Revista Biomédica Revisada Por Pares
Este texto completo es la transcripción editada y revisada de la conferencia dictada en el marco del Congreso Conjunto de las Sociedades Chilenas de Nefrología, Trasplante e Hipertensión, Conferencias Plenarias, realizado en Iquique entre los días 28 al 30 de septiembre de 2000. El evento fue organizado por la Sociedad Chilena de Nefrología, Hipertensión y Trasplante.
Introducción
Esta conferencia se refiere al manejo de la hipertensión postrasplante, y se encuentra dividida en tres partes para responder a las tres preguntas fundamentales que surgen frente a un paciente con hipertensión:
Prevalencia
Uno de los mejores estudios acerca del tema fue publicado hace pocos años en el American Journal of Kidney Disease por Ponticelli, de Italia, quien describió dos grupos de pacientes: uno tratado con azatioprina y esteroides y otro tratado con ciclosporina y esteroides, con controles teóricos. Encontró que los pacientes que recibieron azatioprina con esteroides presentan 50% de hipertensión, cifra que se elevó a 70% en el grupo con ciclosporina. En estudios subsecuentes se encontraron cifras de hasta 90%. Posteriormente se determinaron los factores de riesgo para desarrollar hipertensión en los pacientes del grupo de ciclosporina. Para esto analizó a los pacientes que después de un año del trasplante presentaban hipertensión, y encontró que los tres factores de riesgo más importantes fueron la presencia de hipertensión antes del trasplante, la presencia de disfunción renal significativa (una creatinina sobre 2 se asociaba a un riesgo 3-4 veces mayor de hipertensión) y el uso de esteroides (no todos los pacientes en el grupo de ciclosporina usaban esteroides, algunos estaban con monoterapia de ciclosporina).
La hipertensión es un problema muy frecuente en el paciente que ha recibido un trasplante. Con respecto a la repercusión que tiene en el paciente, en el JAMA apareció un estudio reciente realizado en una cohorte de 277 pacientes, que fueron seguidos por un período promedio de 5,7 años. En este estudio se estratificó la presión sanguínea en tres segmentos: 120 ó menor, entre 120 y 140, y 160 ó más; al cabo de cinco años, la proporción de injertos sobrevivientes en el grupo con cifras más altas de presión era de casi 25%, mientras que en el grupo con cifras normales o casi normales de presión arterial superaba el 90%. Esto demuestra que la hipertensión se asocia con un peor pronóstico renal, y que éste a su vez se asocia con el grado de hipertensión.
Esto es válido para la presión arterial sistólica, aunque también se observó correlación con la presión arterial media, en cambio, la presión diastólica no tuvo correlación con el pronóstico renal. Al parecer, en el trasplante las presiones sistólicas y media son más importantes para el pronóstico que la presión diastólica.
Patogénesis de la hipertensión
La patogénesis de la hipertensión postrasplante es multifactorial. En los primeros tres meses hay dos etiologías principales. Una corresponde a los medicamentos, ya que tanto los esteroides como los inmunosupresores empeoran la hipertensión, mientras que la ciclosporina y el tracolimus se asocian con el inicio de ésta. La otra etiología, más importante, es la disfunción del injerto, ya sea por rechazo o por una complicación mecánica.
En la hipertensión de aparición tardía los medicamentos también tienen un rol muy importante, pero se deben considerar algunos factores más, como el efecto de los riñones nativos. La remoción de los riñones nativos se ha asociado con una reducción de la presión arterial en un buen número de pacientes, de modo que si aparece hipertensión o si ésta empeora seis a doce meses después, se debe pensar que las arterias del trasplante se estenosaron y es necesario buscar la causa dirigidamente.
Si un paciente debuta con hipertensión o su hipertensión empeora un par de meses después de haber recibido el trasplante, una vez descartada la disfunción del injerto y asegurándose de que los niveles de las drogas están dentro del rango terapéutico, se debe revisar la arteria renal del trasplante en busca de algún bloqueo. También se puede hacer un perfil de renina-aldosterona para determinar si la hipertensión es renina dependiente, lo que es poco probable.
El cintigrama renal de captopril, hecho tempranamente, es un buen examen funcional, porque permite ubicar la estenosis que produce la hipertensión, si es ésa la causa. Se debe realizar los estudios funcionales para confirmar la estenosis y luego, si está indicado, efectuar un angiograma renal.
