínica de enfermedad cardiovascular (1).

La incidencia de infarto de miocardio, a los siete años, en sujetos no diabéticos con y sin infarto previo fue de 18,8% y 3,5%, respectivamente (p<0.001); en cambio, la incidencia de infarto en diabéticos con y sin infarto previo aumentó a 45% y 20,2% respectivamente (p<0.001). Por otra parte, los diabéticos que no tenían historia de episodio cardiovascular previo tuvieron la misma tasa de mortalidad que los no diabéticos que sí tenían ese antecedente.

A la luz de estas observaciones, hoy se plantea que se debe tratar a todos los pacientes diabéticos como si ya hubieran sufrido algún episodio cardiovascular, porque es muy probable que sean portadores de una enfermedad aterosclerótica subyacente grave, que simplemente aún no ha presentado su primer episodio clínico. En todos los pacientes diabéticos debe hacerse prevención primaria y no esperar a que se presente un episodio para después preocuparse de la intervención secundaria.

En el Heart Protection Study recién presentado se vuelve a plantear que se debe tratar a todos los pacientes diabéticos como si ya hubiesen presentado enfermedad cardiovascular.

Hay múltiples factores que causan la aterosclerosis acelerada en el paciente diabético insulinorresistente. La hiperglicemia por sí sola produce proteínas glicosiladas, las que a su vez aumentan la oxidación; el LDL glicosilado se oxida en mayor medida y se alteran las proteínas de la membrana basal. La hiperglicemia, la glicosilación, la dislipidemia y la hipertensión arterial producen muchas alteraciones, entre ellas la disfunción endotelial y todos los procesos aterogénicos que ocurren en el vaso sanguíneo. Es la combinación de estos factores la que aumenta tanto el riesgo cardiovascular en la diabetes.

Niveles lipídicos en los pacientes diabéticos

El colesterol LDL en el diabético es similar al del paciente no diabético, pero los niveles de colesterol HDL están disminuidos. En 21% de los casos, los pacientes diabéticos tienen un colesterol HDL bajo, comparados con sólo12% de la población normal. Es probable que este 12% corresponda a personas al parecer normales, pero que tienen el síndrome de resistencia insulínica sin presentar aún la diabetes. Los triglicéridos están elevados en 19% de los pacientes y el colesterol VLDL también está aumentado en la diabetes.

Por lo tanto, la diabetes tiene una dislipidemia distinta de las típicas que se describen en el National Cholesterol Education Program hasta el año 2001. La dislipidemia de la diabetes tipo 2 presenta niveles elevados de triglicéridos, niveles bajos de colesterol HDL y niveles de colesterol LDL normales, pero, al parecer, más aterogénicos.

El colesterol LDL en los diabéticos

A principios de los años 90, los investigadores descubrieron que las partículas de LDL tienen distintas presentaciones y que algunos pacientes tenían partículas de LDL grandes, prominentes, y que otros las tenían densas, más pequeñas, caracterizadas porque su contenido de LDL se oxida con mayor rapidez y porque pueden penetrar más fácilmente la pared vascular. Los pacientes que tenían la forma predominante grande se denominaron de tipo A y los que tenían la forma predominante pequeña, de tipo B.

Posteriormente, se observó que 51% de los diabéticos tienen el LDL tipo B y que en la población de hombres no diabéticos este tipo se encuentra en sólo un 24%, por lo que la prevalencia del patrón denso y pequeño predominante es un poco superior a dos veces más. En las mujeres la diferencia es mayor, con prevalencia de 6% en las no diabéticas y de 36% en las diabéticas.

Con estas observaciones, se planteó que estas alteraciones lipídicas características podrían contribuir al desarrollo acelerado de la aterosclerosis en el paciente diabético.

Reaven, de Stanford, fue uno de los primeros autores en difundir el concepto del síndrome de insulinorresistencia. Reaven analizó a un grupo de personas que tenían síndrome de insulinorresistencia y notó que las personas con LDL tipo A tenían glucosa relativamente normal e insulina cercana a lo normal, y que las que tenían tipo B tenían insulina elevada y glicemia en el rango normal, pero más alta que en el tipo A, lo que da a entender una probable insulinorresistencia.

