Resumen

Esta exposición se referirá a las nefropatías crónicas progresivas, y a las estrategias para prevenir o demorar su progresión a insuficiencia renal terminal (IRT).

Que las enfermedades renales crónicas tienen un curso progresivo es muy bien sabido ahora, pero no estaba tan claro hace veinte años atrás, cuando en 1979 un grupo de investigadores, en Londres, encontró la evidencia de la progresión crónica de estas patologías en un pequeño grupo de pacientes. Estudiaron nueve pacientes con diabetes mellitus (DM) tipo 1, los que fueron seguidos con mediciones seriadas de creatinina plasmática, como índice de la velocidad de filtración glomerular (VFG). Se observó que la disminución de la función glomerular en el tiempo se graficaba en forma lineal y esta fue la primera evidencia de la progresión constante de la enfermedad. Más importante aún, se demostró que la velocidad del progreso era diferente en cada paciente, aunque todos presentaban la misma enfermedad de base. En algunos casos, la velocidad del progreso era muy veloz, y los pacientes llegaban a la IRT en pocos meses o años; mientras que en otros la velocidad era tan baja, que se podía predecir que estos pacientes seguramente fallecerían antes de alcanzar la etapa de IRT. En esa oportunidad, los investigadores no pudieron establecer a qué obedecía la diferencia entre estos grupos de pacientes, pero la importancia es evidente: si somos capaces de entender los mecanismos responsables de las diferencias de progreso en el tiempo, podremos diseñar estrategias enfocadas a interferir con dichos mecanismos, y con ello, cambiar el curso de la enfermedad.

Después de 20 años de investigaciones, concluimos que cuando hay una injuria sobre el riñón, responsable de una reducción en la masa de nefrones, hay un incremento de la presión intracapilar; por otro lado, también aumenta la permeabilidad de la barrera glomerular al paso de macromoléculas plasmáticas, incrementando el tráfico de proteínas plasmáticas en esta barrera. Las consecuencias de ello son: primero, el hallazgo de proteínas en la orina (la intensidad de la proteinuria es un indicador confiable de la severidad del daño de la barrera glomerular), y segundo y más importante, muchas de estas proteínas sufren reabsorción a nivel del túbulo. Actualmente hay bastante evidencia experimental, in vitro e in vivo, demostrando que, cuando existe una sobrecarga de proteínas plasmáticas en el citoplasma de las células del túbulo proximal, aumenta la activación de los genes que codifican la síntesis de mediadores de la inflamación aguda y mediadores vasoactivos de origen endotelial. Esto es responsable de la producción de fenómenos de inflamación túbulointersticial y de vasoconstricción, que a largo plazo lleva a fibrogénesis y cicatrices renales. Si esta secuencia de fenómenos fuese la correcta, al utilizar agentes que normalicen la selectividad de la permeabilidad a nivel de la barrera glomerular, deberíamos ser capaces de detenerla; en otras palabras, deberíamos disminuir la proteinuria y la formación de cicatrices renales. De hecho, existen drogas que interfieren con la permeabilidad de la barrera glomerular y la devuelven a niveles normales: son los inhibidores de la enzima de conversión (IECA), y los antagonistas del receptor de angiotensina II (ARA).

Variados modelos experimentales de nefropatías con proteinuria, diabéticas y no diabéticas, demuestran que estas drogas pueden interferir con el progreso de las nefropatías; en mi opinión, el modelo más interesante es el de la nefropatía no diabética asociada a nefrectomía unilateral. Con el tiempo los animales de experimentación desarrollan glomeruloesclerosis (GE) progresiva; si se extirpa un riñón a estos animales, la proteinuria se maximiza, y la progresión a la GE es extremadamente intensa. Si estos animales se tratan con IECA, como el lisinopril, no sólo se previene el aumento de la proteinuria, sino que, además, la misma se reduce por debajo del nivel encontrado en los animales control no nefrectomizados. Esto se asocia con una gran protección contra el desarrollo de GE. Por lo tanto, en estos animales hay clara evidencia que estas drogas, además de reducir la proteinuria, son renoprotectores. Aúnmás impresionante es el hecho que, sin tratamiento, estos animales mueren en IRT a los pocos meses, pero al tratar a los animales enfermos con IECA, se previene completamente esta progresión, observándose en ellos la misma sobrevida que en los animales control. En otras palabras, en este modelo experimental, tenemos la evidencia de que los agentes que restauran la selectividad glomerular, no sólo son renoprotectores, sino que además salvan la vida de estos animales.

