Resumen

Introducción
Me voy a referir en esta oportunidad a una enfermedad que existe en todo el mundo y que constituye un problema, especialmente para los nefrólogos de adultos, pero que se presenta en todas las edades. Intentaré dar una definición de la enfermedad y analizar su patogenia, tal como se acepta en la actualidad, además de dar una visión general de la relación clínica entre la nefropatía por IgA y la nefritis de la enfermedad de Schönlein-Henoch en los niños, ya que se ha descrito alguna asociación genética entre estas enfermedades. Por último, abordaré el complicado tema del tratamiento, y lo que se puede comentar acerca del pronóstico.

La nefropatía por IgA es una glomerulopatía de alta prevalencia en Japón, Francia, Italia y Australia, lo que significa que un alto porcentaje de los casos de glomerulonefritis crónica atendidos en los servicios de diálisis corresponde a esta enfermedad. Su importancia en Inglaterra y los EE.UU., aunque menor, no deja de estar presente. La agregación familiar es bastante excepcional, su genética se ha a asociado a los fenotipos HLA: B12, B35, DR1 y DR4, aunque sin resultados concluyentes hasta el momento. En cuanto a la epidemiología, en Kentucky, EE.UU., se realizó un interesante estudio, comparando dos períodos de cinco años, entre 1974 y 1979 y entre 1990 y 1994, encontrándose que la incidencia de la enfermedad aumentó de 5,4 a 12,4 casos por millón de habitantes en un año entre ambos períodos. La mayor incidencia se presentó en el grupo etario de 30 a 39 años, y la insuficiencia renal terminal (IRT) resultó ser de 5,5 casos por millón por año. La progresión rápida a IRT mostró un predominio de varones. En todas las edades la razón varones : mujeres es de dos : uno, pero en el grupo entre 10 y 30 años, el predominio masculino es mayor.

La presentación clínica es con hematuria macroscópica y hematuria microscópica sintomática más proteinuria. También puede presentarse como un síndrome nefrítico agudo con hipertensión arterial (HTA) e insuficiencia renal (IR), y en algunos casos, como un síndrome nefrótico, o una mezcla de síndromes nefrótico y nefrítico. En comparación con los adultos, en los niños aparece entre el 60 y el 80% de las hematurias macroscópicas. La excepción la constituye Japón, donde existe el tamizaje para microhematuria en las escuelas, por lo que encuentran mucha más microhematuria en niños. Se presenta una tendencia a la recidiva de las hematurias macroscópicas, frecuentemente asociadas con infecciones respiratorias altas, uno a dos días antes de la aparición del evento renal. En los pacientes asintomáticos, lo más frecuente es la hematuria microscópica. La proteinuria es común, pero leve. La nefritis aguda, el síndrome nefrítico o los casos nefróticos, con edema, se describen en alrededor del 10% de los casos.

El hallazgo de laboratorio más frecuente e importante en adultos es el aumento de los niveles séricos de IgA, el cual es menos frecuente en niños. Para realizar el diagnóstico diferencial la investigación incluye obligatoriamente la determinación de creatinina, complemento, título de antiestreptolisinas, clearance (función renal) y sedimento urinario.

Comparando la nefropatía por IgA (NIgA) con el síndrome de Schönlein-Henoch (SSH), observamos que la sintomatología clínica es muy parecida, en particular su morfología, pero el SSH sigue un curso leve comparado con la NIgA del adulto. Las cadenas J de la IgA se encuentran altas en ambas enfermedades, encontrándose IgA en la piel e IgA sérica elevada en ambas. En la NIgA, pero no en SSH, la IgA polimérica se encuentra elevada, correspondiendo a IgA1 normal, no a IgA2, la circulación de complejos de IgA está aumentada, la glicosilación de la IgA es anormal, y la producción de IgA1 polimérica está disminuida en las mucosas y aumentada en la médula ósea y en las tonsilas. El clearance de IgA se encuentra alterado, y la respuesta IgA a la inmunización está exagerada. En ambas enfermedades hay series publicadas con una frecuencia de hasta 50% de recurrencia de la enfermedad en riñón transplantado.

El sistema de IgA está compartamentalizado en IgA polimérica (probablemente es la mayor parte de la IgA1), y la IgA secretora, que consiste en IgA polimérica y el componente secretor, incluyendo las dos clases de IgA( la IgA 1 y la IgA 2). En la NIgA lo que se encuentra es IgA1. La IgA circulante no es polimérica ni producida en mucosas. Se manifiestan algunas diferencias entre la IgA1 y la IgA2, la IgA1 contiene galactosa, mientras que la IgA2 no contiene azúcar alguno.

