Resumen

Introducción
La hipertensión propia del embarazo es de un tipo muy especial, y de manejo tremendamente complejo, puesto que obliga a pensar en dos pacientes que se encuentran en condiciones fisiopatológicas peculiares. Es importante examinar las condiciones que llevan a la preeclampsia, que es una hipertensión secundaria (tal como el hiperaldosteronismo o la hipertensión renovascular), absolutamente propia y provocada por el embarazo.

Fisiopatología de la preeclampsia
En un trabajo que analiza el rol fisiopatológico de las sustancias vasoactivas en el origen de la preeclampsia, realizado en conjunto con el obstetra Alfredo Germain, del Departamento de Obstetricia de la Universidad Católica, se describe cómo en esta condición los hipertensólogos, nefrólogos y cardiólogos se dirigen a la madre, y el obstetra al feto. Todos ellos deben enfrentarla tanto desde el punto de vista clínico como fisiopatológico, tomando en cuenta los dos seres involucrados en el manejo de esta hipertensión, y lo más importante, en sus causas.

El evento más precoz que se reconoce como ligado al desarrollo de hipertensión es una placentación superficial defectuosa que causa hipertensión materna a medida que avanza el embarazo, pudiendo llegar a producir daño multiorgánico en las formas severas.

La invasión placentaria se realiza entre las semanas 7 a 16 de amenorrea, y por lo tanto, en ese período queda sellada la suerte del embarazo. Entre 6 y 10% de los embarazos tienen placentación defectuosa, y evolucionan con preeclampsia, que habitualmente se desarrolla en el último trimestre; esta placentación defectuosa origina una síntesis disminuida de vasodilatadores, y además se desarrollan arterias que conservan su diámetro, conservan su capa muscular, son reactivas y originan una entidad denominada placenta isquémica, que es un equivalente de la placenta de Goldblatt.

Como consecuencia de esto, la presión arterial de la madre aumenta, probablemente como un mecanismo funcional destinado a mantener la perfusión placentaria, de la misma manera como ocurre en el riñón isquémico. El problema es que las sustancias que causan la hipertensión, que recién se están empezando a conocer, también causan disfunción endotelial, produciendo un daño muy severo que puede llegar a una microcoagulación vascular. Además de la hipertensión se produce una falla en la expansión de volumen, que es fundamental para asegurar el buen flujo de la unidad feto-placentaria. En los casos severos hay coagulación intravascular y aumento de la contracción miometrial que puede desencadenar trabajo de parto prematuro. Las condiciones inversas a ésta, en espejo, son aquéllas que proveen una normotensión, e incluso un descenso en la presión arterial en más del 90% de los embarazos.

Para entender este proceso y su etiología, es necesario visualizar lo ocurrido en la zona de contacto del trofoblasto, que es tejido fetal, el sinciciotrofoblasto, que son las células del trofoblasto en contacto con la sangre; y el citotrofoblasto, que da el anclaje al endometrio materno, invade las arterias espirales y reemplaza la pared del endotelio por un seudoendotelio formado por células fetales.

Para que se produzca todo esto se requiere de una serie de condiciones. En la preeclampsia hay un defecto de penetración: el citotrofoblasto de la vellosidad de anclaje se ve bloqueado en su capacidad de penetrar el endotelio y de llegar a las arterias espirales, y como están poco penetradas, no alcanzan a sufrir los cambios que las vuelven saculares e hiporreactivas. Además, el trofoblasto que invade las arterias es un locus muy importante para la síntesis de sustancias vasoactivas como las prostaciclinas y el sistema calicreína.

Varios factores pueden determinar este defecto: una baja capacidad invasiva del trofoblasto y una deficiente adhesión entre las células fetales y las células maternas, en la cual estarían involucradas una serie de moléculas de adhesión, las cadherinas. Para que se produzca adhesión y penetración se requiere que el estroma se suelte y que las metaloproteinasas actúen para permitir esta vía de penetración.

En condiciones normales necesitamos tener un bloqueo inmunológico; si hay una exacerbación de la respuesta inmunológica, como ocurre en algunas enfermedades como el síndrome antifosfolípido o el lupus, será más probable que se produzca la preeclampsia; las trombofilias, que producen coagulación, también van a disminuir este proceso.

Un aspecto muy importante es la síntesis de vasodilatadores, ya que para que las arterias espirales sean invadidas deben estar dilatadas y ofrecer poca resistencia, presentando una superficie fácil de penetrar. Las células del trofoblasto tienen vasodilatadores que también ayudan a que se abra este camino intercelular de penetración. Los vasodilatadores también ejercen un efecto edematizante sobre el estroma materno, el que al estar vasodilatado y edematizado es más fácil de penetrar.