Para comprobar que las personas con el tipo B eran insulinorresistentes, utilizó una infusión de somastatina, insulina y glucosa. Como la somastatina inhibe la secreción de glucagón endógeno y la insulina debe utilizar la glucosa, si ésta se encuentra elevada en esas condiciones significa que la insulina no funciona; más aún, si la glucosa se mantiene constante significa que el paciente es muy insulinorresistente, porque una persona normal, en tales condiciones, tendría niveles estables de glucosa plasmática equivalentes a 5 ó 5,5 milimoles (alrededor de 100 mg/dl), aproximadamente. Los pacientes con el patrón B efectivamente tenían niveles de glucosa muy altos, con lo que se demostró la insulinorresistencia (2).

Se sabe que el patrón denso y pequeño se ve con más frecuencia en las personas resistentes a la insulina, pero la causa de la presencia de este tipo de dislipidemia en los diabéticos no está clara.

El resultado es un cuadro que contiene niveles altos de VLDL y triglicéridos, niveles bajos a altos de partículas densas y pequeñas de LDL, y niveles bajos de HDL; es la forma de dislipidemia característica de estos pacientes. Del control glicémico depende la diferencia, ya que cuanto más pobre sea éste, mayor es la cantidad de triglicéridos y más partículas de VLDL, con lo que se acentúa el problema de las partículas densas y pequeñas de LDL.

El hecho de tener estas partículas pequeñas y densas no carece de importancia. Cierto número de estudios epidemiológicos plantean que las personas que tienen un predominio de esta forma pequeña y densa de LDL tienen un gran aumento de las enfermedades cardiovasculares. Uno de los estudios más grandes que avala este hecho es el Quebec Cardiovascular Study, en el que se siguió a una gran cohorte de pacientes en quienes se midió el colesterol total y el tamaño de la partícula LDL. La presencia de colesterol HDL relativamente bajo y colesterol total alto se asoció a un riesgo relativamente aumentado; si además había predominio de LDL de partículas densas y pequeñas, el riesgo cardiovascular aumentaba aún más, de modo que la tasa de cardiopatía isquémica clínicamente evidente, en ese grupo, fue cinco veces mayor (3).

Este resultado se ha reproducido en muchos estudios, como el Physician Health Study, el Québec Cardiovascular Study y el Stanford Study entre otros. En todos ellos, el riesgo de complicaciones cardiovasculares clínicas fue 3 a 3,5 veces mayor con la presencia de estas partículas pequeñas densas, lo que confirma que en la mayoría de los pacientes que tienen un predominio de este tipo de partículas el riesgo está aumentado.

La dificultad de este análisis está en que algunos pacientes tienen estas partículas pequeñas y densas y no tienen colesterol HDL ni triglicéridos elevados, y los análisis estadísticos presentan cierto grado de dificultad, porque no se puede probar la independencia total. Es preciso pensar en el complejo completo como causa del problema. Se podría argumentar que no hay tales partículas densas y pequeñas, como se plantea en un artículo reciente del JAMA, cuyos autores no pudieron probar la presencia de estas partículas pequeñas, pero igual hicieron correcciones relativas a los triglicéridos y al HDL; sin embargo, esto no se puede hacer, porque todos estos componentes van muy juntos.

En otro estudio muy interesante de tipo longitudinal, el FATS (Familiar Atherosclerosis Treatment Study), se observó que cuando están presentes estas partículas densas y pequeñas aumenta la incidencia de estenosis coronaria y el grado de estenosis es mayor. Al analizar los distintos factores, el tamaño de la partícula de LDL fue el que se correlacionó más con el avance de la estenosis coronaria; otros factores participaron sólo en pequeña proporción. Por lo tanto, es muy importante la forma como se presenta el LDL (4).

Colesterol HDL y diabetes

El colesterol HDL también es un factor muy importante en el paciente diabético o insulinorresistente, pues si sus niveles son bajos se acelera la aterosclerosis. Cuando hay niveles bajos de HDL, el colesterol no se transporta hacia fuera como debe ocurrir y hay todo tipo de marcadores indirectos de que el colesterol HDL bajo acarrea riesgo cardiovascular.