En la búsqueda de la patogenia de la NIgA, existen algunas publicaciones sobre el polimorfismo genético del antagonista del receptor de interleuquina -1 (IL-1). La frecuencia alélica de éste parece ser más alta en el SSH que en la NIgA, aunque en algunos casos graves de NIgA con microhematuria recurrente, el receptor de IL-1 estaba significativamente alto. La interpretación del autor de este trabajo es que el alelo tendría un papel en la gravedad de la enfermedad, pero esto es una deducción estadística, sin comprobación patogénica real.
Otra área de interés es el estudio de la asociación entre el polimorfismo del gen que codifica para la enzima convertidora de angiotensina I (gen ACE), y la severidad de la NIgA en la infancia. Esta asociación se ha descrito en adultos, por lo que se supone que la variabilidad genética del sistema renina-angiotensina puede modificar la respuesta renal a la injuria y la progresión de la enfermedad. En un estudio se analizó la correlación del polimorfismo ACE I/D determinado por la presencia del fragmento 287 bp en el intron 16 del gen ACE (un punto de mutación que resulta en una sustitución de metionina/treonina en el residuo 235), con hallazgos clínicos y patológicos. El genotipo observado con mayor frecuencia en pacientes IgA fue el I/D (47%). Hubo una leve diferencia en cuanto a la glomeruloesclerosis y la proteinuria al comparar los genotipos de inserción-deleción y doble deleción con los genotipos sólo de inserción, pero estos datos, hasta ahora, son bastante difíciles de interpretar y de aplicar a la comprensión de la enfermedad y su progresión. (J Med Assoc Thai 1999 Jul;82(7):681-9 ).

El ARN mensajero de este gen se expresa primariamente en células del túbulo proximal y en las crecientes glomerulares. Su expresión aparece correlacionada con marcadores clínicos e histológicos de gravedad y mal pronóstico.

Con respecto al diagnóstico diferencial, la NIgA debe distinguirse siempre del lupus eritematoso sistémico, la fibrosis quística, la enfermedad celíaca y la enfermedad de Crohn.
La histología renal varía entre proliferación mesangial, depósitos de IgA1, crecientes y esclerosis. La morfología típica, en las formas leves presenta engrosamiento del mesangio y proliferación esclerosante. La próxima etapa es una fibrosis mesangial, casi esclerosis, con depósitos de IgA en el mesangio, y membrana basal, normal. A la inmunofluorescencia se observa el típico patrón mesangial "parchado" de depósitos de IgA. A la microscopía electrónica este material mesangial característico corresponde a complejos inmunes. El compromiso glomerular es mayoritariamente difuso, con más del 80% del glomérulo comprometido, siendo en algunos focal o segmentario. La secuencia de fenómenos parece ser: proliferación, expansión de la matriz y finalmente esclerosis. En ocasiones se presentan hallazgos adicionales, como depósitos eosinofílicos, depósitos de fibrina, formación de crecientes o compromiso del intersticio. En 1991, Turk propuso una etapificación, del 1 al 6, desde anormalidades mínimas, proliferación pura, crecientes, crecientes y lesiones segmentarias hasta el compromiso mesangiocapilar total. Por lo general en los depósitos encontramos más IgA1 que IgA2, IgA1 y complemento, IgM e IgG. La IgA es IgA1 polimérica, no secretora, y la cadena corta predominante es cadena lambda. No se ha comprobado que la IgA depositada en el mesangio tenga su origen en las mucosas, por el contrario parece ser de origen medular.

Se han realizado algunos estudios acerca de la participación de las amígdalas palatinas en la producción de la IgA, ya que son una fuente de IgA en niños. Sin embargo, hasta ahora, los estudios que evalúan el efecto de la tonsilectomía en adultos o en niños, no han demostrado repercusión alguna en la progresión de la enfermedad. En general los niveles totales de IgA sérica son mayores en los adultos que en los niños.

El gran dilema es: ¿tratar o no tratar? Se han utilizado varios enfoques. Se han publicado evidencias sobre el uso de los IECA, de aceite de pescado, inmunoglobulinas, glucocorticoides, ciclosporina A, micofenolato mofetil, vitamina A y tonsilectomía. Los experimentos con aceite de pescado realizados por Donadio, comenzaron en 1994, con una serie de pacientes comparados con un grupo control con placebo. Se utilizó la excreción de prostaglandinas y otros productos como parámetros de enfermedad inflamatoria progresiva. Tras un año de tratamiento, no se demostró variación en la creatinina sérica en el grupo experimental, mientras que el grupo control mostró un leve aumento. Lo mismo respecto al clearance de creatinina, donde se observaron variaciones dispersas. Esta fue la primera impresión de que la dieta con suplementación de aceite de pescado tendría un efecto positivo. Después de dos años, los pacientes del grupo placebo, mostraron un aumento de la creatinina superior en 30% al de los pacientes del grupo con aceite de pescado, siendo comparables los tamaños de ambos grupos (57 y 55).En el grupo con placebo hubo mayor incidencia de IRT y mayor mortalidad por esta causa.