Factores individuales asociados con la hipertensión
Los primeros estudios datan de 1973; en ese entonces se describió una correlación lineal entre la dosis de esteroides y la hipertensión, a pesar de que en ese tiempo sólo la azatioprina se usaba junto a los esteroides. Poco después se intentó reducir la exposición a los esteroides administrándolos día por medio, se observó que al cambiar el esquema de esteroides diarios a esteroides día por medio, no se producía una caída significativa de la presión arterial media, pero sí había una reducción de la proporción de pacientes que necesitaban agentes antihipertensivos desde 50% antes del cambio, a casi 0% después del cambio. Asociado con el cambio hubo también una pérdida de peso significativa.
Para graficar cuán seguros son los esteroides en el trasplante, hace unos años hubo que detener un estudio en pacientes asignados aleatoriamente a ciclosporina con o sin esteroides, después de seis meses de función estable del injerto, debido a que el 30% de los pacientes sin esteroides, experimentaron rechazo agudo que fue exitosamente tratado con la reintroducción de los esteroides, evitando la pérdida del trasplante. O sea, no todos los pacientes pueden dejar los esteroides, y aún aquéllos que requiere dosis tan bajas como 5 mg/día pueden experimentar rechazo al suspenderlos.
Es comprensible, por lo tanto, el temor a retirar por completo los esteroides, pero se debe disminuir la dosis lo más pronto posible, una vez que el paciente ha logrado una función estable del injerto durante algunos meses. Por ejemplo, nuestros pacientes están con 5 mg/día de prednisona al cabo de un año, y con esa dosis se mantienen sin síntomas de rechazo.
En pacientes seleccionados, como el grupo con HLA idéntico, no hubo rechazos. En ellos se cambió a una combinación de ciclosporina o tacrolimus con micofenolato y se logró suspender los esteroides, ya que en este tipo de pacientes el riesgo de rechazo es muy bajo.
Rol de la ciclosporina
En un estudio muy elegante, se aplicó microscopía electrónica de barrido a glomérulos de rata obtenidos inmediatamente después de la administración de ciclosporina. Se observó una fuerte disminución del tamaño de la arteriola aferente, lo que demostró claramente que la ciclosporina es un potente vasoconstrictor, tal como se había descrito en un gran número de modelos animales. Estudios en seres humanos demuestran que la vasoconstricción producida por la ciclosporina es reversible.
Con respecto al por qué la ciclosporina produce hipertensión, actualmente se conocen varios mecanismos: la vasoconstricción de la arteriola aferente lleva a una caída en la tasa de filtración glomerular y hay tres agentes vasoconstrictores que están fuertemente asociados a este fenómeno. La ciclosporina no causa vasoconstricción directamente, sino que lo hace mediante el aumento del tromboxano, la disminución de los niveles de prostaciclina, y la inducción de endotelina (esto, demostrado en ratas). Estos tres mecanismos producen una vasoconstricción dosis dependiente y reversible al retirar la ciclosporina.
Lo que está muy claro en ratas, pero no en humanos, es que se produce activación del eje renina-angiotensina-aldosterona, que puede contribuir directamente a la hipertensión. También se ha demostrado que existe una activación casi inmediata de las fibras nerviosas simpáticas asociada a la ciclosporina.
Todos estos mecanismos pueden dar cuenta de la hipertensión aguda que se observa en los pacientes o en las ratas cuando que se administra ciclosporina.
Es muy importante recordar que un cierto número de pacientes hace nefrotoxicidad secundaria a la exposición crónica a ciclosporina. Esta nefrotoxicidad se caracteriza por ser irreversible y tiene como sello la hialinosis arteriolar, que compromete el flujo glomerular y empeora el sustrato preexistente para la hipertensión.
Existen varios estudios en seres humanos que analizan estos mecanismos y su importancia en los pacientes que reciben ciclosporina. Uno de ellos, realizado por Curtis y publicado en 1986 en el Lancet, evaluó el efecto de cambiar el tratamiento de los pacientes de ciclosporina a azatioprina. Se produjo una caída significativa (p<0,05) en la presión arterial media, un aumento del flujo plasmático renal efectivo y una caída en la resistencia vascular renal. El estudio concluyó que la ciclosporina es un factor muy importante en la mantención de la hipertensión en los pacientes que están siendo tratados con ella después del trasplante renal.