En el Munster Study, de Assmann, en Alemania, se observó, en un seguimiento de seis años, que el colesterol HDL menor de 35 mg/dl se relacionaba con un gran aumento en la incidencia de cardiopatía coronaria y que, con valores entre 35 y 55 mg/dl, la incidencia aumentaba levemente en relación con el grupo cuyos valores eran mayores de 55 mg/dl (5).

Por lo tanto, el colesterol HDL menor de 35 mg/dl en hombres y, probablemente, menor de 40 mg/dl en mujeres aumenta en gran medida el riesgo cardiovascular.

Triglicéridos

La relación entre los niveles aumentados de triglicéridos y la cardiopatía coronaria ha sido muy controvertida en la población general, pero no así en el diabético, y muchos estudios demuestran que en ellos los triglicéridos aumentados constituyen un factor de riesgo independiente de cardiopatía coronaria.

Esto se debe, probablemente, a que en el diabético aumentan los niveles tanto basales como postprandiales de triglicéridos, los que causan múltiples efectos: en el endotelio, estimulan la síntesis de PAI-1 y llevan a disfunción endotelial, y estimulan el factor de coagulación VII y una gran parte de la cascada del síndrome de insulinorresistencia.

En un estudio publicado recientemente en el Lancet, el Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, realizado para evaluar el efecto que las drogas como los fibratos tienen sobre los triglicéridos, se observó que estos fármacos disminuyen el porcentaje de estenosis y de cambios en el lumen. El cambio en el porcentaje de estenosis se relaciona con el aumento de los triglicéridos, el colesterol HDL disminuido y el colesterol total y el LDL aumentados, pero los niveles aumentados de triglicéridos y de colesterol total serían los principales factores de estenosis en este estudio (6).

Cabe recordar que, cuando se miden los niveles de triglicéridos en ayunas, se mide sólo un pequeño componente de los triglicéridos. En su mayoría, los pacientes con insulinorresistencia comen demasiado y tienen niveles de triglicéridos postprandiales muy elevados. Hoy se cuenta con mucha evidencia de que, en los pacientes con resistencia a la insulina, los niveles plasmáticos de triglicéridos postprandiales, generados tanto por las comidas como por el hígado, continúan altos cinco a seis horas después de haber comido.

Cuando se evalúan los triglicéridos plasmáticos después de la comida, se puede ver que los pacientes que sufren de cardiopatía coronaria tienen triglicéridos significativamente más altos, y que sus triglicéridos en ayunas no difieren tanto de las personas que no sufren de cardiopatía coronaria. En cambio, si se evalúa a las cuatro horas a los pacientes de cardiopatía coronaria, para ver con qué rapidez filtran y metabolizan las partículas ricas en triglicéridos (remanentes de quilomicrones), se observa una elevación muy significativa de los triglicéridos postprandiales.

En 2000, la American Heart Association reconoció finalmente que la diabetes es un factor importante de riesgo de cardiopatía coronaria. En 2001, la versión del NCEP-ATP3 reconoció que el síndrome de insulinorresistencia es un objetivo importante de intervención.

Insulinorresistencia

La insulinorresistencia es increíblemente común en nuestra sociedad, pues la presenta entre 16% y cerca de 30% de la población adulta. En los Estados Unidos, el síndrome de insulinorresistencia se encuentra entre 28% y 30% de todas las personas mayores de 20 años y, probablemente, en Santiago de Chile al menos 15% a 20% de la población adulta tienen este síndrome.

El síndrome de insulinorresistencia se caracteriza por alteraciones en los lípidos y disfunción endotelial, entre muchas otras cosas, y actualmente está claro que es una causa importante de enfermedad cardiovascular. Por eso, el NCEP ha destacado la importancia de reconocer precozmente a los portadores de este síndrome para iniciar una intervención adecuada. El médico debe ser capaz de diagnosticarlo.

Un método clínico simple para identificar al paciente insulinorresistente se basa en que este cuadro se asocia con obesidad centrípeta, de modo que el perímetro de la cintura es un buen indicador que, además, no tiene costo. La American Heart Association y el NCEP definen el perímetro de la cintura mayor de 40 pulgadas en el hombre y de 35 pulgadas en la mujer como de gran probabilidad de acompañar el síndrome de insulinorresistencia.