La vasculatura materna debe estar madura para la penetración óptima, lo que no ocurre en la adolescente que se embaraza, por lo que esta condición tiene mayor incidencia de preeclampsia. Lo mismo ocurre en la mujer mayor de 35 años que se embaraza o en la mujer diabética, cuya vasculatura es esclerótica y también dificulta la penetración.

Además del daño moderado de la vasculatura, existe un aspecto extraordinariamente importante: el endotelio de la madre debe ser un endotelio funcional y la disfunción puede causar dificultad en la penetración.

Hay que recordar que existen dos endotelios, el de la madre y el del feto, que no es el endotelio de los vasos intrafetales, sino el de las vellosidades placentarias (tejido fetal), que es el que va a estar en contacto con la sangre materna. La circulación fetal viene por la vellosidad y la materna viene por las arterias espirales; para que ambas se encuentren y establezcan una conexión que dure nueve meses aportando oxigenación y nutrientes, es imprescindible que los dos endotelios sean sanos, que se fusionen a nivel de las arterias espirales y que no sufran ningún daño.

La preeclampsia puede producirse por disfunciones endoteliales, por falla de factores vasodilatadores, por la presencia de trombofilias, por lo cual se considera una enfermedad multicausal.

Rol de los sistemas vasodilatadores
Hay evidencias que apoyan el rol causal de una respuesta vasodilatadora deficiente en la generación de la preeclampsia:

• El bloqueo de la síntesis de óxido nítrico producido por el L-NAME en ratas gestantes produce un síndrome similar a la preeclampsia, que es revertido por L-arginina; los trabajos de Sofía Salas nos han mostrado un daño muy similar a la preeclampsia en ratas que tienen bloqueada esta síntesis con el NAME.
• La rata knockout monocigota para la síntesis de óxido nítrico, también desarrolla un síndrome tipo preeclampsia.
• Las mujeres que desarrollan preeclampsia tienen un balance defectuoso entre prostaciclina y tromboxano.
• Se ha demostrado la presencia de bajos niveles de calicreína urinaria que incluso pueden preceder a la preeclampsia, y se mantienen cuando está establecida.

Usando la calicreína como marcador, se postula que los sistemas vasodilatadores interrelacionados (prostaglandinas, NO, calicreína-cinina), juegan un rol en la placentación normal, proceso que lleva al desarrollo de una interfase vascular materno-fetal. Posteriormente, la mantención de una función endotelial adecuada, tanto en el espacio intervelloso como en la vasculatura materna, permite una óptima perfusión fetoplacentaria. Una respuesta vasodilatadora deficiente impedirá el desarrollo y la función de la placenta y causará mayor disfunción endotelial materna.

El sistema calicreína-cinina puede estar involucrado en la placentación adecuada y en la mantención adecuada del flujo de la unidad feto-placentaria; un déficit en este sistema puede ocasionar un flujo inadecuado y desviar el proceso hacia una gestación preeclámptica. La calicreína urinaria, expresión de la capacidad de síntesis renal, está aumentada en la gestación humana, alcanzando su mayor nivel entre las semanas octava y décima, justo el período en el que se produce el proceso de placentación, como lo demostró su medición en un grupo de mujeres seguido a lo largo de todo el embarazo y lactancia. En la preeclampsia se observan valores más bajos (Prenatal Neonatal Med 1998; 3:474-480).

Se muestra una imagen de inmunohistoquímica, donde se observa la calicreína teñida en una arteria espiral invadida por citotrofoblasto, cómo se expresa un vasodilatador, que está en un lugar estratégicamente muy adecuado para aumentar el flujo de la placenta distal al estroma materno. El sistema vasodilatador aumenta el flujo hacia distal, incrementando la permeabilidad de esta pared, causando edema y aumentando la capacidad de penetración.

Por el lado del feto se ven las vellosidades placentarias en el primer trimestre (obtenidas de abortos espontáneos), en el tercer trimestre temprano (trabajos de parto prematuros de origen idiopático) y en el término, con la tinción de inmunohistoquímica de calicreína en dorado-naranja. La calicreína es la enzima que actúa sobre el cininógeno, degradándolo y conviertiéndolo en bradicinina, que es el principio activo de acción vasodilatadora, edematizadora, angiogénica y proliferativa, y que además aumenta las prostaciclinas y la síntesis de óxido nítrico.

Un hecho interesante es que en el primer trimestre hay calicreína en el borde del trofoblasto y disminuye posteriormente, siendo muy tenue al final del embarazo. Observando la curva de la calicreína urinaria, se observa que la mayor tasa de excreción se produce en el período de mayor expresión de calicreína en el trofoblasto, lo que significa que el sistema vasodilatador calicreína-cinina tiene su mayor expresión (y probablemente su mayor función) en el primer trimestre del embarazo, que es el período determinante para el desarrollo de la placenta y de su capacidad para perfundir la unidad feto-placentaria durante los dos trimestres restantes.