Para saber qué tan importante es el sistema renina-angiotensina-aldosterona en el desarrollo de la hipertensión inducida por ciclosporina, Curtis y sus colegas diseñaron un estudio que apareció en el American Journal of Medicine en el cual evaluaron el efecto de la administración de captopril sobre la presión arterial media y sobre la actividad de la renina (niveles de renina después de administrar captopril). En el grupo que recibió ciclosporina no hubo efecto con el captopril, pero en los pacientes que estaban recibiendo azatioprina se produjo una caída dramática y significativa de la presión arterial media. Al mismo tiempo, hubo un aumento de la actividad de la renina plasmática, lo que no ocurrió en el grupo tratado con ciclosporina.
De este estudio se deduce que en los humanos, a diferencia de lo observado en las ratas, la respuesta al captopril está muy atenuada en presencia de ciclosporina. En otras palabras, los pacientes que reciben ciclosporina no tienen un mecanismo dependiente de renina en la producción de la hipertensión; al contrario de los pacientes tratados con azatioprina, que mostraron un efecto muy importante del captopril y parecen ser renina dependientes.
En la siguiente etapa del estudio se evaluó la dependencia de sal. Para este efecto, se dividió a los pacientes en dos grupos que recibieron ciclosporina o azatioprina y se observó su respuesta frente a la restricción y a la sobrecarga de sal. En los pacientes que recibieron azatioprina no hubo efectos con la restricción de sodio, mientras que los pacientes que estaban con ciclosporina presentaron una caída inmediata y significativa, de al menos 10 a 12 mmHg, de la presión arterial media. Cuando se les restituyó la dieta rica en sodio, inmediatamente volvieron a la “normalidad”. Los pacientes con ciclosporina tienen una hipertensión hiporreninémica y respondedora a la sal, lo que debe considerarse para enfocar la dieta y la terapia farmacológica en forma más exacta.
No hay estudios prospectivos a largo plazo, para evaluar el efecto de la terapia no farmacológica de la hipertensión en pacientes que recibieron trasplante, pero parece razonable extrapolar los datos del JNC VI de los EEUU, que revisó todos los datos del mundo e hizo sus recomendaciones basado en ellos.
Recomendaciones generales para transplantados
Las siguientes recomendaciones corresponden a medidas que pueden potenciar el efecto de los medicamentos:
Uso de los medicamentos postrasplante
La dosis de los antagonistas del calcio se debe disminuir lo más pronto posible. Por otra parte, si el paciente no presenta rechazo y tiene un curso estable postrasplante, se deben reducir los niveles de ciclosporina lo más posible seis a ocho meses después del trasplante, y las dosis de esteroides deben quedar bajo los 5 mg.
Es necesario detectar y tratar agresivamente el rechazo agudo, porque no tratado conduce a la nefropatía crónica del trasplante, que a su vez empeora la hipertensión.
En el trasplante se han utilizado todos los agentes antihipertensivos, los que no tienen contraindicaciones de ninguna clase: diuréticos, bloqueadores de los canales de calcio, IECA, inhibidores de los receptores de AT, drogas que actúan sobre el sistema nervioso simpático incluyendo agentes centrales como la clonidina o la a-metildopa (que ya no es muy usada hoy en día), y los bloqueadores a y b.
El uso de verapamil y diltiazem aumenta los niveles de ciclosporina, y hay una dihidropiridina, la nicardipina, que también aumenta los niveles por inhibición del citocromo p450.
Cuando comenzaron a utilizarse los IECA en los pacientes transplantados, aparecieron en el New England Journal algunas series de pacientes que sufrieron insuficiencia renal aguda por el uso de estos medicamentos, pero con más experiencia y con mejores cirugías esto dejó de ser un problema y, al menos en nuestro centro, usamos IECA de rutina en los pacientes apropiados.
Para evaluar la seguridad y eficacia de los IECA, se estudiaron 60 pacientes que recibieron un trasplante y ciclosporina por períodos de seis meses a tres años después de transplantados. Con respecto a la creatinina de todo el grupo, partiendo de una basal, y siguiéndola hasta tres años, se observó un alza moderada, no significativa. Dos pacientes desarrollaron insuficiencia renal aguda y ambos tenían estenosis de la arteria renal, de modo que ésta es una buena prueba para desenmascarar esta lesión. Hubo una caída significativa en la presión arterial media, y lo más interesante fue que también se observó una caída en la hemoglobina media, efecto secundario beneficioso de los IECA.