Con relación a los seres humanos, en los últimos 10 a 15 años, se han realizado muchos estudios clínicos en nefropatías no diabéticas. Un meta-análisis reciente reúne los descubrimientos más importantes de estos ensayos. Cubre un total de alrededor de mil quinientos pacientes estudiados en diez trabajos diferentes, no todos publicados. Respecto al riesgo relativo de IRT, en pacientes tratados con IECA comparados con pacientes control, los puntos que describen el riesgo relativo de IRT en cada estudio, no se encuentran lejos de la línea de identidad. Cuando se consideran en conjunto los datos de todos los pacientes, se observa que el efecto de la terapia con IECA en la prevención del progreso a IRT es muy marginal. Los datos de los estudios clínicos, hasta ahora, no son tan impresionantes como los experimentales, en cuanto a la renoprotección conferida por los IECA en pacientes con nefropatías crónicas no diabéticas.

Se puede decir lo mismo respecto a la mortalidad. Hay algunas diferencias entre un estudio y otro, pero reuniendo todos los datos, no se encuentra una reducción real de la tasa de mortalidad; es más, en algunos estudios la terapia con IECA se asocia a un aumento en la mortalidad. Por ello, estos datos han despertado bastante preocupación alrededor del uso de IECA.

¿Por qué tenemos estos datos tan sorprendentes, tan diferentes de lo esperado a partir de lo visto anteriormente en animales? Hasta ahora nos hemos referido a nefropatías crónicas experimentales que cursan con proteinuria, y hemos dicho que los IECA son capaces de disminuir el tránsito de proteínas a través del glomérulo. En la mayoría de los estudios clínicos, gran parte de los pacientes, cerca del 50%, no presentaba proteinuria, y un 10% correspondía a pacientes con proteinuria muy leve. Por tanto, en nuestra opinión, los malos resultados obtenidos en estos estudios se deben a que la mayoría de los pacientes escogidos no eran los pacientes correctos para demostrar la tesis de que los IECA son renoprotectores.

Esta es la razón por la cual diseñamos el estudio REIN. Este estudio fue diseñado para demostrar que la modificación del tráfico de proteínas por el glomérulo dada por los IECA, influencia la progresión de la enfermedad en nefropatías no diabéticas. La comparación se realizó con el tratamiento antihipertensivo convencional, a niveles comparables de control de presión arterial (PA). Por esta razón, la condición para la inclusión en el estudio era la existencia de proteinuria persistente, es decir, excreción de proteínas por la orina en cantidades superiores a 1g/24 horas, por al menos seis meses antes del inicio del estudio. Los pacientes presentaban IR leve a moderada, y fueron asignados aleatoriamente a terapia convencional o a la terapia en prueba. Antes de ser asignados, fueron separados en dos niveles diferentes según la intensidad de la proteinuria, mayor o menor de 3 g/24 horas, con el objetivo de tener la misma proporción de pacientes con proteinuria leve o intensa en ambas ramas del estudio. El seguimiento se planificó para cinco años, y las variables de eficacia fueron la velocidad de disminución de la VFG, y el aumento de la creatinina a valores el doble de los basales. En pacientes añosos, la PA diastólica buscada fue de 99 mm Hg o menor.