Se muestra nuevamente la calicreína en el borde del sinciciotrofoblasto in vivo, rodeado de la sangre materna; la calicreína secretada en esta zona puede volver al estroma materno, a los vasos sanguíneos maternos, y a este nivel además puede estimular prostaciclinas y la síntesis de óxido nítrico. Puede jugar un rol vasodilatador en la parte materna y un rol de antiagregación plaquetaria a este nivel, hecho extraordinariamente importante porque una agregación plaquetaria en un territorio sinuoso, lleno de lagunas, con un flujo sanguíneo más lento, podría producir la coagulación e isquemia de una parte de la masa placentaria.

La presencia de un sistema vasodilatador en el borde de las vellosidades placentarias parece lógico por el lado de la madre para vasodilatar su embrión; su presencia en el feto demuestra que el trofoblasto trabaja activamente para mejorar su circulación.

Al hablar de tejidos fetales, debemos tener en cuenta que no sólo los genes maternos pueden determinar la capacidad de este tejido, sino que también los genes paternos pueden sintetizar sustancias vasodilatadoras como la calicreína, sin olvidar la cascada de vasodilatadores que siempre se integra en los procesos de vasodilatación y que incluye a las prostaglandinas vasodilatadoras y al óxido nítrico.

Si esto es así, cabe preguntarse si en algunos defectos de gestación puede ocurrir un defecto en la síntesis de calicreína. Al analizar mujeres que se embarazan después de una historia de infertilidad, de abortos recurrentes o de hipertensiones severas en los embarazos, se observa que la calicreína urinaria está bajo el rango normal o en los percentiles bajos, sugiriendo que los problemas previos de reproducción pueden tener una causa isquémica. En este tipo de mujeres se debe estar alerta, pues el embarazo actual, aunque parezca exitoso, está marcado por un déficit absoluto o relativo de vasodilatadores que se está compensando de alguna manera.

Se ha planteado que el déficit de vasodilatadores, básicamente el déficit del balance prostaciclinas/tromboxano, puede compensarse con el uso de Aspirina en bajas dosis. Se han efectuado distintos estudios diseñados para evaluar el efecto de Aspirina sobre el riesgo de presentar preeclampsia; curiosamente, los primeros estudios mostraron diferencias importantes, pero a medida que aumentó la población de pacientes estudiados, el riesgo de presentar preeclampsia en mujeres con Aspirina o placebo fue bastante similar, con una leve mejoría en la preeclampsia en términos de que se retarda o disminuye su severidad. Quizá esto se deba a que se trata de una enfermedad multicausal, por lo que puede no bastar un tratamiento específico para aumentar las prostaciclinas.

Actualmente, se requieren mecanismos para optimizar la perfusión placentaria, para reconocer que la perfusión placentaria está dañada en etapas tempranas, y para introducir alguna maniobra que mejore el flujo. El ideal sería poder detectar el defecto cuando la placentación aún es activa, y poder mejorar este proceso.

Factores de riesgo
Actualmente es posible realizar estudios de flujo con los ecógrafos modernos, en la etapa temprana del embarazo e incluso se pueden detectar defectos en la placentación, pero es poco lo que se puede influir en este proceso. Sería importante poder estudiar la población de mujeres con antecedente de preeclampsias severas, que han producido riesgo para la madre, y especialmente para el niño, en condiciones ideales de no embarazo, para encontrar la forma de revertir la condición que llevó a esa alteración.

Históricamente, la preeclampsia se estudiaba cuando aparecía la alteración de las cifras tensionales, pero entonces ya era muy tarde. Actualmente, los estudios se han desplazado a la etapa de placentación y aún antes de ésta, pues se están investigando mujeres con historia de eclampsia o preeclampsia severas o precoces, que son las que parten antes de las 28 semanas, que producen muerte fetal en el segundo o tercer trimestre o una restricción importante del crecimiento fetal. También debe considerarse en riesgo de preeclampsia la mujer con enfermedad vascular, sea hipertensión o diabetes, la mujer con historia de compromiso cardiovascular de los padres y la que tiene antecedente de falla reproductiva de origen isquémico, que puede manifestarse como una historia de aborto recurrente.

También se debe sospechar un problema de placentación en una mujer con embarazo múltiple gemelar o producto de la reproducción asistida, pues ese útero se encuentra en condiciones de exigencia extrema por la presencia de más de un embrión.