En ese grupo sólo 21% de los pacientes discontinuó el tratamiento, de los cuales, l 9% fue por efectos secundarios. Hubo una pequeña incidencia de hiperkalemia, anemia, insuficiencia renal aguda e hipotensión, todo lo cual es testimonio de su eficacia. Está ampliamente demostrado que los IECA no deben ser consideradas como drogas peligrosas en el trasplante renal, y de hecho son muy útiles en algunos casos.
Hay un estudio aleatorio y doble ciego que compara IECA con b bloqueadores en pacientes que usaban ciclosporina, publicado en 1999 en The Journal of Hypertension. Se compararon dos agentes: quinapril, que es un IECA, v/s atenolol, que es un bloqueador beta, en un número similar de pacientes seguidos por 24 meses. Ambas drogas fueron igualmente eficaces para controlar la presión arterial; la creatinina sérica fue igual en ambos grupos durante el período de seguimiento, y la diferencia estuvo en que los IECA redujeron más la proteinuria que los bloqueadores beta en los pacientes que tenían una proteinuria mayor de 1 gr. Tal como en los riñones nativos, disminuir la proteinuria influye en el pronóstico del trasplante.
Con respecto a los bloqueadores de los canales de calcio, el único estudio existente utilizó isradipino, una dihidropiridina. El principal objetivo de este estudio fue evaluar su efecto en la función renal, no en la hipertensión. Fue un estudio aleatorio y doble ciego de isradipino (98 pacientes) v/s placebo (112 pacientes), que comenzaron a ser administrados inmediatamente después del trasplante. No hubo diferencia en el control de la presión arterial, que fue tan malo con isradipino como con placebo. Sin embargo, la función renal fue mejor en el grupo con isradipino a los tres y doce meses de tratamiento, lo que demostró su efecto renoprotector. La incidencia de disfunción del injerto y de rechazo fue exactamente similar en ambos grupos. Por lo tanto, frente a un paciente con disfunción del injerto parece razonable escoger una dihidropiridina bloqueadora de los canales del calcio, puesto que se ha demostrado que su uso mejora el pronóstico del injerto a los doce meses.
En otro estudio se comparó verapamil, un bloqueador del calcio, versus enalapril que es un IECA y doxasozina, un bloqueador alfa. Hubo 24 pacientes en los dos primeros grupos y 40 pacientes en el grupo de la doxasozina. Se observó una reducción similar de la presión arterial, pero la principal diferencia fue que los pacientes con doxasozina requirieron agentes adicionales en forma más frecuente, o sea, fue menos eficaz que los otros dos. La pérdida del injerto fue ligeramente mayor en los otros dos grupos, pero no en forma estadísticamente significativa, y lo más importante es que hubo mayor incidencia de efectos colaterales en los pacientes que usaron IECA y verapamilo. Se concluyó que la doxasozina tiene mucho menos efectos colaterales, y es menos eficaz que los otros dos agentes. Por lo tanto, no es recomendable como droga de primera elección en la hipertensión después del trasplante.
Eritrocitosis postrasplante
Es un problema relativamente frecuente; en el estudio descrito, 10% de los pacientes hicieron eritrocitosis, algunas de las cuales requirieron flebotomías repetidas; hubo alguna tendencia de los pacientes tratados con IECA a reducir su hematocrito. En el primer estudio que analizó el efecto de la inhibición de la ECA en el grupo con eritrocitosis, fueron seguidos once pacientes que requirieron flebotomía por eritrocitosis postrasplante y que recibieron tratamiento por 18 meses con el IECA enalapril. Se registró una disminución significativa en los niveles de hemoglobina, que cayó de un promedio de 17 a 15, lo que está dentro del rango normal, con la correspondiente caída de los niveles de eritropoyetina desde alrededor de 13 a 7-8.