Aunque el estudio se planificó para cinco años, fue detenido en el segundo análisis intra estudio, ya que el comité de ética no permitió seguir con el estrato dos, el de los pacientes con proteinuria mayores a 3 g/24 horas, por razones de eficacia. En ese momento, la velocidad de disminución de la VFG era casi tres veces mayor en los pacientes del estrato dos, comparados con los del estrato uno. Esta es la primera evidencia de que la proteinuria intensa es un predictor y un determinante muy fuerte del progreso rápido. Aún más importante para el propósito del estudio, fue que en ese estrato se identificaron dos grupos de pacientes, con velocidad de progreso muy diferente: en el grupo tratado con IECA (Ramipril) la velocidad del progreso disminuyó en más de un 50%, comparándola con los controles. La diferencia fue altamente significativa, y por las normas de ética y eficiencia establecidas para el estudio, éste fue detenido. En el análisis observamos que, junto con la disminución en la velocidad de la caída de la VFG, hubo una diferencia significativa en la sobrevida: 77% en los pacientes tratados con IECA y 54% en los pacientes con tratamiento convencional. La diferencia en estos resultados no se debía a diferencias en el control de PA debido al tipo de tratamiento. Las presiones sistólicas y diastólicas eran comparables en ambos grupos, tanto en la mañana, como diez horas después de la administración de la droga en estudio. Como el perfil de PA fue virtualmente idéntico en ambos grupos, tenemos por primera vez una clara evidencia del efecto renoprotector de la terapia con IECA.

Al separar a los pacientes del estrato dos según la intensidad de la proteinuria, de 3 a 5 g/24h, de 5 a 7 y más de 7g/24 horas, aparecen los resultados esperables: la velocidad de deterioro de la VFG y la aparición de IRT aumenta progresivamente en los pacientes con terapia convencional. Esto muestra, una vez más, el grave efecto de la proteinuria sobre el pronóstico. Esto no sucede en el tratamiento con IECA y se observa que la diferencia en la velocidad de disminución de la VFG entre pacientes tratados con IECA y tratados con terapia convencional, aumenta progresivamente a niveles más altos de proteinuria. En otras palabras, un importante descubrimiento de este estudio, es que, mientras más intensa es la proteinuria, más eficaz es el tratamiento renoprotector con IECA. Este es un mensaje nuevo, ya que antes de la presentación del estudio, la mayoría de los pacientes con proteinuria intensa eran excluidos del tratamiento con IECA, porque se creía que presentaban mayor riesgo de insuficiencia renal aguda (IRA) o hiperkalemia. Sin embargo, era todo lo contrario: mientras más grave es la proteinuria, más eficaz es la terapia con IECA.

Los datos discutidos hasta el momento son aplicables al estrato dos de los pacientes del estudio. Al año siguiente completamos el estudio con los pacientes del estrato uno, y presentamos (muy recientemente) los datos con toda la cohorte. Tomando como punto final la reducción del progreso a IRT -no considerando la creatinina u otros parámetros-, se observa que disminuyó en cerca de un 50% en el grupo tratado con IECA, con una diferencia muy significativa respecto al grupo con tratamiento convencional. Posteriormente, intentamos explorar cuáles son los parámetros que explican las diferencias en la progresión de los pacientes y en sus diversas respuestas a tratamiento, utilizando para ello toda la información disponible en la base de datos de todos los enfermos.