En esas mujeres se debe buscar el síndrome antifosfolípido y detectar la presencia de un factor nuevo procoagulante, la hiperhomocistinemia, del síndrome de resistencia a la insulina y de la resistencia a la proteína C activada y a la proteína S, que son condiciones procoagulantes que llevan a preeclampsia severa.

Además de estas alteraciones bioquímicas de factores circulantes, se debe aprender a evaluar la función endotelial de la madre, puesto que un endotelio disfuncional puede ser la barrera más importante que enfrenten las células trofoblásticas para penetrar en el territorio materno. Para evaluar la función endotelial existen métodos invasivos y no invasivos, entre los cuales es importante conocer el ultrasonido de arteria braquial, en el que mediante ultrasonografía de alta resolución se miden los cambios en el diámetro de la arteria braquial en respuesta a una oclusión distal de la arteria por cinco minutos.

Rol de la ultrasonografía
Se muestra la ultrasonografía de la arteria braquial basal, en la pantalla se observa con mucha claridad las dos paredes y se puede medir el diámetro. Se ocluye con un manguito de presión a 200 mmHg durante cinco minutos y luego se suelta; un minuto después de soltar, se produce una hiperemia reactiva que aumenta el flujo en esta zona de la arteria y se produce una vasodilatación cuando el endotelio está funcionante. Esta vasodilatación es dependiente de óxido nítrico. Un aumento del 10% del diámetro refleja función endotelial normal; en un endotelio disfuncional no se produce aumento, incluso puede darse una respuesta paradójica de vasoconstricción.

Este examen está disponible en nuestro país; puede ser instalado en los equipos que realizan ultrasonografía, y da una imagen muy adecuada de la función endotelial.

En mujeres con historia de preeclampsias tórpidas o con historia familiar de gran riesgo cardiovascular, el embarazo exige una respuesta receptiva extraordinariamente grande de la vasculatura, poniéndolas por primera vez en su vida frente a un desafío en el que un endotelio disfuncional causa una placentación defectuosa y una preeclampsia posterior. En estas mujeres se indica el estudio con ultrasonografía.

Cuando se producen estas alteraciones se llega a la placenta isquémica, la que desencadena mecanismos hipertensógenos como la deportación de sinciciotrofoblasto, de trozos de vellosidades que entran a la circulación materna y de citoquinas que son liberadas por la placenta. Estas acentúan la disfunción endotelial preexistente a la gestación en un gran porcentaje de estas mujeres.

Perspectivas
El ideal sería efectuar una intervención que, tanto en la madre como en el niño, aumentara la síntesis de vasodilatadores y favoreciera el proceso de placentación y de mantención posterior de un flujo adecuado. En este momento se encuentra en etapas preliminares de estudio, pero se observa clínicamente que el decúbito lateral y el uso temprano de Aspirina mejoran el flujo uterino; habría que buscar maniobras más específicas, como la facilitación de la bioactividad del óxido nítrico o la modulación de las prostaciclinas y de la síntesis de calicreína, que es lo que están investigando muchos grupos actualmente.

En conclusión, la preeclampsia debe ser considerada como un síndrome y no como una enfermedad única, y por lo tanto, el manejo individual, los ensayos terapéuticos y la investigación que se realice en estas mujeres debe intentar diferenciar las distintas etiologías subyacentes.

Las variaciones temporales y la localización de la calicreína glandular, tanto en el trofoblasto como en el útero, apoyan el compromiso del sistema calicreína en las adaptaciones hemodinámicas de la gestación, a nivel local, y hacen pensar que un déficit en la respuesta de este sistema vasodilatador puede estar involucrado en la génesis de la preeclampsia, síndrome que pertenece a una gama de defectos reproductivos de tipo isquémico.

La presencia de calicreína y de vasodilatadores como prostaciclinas u óxido nítrico en el lado fetal sugiere que el embrión (o el feto) contribuye a la génesis de preeclampsia, y que por lo tanto, hay una contribución paterna a través del genotipo del feto. Por esto, en las mujeres que tienen preeclampsia severa es importante investigar la historia paterna en busca de factores coadyuvantes. Actualmente se reconoce que los padres son capaces de aumentar el riesgo de presentación de preeclampsia.

Hoy en día, el único tratamiento aún eficaz de la preeclampsia es la eliminación de la “placenta de Goldblatt” mediante la interrupción del embarazo. Las futuras investigaciones deben dirigirse a identificar las causas del defecto en la placentación y a entender los mecanismos que regulan el desarrollo placentario.

Este es un campo que se abre hacia nuevas áreas. En este momento, frente a una mujer con preeclampsia hay que recordar que tiene una placenta isquémica, y por lo tanto, se debe ser extraordinariamente cautelosos con el descenso de sus cifras tensionales, y luego que termine el embarazo, se debe buscar, y ojalá corregir, los factores de riesgo.

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