La fisiopatología de la eritrocitosis postrasplante no está bien aclarada, pero parece estar relacionada con una sobreproducción inadecuada de eritropoyetina por el riñón transplantado; además, parece haber receptores en los clones celulares precoces productores de glóbulos rojos que responden a la inhibición de la ECA. Los pacientes con insuficiencia renal moderada que reciben IECA, después del trasplante pueden desarrollar anemia severa si son observados por un lapso suficientemente largo. Este es un factor que limita el uso de IECA en los pacientes transplantados con algún grado de insuficiencia renal.
Lo importante, en este pequeño grupo de pacientes, es que no hubo efectos colaterales que obligaran a discontinuar el tratamiento, y los enfermos no requirieron nuevas flebotomías después de haber recibido IECA. Por lo tanto, este grupo específico definitivamente debe recibir IECA si empieza a necesitar flebotomías.
Rol de los riñones nativos
La contribución de los riñones nativos a la hipertensión postrasplante es un aspecto de gran controversia. Curtis y su grupo estudiaron pacientes con hipertensión refractaria (sobre 160) a pesar del uso de tres agentes antihipertensivos. Efectuaron nefrectomías en ambos riñones nativos, y encontraron que el flujo plasmático renal aumentó casi al doble inmediatamente después de la intervención (de 150 a 300), lo que se asoció a una disminución de la resistencia vascular renal, provocando una caída en la fracción de filtración. Concluyeron que en un subgrupo de pacientes los riñones nativos parecen contribuir significativamente al desarrollo de la hipertensión postrasplante.
Otro grupo estudió la posibilidad de predecir qué pacientes se podrían beneficiar con un procedimiento quirúrgico mediante la respuesta a un test de captopril, que consiste en administrar este medicamento y observar qué ocurre con la renina, considerando que el resultado es positivo si ésta aumenta. En este estudio, 47 de 70 pacientes con hipertensión tuvieron un test de captopril positivo, todos ellos fueron sometidos a nefrectomía. De los 47, el 60% se hizo normotenso sin necesidad de drogas, y el 40% redujo significativamente el número de medicamentos requeridos.
Se concluye que en un subgrupo de pacientes transplantados, los riñones nativos juegan un rol en el desarrollo de la hipertensión. La mejor manera de detectarlo es realizando un test de captopril, aunque hay que recordar que éste también será positivo si hay estenosis de la arteria del trasplante; una vez descartada ésta, se puede considerar la nefrectomía en los casos en que sea muy difícil controlar la presión.
Otro estudio similar publicado por un grupo alemán hace dos años, analizó el rol de la nefrectomía bilateral laparoscópica en 14 pacientes trimedicados, con presión sobre 150/90. No se realizó test de captopril, sino que los pacientes fueron seleccionados al azar. La presión arterial se redujo en forma significativa en 13 de los 14 pacientes, y hubo una disminución del número de medicamentos utilizados. No todo fue tan fácil, ya que tres pacientes debieron ser sometidos a una nefrectomía abierta, que se asocia a mayor morbilidad y hospitalización prolongada; cuatro pacientes presentaron complicaciones como hospitalización prolongada, hemorragia retroperitoneal que obligó a efectuar nefrectomías abiertas (dos casos), e infección del tracto urinario (un caso).
Lo importante es que si se puede determinar la presencia de un mecanismo mediado por renina, puede ser más fácil para el paciente usar un IECA o un inhibidor de los receptores de AT; lamentablemente ninguno de los dos estudios se refirió a esto con detalle. En vez de someter al paciente a una cirugía potencialmente riesgosa sería mucho más fácil someter al paciente a un test de captopril, descartar la estenosis de la arteria del trasplante, y luego tratarlos con un IECA o un inhibidor de los receptores de AT, para lograr el mismo efecto que la nefrectomía bilateral, que es muy dolorosa y potencialmente complicada.
Estenosis de la arteria del trasplante
No se dispone de estudios prospectivos que se refieran a este problema. Sin embargo, existe un estudio que describe la experiencia en 2.000 pacientes, de los cuales 31 (1,5%) desarrollaron estenosis de la arteria del trasplante. El estudio fue realizado en un largo período de tiempo y reflejó los cambios en los patrones y habilidades quirúrgicas. En veinticinco procedimientos de angioplastía efectuados, veinte no lograron un control adecuado de la hipertensión o fallaron completamente, de hecho, cuatro injertos se perdieron por causa de la angioplastía. Este es un antecedente poco feliz en la historia de la cirugía. Dieciocho pacientes fueron intervenidos quirúrgicamente, trece de ellos mejoraron completa o marcadamente su hipertensión, y ninguno sufrió pérdida del injerto.