En primer lugar, al dividir a los pacientes según su proteinuria basal (al comenzar el estudio) en tres grupos (leve, moderada e intensa) encontramos una velocidad de progreso de la enfermedad muy diferente para cada uno de los grupos, en cuanto a la velocidad de disminución de la VFG. La diferencia en la sobrevida también fue altamente significativa, siendo muy elevada en los pacientes con gran proteinuria, y muy buena en los pacientes con proteinuria leve. Estos fueron los descubrimientos preliminares del estudio, con un número reducido de pacientes, sólo 352 casos. Un trabajo reciente, presentado en el congreso de la Asociación Americana de Nefrología (Toronto), muestra el riesgo de progresar a IRT en una gran cohorte de adultos (casi diez mil personas), que fueron tamizados veinte años atrás, discriminando entre pacientes con o sin proteinuria. En el seguimiento se pudo observar que la progresión a IRT en aquellos con proteinuria era mucho mayor que en aquellos sin proteinuria. Esto fue particularmente claro en pacientes con diabetes, ya que de los pacientes diabéticos con proteinuria casi 70% cayó en IRT, lo cual es una evidencia dramática del efecto predictivo de la proteinuria. Lo mismo vale aplicado a pacientes con hipertensión, y a pacientes sin hipertensión ni diabetes. En promedio, los pacientes con proteinuria tienen un riesgo relativo de progresar a IRT, en veinte años, seis a ocho veces mayor que los pacientes sin proteinuria.

Al explorar la relación entre las variaciones en la proteinuria de nuestros pacientes en el corto plazo y el progreso de la enfermedad, observamos que, en 52 pacientes, después de tres meses de tratamiento, en promedio, la proteinuria se había mantenido virtualmente igual a la basal. Este promedio era la consecuencia de dos tendencias opuestas: una baja de 20% en los pacientes en tratamiento con IECA, contra una subida de 20% en la proteinuria de los sujetos tratados con placebo. Hubo grandes diferencias en la velocidad de deterioro de la VFG. En los pacientes en los que se observó reducción en la proteinuria, también disminuyó la velocidad de la caída de la VFG, comparados con los pacientes a los que se les administró placebo, cuya proteinuria aumentó durante los tres meses de observación. En otras palabras, la reducción de la proteinuria en el corto plazo, sumada a los niveles basales de proteinuria, es un importante predictor del curso de la enfermedad.

Ambas tendencias se observan nuevamente al considerar separadamente a los pacientes del estrato uno y a los del estrato dos, pero la diferencia de los cambios porcentuales de la proteinuria, en lo que concierne a la velocidad de caída de la VFG, es mucho más dramática entre los dos grupos. Se concluye que no sólo es importante la reducción de la proteinuria, sino que el efecto es mayor en pacientes con proteinuria más intensa. Cuanto más enfermo está el paciente, hay más proteinuria, y mayor es la renoprotección conferida mediante la terapia con IECA.

Los datos presentados son sólo de nuestro estudio. Recientemente, tuvimos la satisfacción de comprobar nuestra hipótesis (los datos no se han publicado aún). Analizamos los estudios de intervención antiguos, realizados en pacientes con nefropatías crónicas no diabéticas. Los pacientes de todos los estudios con datos evaluables fueron separados de acuerdo a las diferentes respuestas a cada tratamiento. Ya no se trata sólo de terapia con IECA, sino de diferentes tratamientos para retardar el progreso de las nefropatías crónicas, fundamentalmente terapia con IECA, reducción de la PA y dieta baja en proteínas. En los resultados, consideramos como parámetros de eficacia la reducción de la proteinuria en el corto plazo y el mejor pronóstico renal en el largo plazo. De los 400 estudios analizados, se comunica una asociación entre la reducción de la proteinuria y la mejoría de la evolución de la enfermedad en 326. Son los estudios más amplios que dan cuenta de un total de mil quinientos pacientes. En otros dos estudios, con casi quinientos pacientes, no se logró documentar reducción en la proteinuria ni renoprotección. En otras palabras, en la mayoría de los estudios se observó una clara asociación entre la disminución de la proteinuria y la mejoría del pronóstico. Sólo un muy pequeño grupo de estudios mostró mejoría de la proteinuria sin mejoría en el pronóstico, sin embargo, el grupo de pacientes que ellos representan es pequeño, sin un seguimiento suficiente y probablemente no tienen el poder estadístico para detectar una mejoría del pronóstico de la nefropatía crónica.