También hay que tomar en cuenta otras características que se observan en el síndrome de insulinorresistencia, de modo que, si el paciente presenta tres de esos cinco rasgos clínicos, se puede hacer el diagnóstico del síndrome según el ATP3. Estos rasgos son: nivel de triglicéridos mayor de 150; colesterol HDL menor de 35 mg/dl en el hombre y de 50 mg/dl en la mujer; presión arterial sistólica de 130 mmHg o más, o diastólica de 80 o más; y glicemia en ayunas mayor de 110 mg/dl, o 6,1 milimoles. Con esto es muy fácil hacer el diagnóstico.

La postura actual frente a un paciente con dislipidemia diabética o, con mayor exactitud, dislipidemia insulinorresistente, es que se debe someter a tratamiento.

Tratamiento de la dislipidemia diabética

Si es diabético, se debe mejorar el control glicémico y diminuir la síntesis de triglicéridos. Si está con sobrepeso, debe reducirlo, aunque es más fácil decirlo que hacerlo, y debe aumentar la actividad física.

En la mayoría de los casos, los pacientes intentarán un cambio en el estilo de vida; éste se logrará en el corto plazo, pero, en 95% de ellos, en algún momento, fracasará, de modo que es preciso pensar en asociar el cambio de estilo de vida con agentes farmacológicos.

Resultados de los estudios de intervención

Uno de los primeros estudios significativos fue el 4S Study (Scandinavian Simvastatin Survival Study), de Haffner, que contó con diabéticos sin proponérselo, ya que la intención inicial no fue la de trabajar con ellos y no debieron formar parte del estudio, pero los investigadores no lo supieron y no los excluyeron. En los subanálisis de este estudio, aun cuando los diabéticos eran sólo 202, durante su evolución hubo una reducción de 52% en los episodios coronarios mayores (7). Con todo, fue un análisis secundario que abarcó a un número muy reducido de pacientes.

En 1997, se redefinió la diabetes y el criterio diagnóstico de la glicemia en ayunas, y los autores del estudio definieron diabetes como glicemia en ayunas de 126 mg/dl o más. Esta definición casi dobló al número original de diabéticos que había en el estudio, lo que demostró que muchos diabéticos son asintomáticos y, si se espera que aparezcan los síntomas, se perderán en ellos las primeras etapas de la diabetes. Sea como fuere, el estudio ahora cuenta con 4.050 pacientes y se pudo dividir en un grupo de pacientes con glicemia en ayunas menor de 110 mg/dl, un grupo entre 110 y 125 mg/dl, que actualmente se llama “impaired fasting glucose”, y un grupo de 126 mg/dl o más.

El tratamiento con simvastatina bajó la mortalidad en los pacientes diabéticos con glicemias altas y en los no diabéticos; el colesterol LDL y los episodios cardiovasculares disminuyeron, independientemente del nivel de glucosa. En cuanto a los episodios mayores (no muerte), se observó el mismo patrón, al igual que en los procedimientos de revascularización.

Otros análisis recientes también demuestran que la disminución de los niveles de colesterol LDL, elevados en el paciente diabético, lo benefician enormemente, tanto como al paciente no diabético, o más.

El estudio CARE (Cholesterol and Recurrent Events) también tiene un subgrupo de diabéticos que no estaban considerados, pero tampoco estaban excluidos; aquí se observó que, al disminuir el colesterol, la reducción del riesgo relativo fue igual en diabéticos y no diabéticos, pero la mortalidad de los primeros, incluso estando en tratamiento, era más elevada que en los no diabéticos antes del tratamiento (8). Con esto se demuestra que se producen beneficios al disminuir los niveles de colesterol LDL en el diabético.

En vista de este cambio en la dislipidemia específica, es preciso evaluar la utilidad de los agonistas alfa PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors). Los que se encuentran en el mercado, como gemfibrozilo y fenofibrato, son muy débiles y aunque en el Helsinky Heart Study hubo una reducción de lípidos en los diabéticos, el número de éstos era tan escaso que el resultado no fue estadísticamente significativo y no se pudo concluir nada.