Recientemente, Dylan analizó todos los estudios con aceite de pescado disponibles en busca de evidencias de mejoría real, no encontrando mayores diferencias en la línea de identidad. Sólo el estudio de Donadio posee una diferencia mayor, pero los resultados realmente convincentes son escasos. En el estudio de seguimiento publicado el año pasado por Donadio, después de dos años de tratamiento, el grupo placebo presentó una incidencia de ingreso a diálisis mucho más alta que el grupo de 55 pacientes en dieta con aceite de pescado. El problema constante, y la gran debilidad de estos estudios, es que generalmente, se parte de una mezcla de pacientes, sin estratificación de los casos según la proteinuria o la hipertensión; esto es problemático ya que los grupos son desiguales.

Las publicaciones sobre sobrevida con o sin tratamiento con esteroides no arrojan mayor diferencia. La creatinina de ambos grupos de pacientes difiere muy poco. Los estudios que analizan las variaciones de la proteinuria respecto al valor basal al tratar con enalaprilo, muestran un posible efecto sobre la proteinuria al tratar con un IECA. Debemos tomar muy en serio este hecho si queremos aprender más acerca de la tendencia progresiva de esta enfermedad. La disminución en la excreción urinaria de proteínas es mayor al adicionar enalaprilo más indometacina. La indometacina es un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas, y reduce, por un mecanismo que no se conoce, el flujo plasmático renal. No se sabe si el efecto sobre la proteinuria se debe a la menor carga filtrada de proteínas, o a un real efecto en la progresión glomerular de la enfermedad.

La gran pregunta es: ¿cuáles son las opciones de tratamiento en un caso de una mujer u hombre de 25 años de edad, con una proteinuria de 3 g/día, con creatinina de 1,5 mg/dl, y una hipertensión de 140/90 mm Hg? Hay pros y contras para usar tanto corticoides como aceite de pescado. Podría usarse un IECA, pero en reducidas ocasiones hemos visto que pueden reducir la proteinuria y controlar la hipertensión.

Respecto a la recurrencia de la NIgA tras el transplante renal, es frecuente la comunicación de depósitos mesangiales de IgA en transplantados. Este hecho no se correlaciona directamente con la progresión de la enfermedad renal. No se presenta un factor predictivo, y por ello tampoco existe una clave que permita saber cuál paciente va a desarrollar la recurrencia y cual no.

La publicación de White y Bramingham en un libro de nefrología pediatría, presenta un seguimiento de veinteaños en una serie de niños diagnosticados con NIgA a una edad temprana. Veinte años después sólo 10% de ellos tenía análisis de orina normal, y hasta 30%, falla renal crónica. Esto significa que el denominado "mejor pronóstico" en niños, es sólo válido para observaciones por períodos cortos. La NIgA que se desarrolla en niños puede llegar hasta la adultez, pudiendo pasar hasta veinte años antes que los pacientes lleguen a la falla renal crónica. Se debe ser extremadamente cuidadoso al decir que la NIgA en niños tiene buen pronóstico, y el médico debe tomar la responsabilidad de seguir a estos pacientes hasta una edad más avanzada.

Historia natural
El curso natural y el pronóstico a largo plazo han sido bien estudiados en Japón, en el estudio nacional de enfermedades renales. En un total de 1063 pacientes estudiados, se encontró que 47% presentaba nefropatía por IgA, 60% glomerulopatía mesangioproliferativa difusa, 23% focal, y 70% de los pacientes sin síntomas clínicos presentaba microhematuria y biopsia alterada asintomática. El período promedio de observación fue de 11,6 años. En 500 casos de NIgA se consideró como punto de corte el ingreso a diálisis y la mortalidad por causa renal. La función renal a los cinco años era normal en 95%, en 86% a los diez años, y sólo en el 61% de los pacientes a los veinte años. El 59% a los veinte años presentó lesiones difusas mesangioproliferativas. Esto indica la necesidad de seguimiento prolongado del paciente. En general, en el estudio japonés, después de los once años de seguimiento, sólo 20% de los pacientes mejoró, 45% no presentó cambios en la enfermedad, 13% se deterioró, y 20% murió por causa renal. Los factores de riesgo al momento del diagnóstico fueron: creatinina sérica mayor o igual a 1,4 mg/dl, y proteínas en orina de más de una cruz en el dipstick.

Esta obra de Medwave está bajo una licencia Creative Commons Atribución-NoComercial 3.0 Unported. Esta licencia permite el uso, distribución y reproducción del artículo en cualquier medio, siempre y cuando se otorgue el crédito correspondiente al autor del artículo y al medio en que se publica, en este caso, Medwave.