Resumiendo, la gran mayoría de los estudios clínicos considerados, incluyendo un número alto de pacientes, encuentra una asociación consistente entre la reducción de la proteinuria, y un mejor pronóstico, y viceversa. Ningún estudio encontró mejoría en el pronóstico sin mejoría en la proteinuria, y las fallas en detectar la mejoría en los pacientes que bajaron su proteinuria, es debida probablemente a las muestras de pequeño tamaño o poder insuficiente.

En mi opinión, estos datos, obtenidos en todos los estudios realizados hasta ahora sobre las nefropatías crónicas, proveen una evidencia muy fuerte respecto a que la posibilidad de interferir con el tráfico de proteínas en el riñón, da cuenta de gran parte del efecto renoprotector específico, en particular de los IECA. Esta es la razón por la cual, al menos en mi opinión, hay tanta diferencia en los efectos de un mismo inhibidor de ECA en dosis comparables pero estudios diferentes. En uno, disminuye la incidencia de eventos renales en casi 50%; en el otro, en pacientes hipertensos con riesgo cardiovascular, el mismo tratamiento disminuyó el riesgo cardiovascular en 20%, que es bastante, pero bastante menos que el primero. La reducción del riesgo relativo en los pacientes del primer estudio fue mucho menor que en los del último.

Al término de nuestra investigación, los pacientes del estrato dos entraron en otro estudio de seguimiento: los pacientes que habían sido tratados con terapia convencional cambiaron a terapia con IECA, y los que ya recibían terapia con IECA la mantuvieron. Completamos este estudio -buscando como objetivo mantener una PA diastólica de 90 mm Hg-, y el análisis ofreció resultados sorprendentes en lo referente al efecto en la velocidad de declinación de la VFG. Los pacientes que cambiaron de terapia convencional a IECA experimentaron una disminución en la velocidad de caída de la VFG. Lo sorprendente fue que esta velocidad disminuyó incluso en los pacientes que ya estaban en tratamiento con IECA, a los cuales no se les sometió a ningún cambio, ni de formulación ni de dosis. La velocidad de caída de la VFG llegó a valores no mayores de 0,1 ml al mes, lo que es extraordinariamente bajo, y comparable a la disminución fisiológica de la función renal que puede observarse en individuos de más de 48 años de edad, sin nefropatía alguna. Nuevamente, esto se asoció con una disminución en la incidencia de eventos. Para entender el mecanismo responsable de estos cambios, evaluamos comparativamente la pendiente de la disminución de VFG entre los pacientes que cambiaron su terapia a IECA y los que fueron tratados con IECA desde el inicio del estudio. Consideramos al total de pacientes en cohortes comparables, según período de seguimiento homogéneo de 32,38 y 60 meses. La pendiente de la curva fue más pronunciada en los pacientes que partieron con "placebo" (terapia convencional), pero cambió con el tiempo haciéndose cada vez más lenta. El coeficiente de la pendiente disminuyó, llegando a ser hasta diez en los pacientes con el seguimiento más largo, quienes casi no tenían disminución en la VFG. Esto no sólo sugiere que los IECA son renoprotectores, sino además que la renoprotección es función del tiempo. A mayor tiempo de exposición de los pacientes a esta renoprotección, mayor es el efecto que se logra en ellos, y mayor es la mejoría del pronóstico.