En el VA-HIT (Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial), estudio clásico realizado en los Estados Unidos, los autores reunieron a hombres que tenían un episodio cardiovascular, nivel de colesterol LDL normal y de HDL bajo, menor de 40 mg/dl. Los pusieron en tratamiento durante cinco años con gemfibrozilo y los siguieron para evaluar la aparición de nuevos episodios cardiovasculares. Observaron que el gemfibrozilo aumentó el HDL, de un promedio de 32 mg/dl a un promedio de 34 mg/dl, un cambio pequeño, pero estadísticamente significativo. Los triglicéridos bajaron de160 a 110, y estos pacientes no tuvieron dificultades con el nivel de colesterol LDL, que en promedio fue de 110, pero sí presentaron partículas anormales, aunque no se midieron en el estudio. Hubo 24% de reducción en la incidencia de episodios cardiovasculares en los pacientes diabéticos y no diabéticos, pero en los primeros el riesgo, aunque había disminuido, seguía alto (9).

Quedó en claro que si se tratan estas dislipidemias se reducen los episodios cardiovasculares.

En el Heart Protection Study se estudió a un gran número de personas que tenían colesterol LDL en el límite normal alto, por lo que no cabía consideradas de gran riesgo, y también se reunió a muchas personas con diabetes e hipertensión, en tratamiento, sin antecedentes de episodios iniciales. Debían ser diabéticos o hipertensos y tener un colesterol total sobre 135 mg/dl. Se administró simvastativa versus placebo, en dosis de 40 mg por día, durante cinco años (además de un cóctel de vitaminas antioxidantes).

Hubo una reducción significativa (24%) de los episodios primarios en los diabéticos, primera evidencia de que la prevención primaria es útil en el diabético. Esta mejoría ocurrió a pesar de los altos niveles de colesterol LDL, lo que plantea que la intervención logra algo más que cambiar los niveles de este lípido. Por lo tanto, podemos decir que la prevención primaria de la diabetes, sin episodios previos y con niveles de colesterol LDL aumentados, pero no en forma importante, permite reducir el riesgo de episodios cardiovasculares clínicos (10).

Otro aspecto del tratamiento es el de bajar los niveles de colesterol LDL mediante el uso de estatinas. También es necesario disminuir los triglicéridos y aumentar los niveles de colesterol HDL, y se está pensando en la posibilidad de cambiar el patrón de la partícula de LDL. Para esto se necesitan PPAR alfa agonistas, gemfibrozilo o fenofibratos, los que disminuyen los triglicéridos, aumentan el colesterol HDL y cambian el patrón de LDL, de la partícula pequeña y densa a la grande y prominente. Hay evidencias de que se puede utilizar PPAR gamma agonista, que disminuye los triglicéridos si están elevados, aumenta el colesterol HDL y cambia el patrón de tamaño de la LDL.

Está en desarrollo toda una gama de nuevos factores de transcripción, de los cuales los PPAR alfa y gamma son algunos ejemplos, que seguramente van a desempeñar un papel importante en el tratamiento de este tipo de dislipidemia insulinorresistente.

Conclusiones

La insulinorresistencia está asociada con un tipo particular de dislipidemia en la cual los niveles de LDL no están elevados, lo mismo que en la diabetes tipo 2, pero las partículas son anormales, los triglicéridos están aumentados y el colesterol HDL está disminuido, lo que conduce a un incremento en el riesgo cardiovascular.

Las posibles estrategias de tratamiento apuntan a reducir el número de partículas, es decir, reducir la Apo-B, disminuir el tamaño de las partículas, aumentar el colesterol HDL y disminuir los triglicéridos plasmáticos.

Es preciso reconocer que la que se conoce como dislipidemia diabética es en realidad una dislipidemia insulinorresistente y que este cuadro afecta a 20%-25% de la población.

Por otra parte, si se trata de prevenir enfermedades cardiovasculares, no se puede pensar en tratar a las personas después de su primer episodio cardiovascular sino antes de que ese episodio se presente. Esto significa que se debe reconocer a los insulinorresistentes cuando son jóvenes, pues se sabe que este cuadro se inicia antes de los 20 años (incluso se ha descrito en niños de ocho años) y se debe intervenir en ese momento. Así, más que obtener una reducción de 22% de los episodios posteriores, se podrá obtener una reducción de 90% de los episodios primarios. Esa es la estrategia que se debe utilizar en este siglo.

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