Con respecto a la sensibilidad de los estudios no invasivos para detectar estenosis del trasplante, es baja en la ecodoppler, mientras que llega a 80% con el scanner renal con captopril. Por tanto, hay que recordar que no todos los pacientes con estenosis anatómica tienen una estenosis funcional; en otras palabras, el bloqueo de la arteria renal no necesariamente produce hipertensión. Es recomendable combinar el scanner renal con captopril con la angiografía, para ver si este procedimiento beneficiará o no al paciente.
Otro grupo, de New York, estudió a cuarenta pacientes con hipertensión resistente con angiograma positivo. Todos fueron sometidos a angioplastía, la que fue técnicamente exitosa y no ocasionó pérdida de injertos. Sin embargo, no fue eficaz, ya que sólo un paciente pudo abandonar los medicamentos, cuatro pudieron reducirlos y todos los demás requirieron trimedicación, lo que no fue un cambio significativo con respecto al estado anterior al procedimiento.
La conclusión es que se deben seleccionar los pacientes cuidadosamente. Ante un aumento en la creatinina, una hipertensión de difícil manejo y una estenosis documentada, por ejemplo mediante la RNM-angiograma, test de screening que se correlaciona en casi 90% con el angiograma verdadero, si está la posibilidad de un test de captopril, se puede efectuar angioplastía. Con esta estrategia, casi todos los pacientes reducen el número de medicamentos o los eliminan; en cambio, si se realiza en todos los pacientes con estenosis no resultará tan útil, porque en muchos de ellos la estenosis no es significativa en la producción de la hipertensión.
Conclusiones
En forma de algoritmo: si el paciente es hipertenso con disfunción del injerto, se debería empezar con una dihidropiridina bloqueadora de los canales del calcio; si el paciente no puede costear la ciclosporina, se le da una oportunidad de reducir los niveles de ciclosporina agregando diltiazem o verapamilo, pero se debe monitorizar el área bajo la curva de la ciclosporina.
Se debe incluir un diurético como segunda línea porque está demostrado que estos pacientes son sensibles a sal e hiporreninémicos. Si con esta combinación no se logra el control, existe la posibilidad de usar cualquiera de los otros tres agentes.
Una indicación selectiva para IECA o un bloqueador de los receptores de AT es la presencia de eritrocitosis postrasplante, en donde son muy eficaces. La posibilidad de recurrencia de la enfermedad originaria en el trasplante, por ejemplo, esclerosis focal y segmentaria, nefropatía membranosa que se reproduce en el injerto con hipertensión, probablemente sería una indicación.
Finalmente, los pacientes con hipertensión por riñones nativos con test de captopril positivo, altos niveles de renina y ausencia de estenosis del trasplante, tendrían indicación de usar IECA.
Cómo enfrentar la hipertensión de difícil control
Lo más importante es descartar la estenosis del trasplante y la disfunción del injerto; una vez hecho esto, se pueden administrar medicamentos. Sin embargo, si se obtiene un doppler positivo o un test de captopril positivo, o si al empezar con IECA la creatinina se eleva, está indicado reinvestigar la estenosis del trasplante.
La angiografía es muy útil en pacientes seleccionados, aunque también puede efectuarse una revisión quirúrgica. Si no hay estenosis, se debería considerar el rol de los riñones nativos y agregar un IECA o un bloqueador de los receptores de AT, y dependiendo del centro, se podría considerar una nefrectomía.
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Este texto completo es la transcripción editada y revisada de la conferencia dictada en el marco del Congreso Conjunto de las Sociedades Chilenas de Nefrología, Trasplante e Hipertensión, Conferencias Plenarias, realizado en Iquique entre los días 28 al 30 de septiembre de 2000. El evento fue organizado por la Sociedad Chilena de Nefrología, Hipertensión y Trasplante.
Expositor:
Jai Radhakrishnan[1]
Citación: Radhakrishnan J. Nephrotoxicity and hypertension post transplantation. Medwave 2001 Mar;1(03):e1334 doi: 10.5867/medwave.2001.03.1334
Fecha de publicación: 1/3/2001
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