¿Y qué ocurre con el paciente individual? Evaluamos individualmente las pendientes de los pacientes con un mínimo de diez evaluaciones de VFG durante el seguimiento, para establecer si la disminución de la VFG era o no lineal. Observamos que en los pacientes con terapia continuada con ramipril, la pendiente cambió, presentándose un punto de inflexión distinto en cada uno de ellos. En algunos, este punto se asoció con una reducción de la pendiente, sin relación con cambio de dosis o de manejo farmacológico, lo que significa una progresión muy lenta de la enfermedad, que probablemente jamás alcanzaría la etapa de IRT. Esto es fundamental, ya que se trata de pacientes con proteinuria mayor de 3 g/24 horas, lo que predice la IRT con incorporación a diálisis en dos, o máximo tres años. En estos pacientes se ha logrado una condición de "remisión"; sin embargo, en un número de ellos, la pendiente cambió durante el tratamiento, dejó de ser pronunciada y se transformó en una pendiente positiva. A pesar de tratarse de sólo diez pacientes, son casos en los que la función renal lentamente mejora. Llamamos a esto "regresión", y actualmente, datos experimentales (también se ha conseguido este efecto en animales), demuestran que la terapia con IECA, no sólo cumple una misión renoprotectora de detener el avance, sino que además puede lograr una regresión del deterioro de la función renal, lo que implica que estos pacientes ya no van a llegarán a diálisis.

Este objetivo se alcanza sólo en un subgrupo de pacientes, y antes de lograrlo, se requiere de un tratamiento prolongado, ya que muchos pueden presentar progresión a diálisis antes de que alcancen este objetivo. Por lo tanto, se debe aumentar la velocidad de recuperación de la función renal. Al respecto, algunos datos experimentales preliminares sugieren que aumentando la dosis de IECA por sobre las dosis utilizadas para alcanzar un control de la PA, es posible incrementar la renoprotección en los animales. Al administrar una terapia con lisinopril en altas dosis, a animales que desarrollan proteinuria progresivamente, ésta comienza a disminuir en comparación con los controles que muestran un aumento progresivo de la proteinuria. Esta disminución de la proteinuria está asociada con la regresión del número de glomérulos que sufren glomeruloesclerosis focal segmentaria (GFS).

En otras palabras, hay datos que apoyan la posibilidad de una regresión histológica, si se trata con dosis altas de IECA, planteándose la pregunta si es esto posible en humanos Muy recientemente el Dr. Pisoni, de nuestro instituto, realizó un experimento en un pequeño número de pacientes, 20 en total, portadores de nefropatía con proteinuria en rango nefrótico. Evaluó la respuesta de la PA y de la proteinuria a dosis crecientes de ramipril, hasta 20 mg/día, (lo que significa más o menos 80 a 160 mg diarios de enalapril o lisinopril), es decir, dosis muy altas. Encontró que, si se aumenta de esta manera la dosis de IECA, no hay cambios sustanciales en el control de la PA; se produce un efecto de "meseta" en lo referente a los efectos sobre la PA, pero hay una tendencia continua a una mayor reducción de la proteinuria. En resumen, el aumento de la dosis no redunda en una mayor baja de la PA, pero sí de la excreción de proteínas por la orina, y si nuestra hipótesis es correcta, el aumento de dosis incrementaría la renoprotección en el largo plazo.

Combinación de los IECA con otros agentes
Otro enfoque posible es combinar los IECA con otros agentes que disminuyen la proteinuria. Un estudio presentado por un grupo italiano en la reunión de la Sociedad Americana de Nefrología el año pasado, muestra que la combinación del uso de IECA y antagonistas del receptor de angiotensina (ARA), comparándolos con un control, a niveles similares de control de PA, disminuye la proteinuria. Esto ya es conocido, lo interesante es que, si se utilizan dosis reducidas de estas drogas juntas, con el mismo control de la presión arterial se observa una caída mayor de la proteinuria. Es decir, si la reducción del sistema renina angiotensina es más eficaz, se produce un efecto dramático en la proteinuria, con una renoprotección más eficiente, mejor de lo que ambos agentes pueden lograr por separado. Esta puede ser otra estrategia para mejorar la renoprotección. Hace dos años se demostró que con la combinación de un IECA con un bloqueador de canales de calcio no dihidropiridínico, por ejemplo el verapamilo, se obtenía el mismo efecto en la PA y la proteinuria.

Desde hace dos años en nuestra clínica tenemos lo que llamamos la “clínica de la remisión” Es un sistema computarizado en el cual, dondequiera que se presente un paciente con proteinuria, el programa indica qué hacer, sugiriendo los pasos a seguir para maximizar la renoprotección: primero dieta baja en sodio, luego dosis bajas de un IECA, luego aumentar la dosis de IECA a la dosis máxima tolerada, adicionar un diurético para maximizar el efecto del IECA, luego adicionar bajas dosis de otro agente que disminuya la proteinuria, el que, según el nivel del potasio, puede ser un ARA o un bloqueador de canales de calcio no dihidropiridínico. Estamos estudiando el efecto de la adición de un hipolipemiante, tratando de descubrir si estos agentes son también renoprotectores. En los pacientes diabéticos es muy importante optimizar el control de la glicemia.

Para terminar, se presenta un caso que fue seguido en los últimos años en nuestro centro de investigación clínica. Se trata de una paciente de 22 años, con diagnóstico previo de lupus eritematoso sistémico. Al comienzo de su enfermedad había recibido varios tratamientos con metilprednisolona y una fuerte terapia inmunosupresora, pero a pesar de ello, su proteinuria progresaba y la creatinina tendía a aumentar a través del tiempo. Se acercó a nosotros en el año 1995. Practicamos una biopsia renal, que sólo mostró signos de glomerulopatía crónica intensa, sin signos de nefritis lúpica activa. En ese momento, indicamos dosis bajas de enalapril, y bajamos la prednisona. Al principio la proteinuria disminuyó, probablemente por el efecto del IECA, pero luego aumentó de nuevo a un nivel muy alto (10 g diarios), además incrementó la creatinina plasmática a casi 3 mg/dl. La situación era desesperada, y la paciente y su familia acudieron a varios nefrólogos, no sólo en Europa, sino también en los EE.UU., buscando consejo sobre la posibilidad de administrarle un nuevo curso de terapia inmunosupresora, por ejemplo ciclofosfamida, o no hacer nada y esperar a la diálisis y un posible transplante. Decidimos comenzar con varias drogas para disminuir la proteinuria. La joven fue puesta en una dieta baja en sodio, después en terapia con IECA, cuya dosis fue progresivamente incrementándose hasta el máximo (considerando que la función renal estaba ya comprometida), luego un diurético, y luego un ARA, el que aumentamos hasta 100 mg/día. La proteinuria disminuyó progresivamente desde los 9 gr/día hasta desaparecer (en el último control no había proteinuria). La creatinina tendió a estabilizarse a través del tiempo, bajando de 3 mg/dl a 1,5-1,7. La PA bajó a 95/60 mm Hg, pero la paciente tolera muy bien esta presión y es capaz de ir al gimnasio y hacer todo tipo de actividades sin problema. Este es un caso de remisión completa de una enfermedad dramática. La paciente es seguida actualmente en nuestra clínica y se encuentra muy bien.

Para resumir los resultados preliminares de este enfoque del paciente con proteinuria en rango nefrótico, hemos observado dos patrones de respuesta completamente diferentes: un primer grupo de pacientes con diferentes nefropatías, después de empezar el tratamiento combinado con las drogas que mencioné, presentan una caída progresiva de la proteinuria a menos de 1 g/día, por lo general a 0,2 - 0,3 g/día, en todos, sin excepción. El otro grupo de pacientes, con igual proteinuria no responde en absoluto ni siquiera una respuesta parcial. La hipótesis que deberemos probar en el futuro, es que en estos dos grupos de pacientes haya dos causas diferentes de proteinuria. Probablemente en el grupo que responde se trate de un mecanismo dependiente del sistema renina angiotensina, por lo que su bloqueo es renoprotector; mientras que en el grupo que no responde, la proteinuria estaría mediada por fenómenos inmunológicos, en los cuales la inhibición del sistema renina angiotensina tendría poco efecto, haciéndose necesario buscar otras estrategias para conferir renoprotección.

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