Resumen

Introducción
Desde el punto de vista fisiopatológico, la nefropatía crónica del trasplante (NCT) se caracteriza por una obliteración de los vasos sanguíneos de pequeño y mediano calibre, lo que conduce a una isquemia progresiva, fenómeno común para todos los trasplantes. En el riñón también hay esclerosis de los glomérulos, constituyendo una entidad específica llamada glomerulopatía del trasplante, que es una clase de glomerulonefritis membranoproliferativa. Además, como en cualquier proceso de este tipo, siempre hay fibrosis y atrofia del intersticio.

Los mismos hallazgos se observan en la toxicidad por ciclosporina, de modo que un patólogo enfrentado a esta imagen tendría dificultades para diferenciar las lesiones causadas por esta droga de las correspondientes a una NCT.

El antiguo término de “rechazo crónico” fue reemplazado por el de “NCT” cuando se descubrió que los procesos inmunológicos son importantes en el inicio de este proceso, pero que su mantención depende de otros factores, de modo que el rechazo es sólo un componente menor.

Magnitud del problema
Analizando la estadística del Servicio de Patología Renal de EEUU desde 1988 a 1997, se observa que la pérdida anual de injertos alcanza al 15% en los casos con donante cadáver y al 10% con donante vivo, con una vida media proyectada de entre ocho a nueve años para el trasplante de cadáver; es decir, el 50% de los trasplantes se va a perder ocho a nueve años después de efectuado. El primer año todo parece funcionar bien, ya que sobrevive sobre el 85 a 90% de los trasplantes, pero al pasar el tiempo un gran número de ellos se pierde.

La única forma de conocer la prevalencia de la NCT es efectuar biopsias a cada paciente que se transplanta. El grupo de estudio multicéntrico FK 506 efectuó este procedimiento en forma seriada a todos los transplantados y comparó los hallazgos histopatológicos en 2 grupos de pacientes que recibieron, en forma aleatoria, terapia con tacrolimus o con ciclosporina (Solez; Transplantation 1998 Dec 27;66(12):1736-40). Ellos aplicaron un protocolo de biopsas a 144 pacientes procedentes de varios centros de EEUU y Canadá seguidos por un período de 2 años, y encontraron que la prevalencia de NCT alcanzó a un 67% y que estuvo asociada con rechazo agudo (especialmente en los pacientes tratados con ciclosporina), nefrotoxicidad e infección por citomegalovirus durante el primer año. Esto sugiere que factores no inmunológicos, como la toxicidad inducida por drogas, juegan un rol importante en la NCT.

Por otra parte, está demostrado que la NCT es la causa más común de pérdida del injerto después del primer año, lo que es más evidente en trasplantes de donante cadáver que de donante vivo, pero no en forma absoluta.

Se ha efectuado una gran cantidad de estudios con el propósito de analizar los factores que predisponen a la NCT. Una recolección de datos provenientes de cinco o seis de estos estudios ha permitido establecer los siguientes hechos:

• A mayor edad del donante, mayor incidencia de nefropatía crónica
• A mayor tardanza en la función del injerto, mayor riesgo de NCT (de 7 estudios que analizan el retraso en la función del injerto, 4 han mostrado esta correlación).
• Sólo en algunas clases de rechazo agudo se desarrolla la NCT, fundamentalmente en el rechazo agudo prolongado y severo, y en el rechazo repetido. Un episodio de rechazo leve o moderado de 3 meses que se trata exitosamente y no se repite posteriormente, no se asocia a un mayor riesgo de esta nefropatía.
• El rechazo tardío es muy importante. Cuando ocurre después de 1 año de transplantado, tiene alta correlación con esta patología.
• La presencia de lesiones vasculares como endarteritis está altamente relacionada con este desorden.
• El nivel elevado de colesterol, de triglicéridos y la presencia de hipertensión, en forma similar a la nefropatía crónica no-trasplante, predisponen a NCT o a cualquier proceso de fibrosis crónica.

Causas de la NCT
La causa de la NCT aún es desconocida. Usualmente se incluye esta entidad como parte del rechazo, más aún cuando la lesión histológica no es específica, sino que puede ser de causa inmunológica, secundaria a toxicidad por drogas como ciclosporina o tacrolimus, o puede corresponder a una necrosis tubular aguda debida a procesos de isquemia-reperfusión, hipertensión, hiperlipidemia o hiperfiltración por disminución en la cantidad de nefrones, los que se ven expuestos a una mayor presión glomerular. Estos son sólo algunos ejemplos de agentes agresores que pueden actuar solos o acompañados y que generalmente obedecen a más de una causa desencadenante.

Todo esto produce un desbalance de citoquinas como el TGF, que conduce a las lesiones clásicas de acumulación de matriz extracelular por fibrosis, células proliferativas como miofibroblastos, fibroblastos, células endoteliales y células musculares lisas, debido a lo cual se produce aterosclerosis. Se cree que el problema básico es el desbalance de citoquinas, y a este punto se referirá el resto de la conferencia.

Existe un gran número de estudios acerca del rol de las citoquinas y de sus sistemas de regulación en la NCT. Los más conocidos son el TGF-beta, el sistema renina-angiotensina, la endotelina, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, el factor de crecimiento de los fibroblastos, la IL-1 y el factor activador de plaquetas. Los datos son convincentes en los primeros tres.

Rol del Transforming Growth Factor Beta (TGF-beta)
La familia de citoquinas profibrogénicas de la cual forma parte el TGF es la responsable de la curación de las heridas, la que no se puede realizar sin su mediación. Cuando cualquier tipo de agente produce una herida, la primera reacción es la respuesta inflamatoria. El TGF-beta actúa reduciendo la inflamación, con lo que prepara al tejido para sanar; en primer lugar previene la adhesión de neutrófilos a las células endoteliales y la transmigración hacia el sitio de la lesión, y a continuación inhibe la proliferación de monocitos y linfocitos, que es su efecto más importante. En una situación de trasplante este efecto inmunosupresor es muy bueno; de hecho, se ha observado que ratones knock-out con ausencia de TGF-b a menudo mueren de enfermedades autoinmunes, lo que confirma que esta citoquina es un agente inmunosupresor muy importante.

Lamentablemente, junto a la inmunosupresión se producen algunos efectos no deseados: hay un aumento del recambio de la matriz extracelular y una reducción de la degradación de la matriz, que desencadena más fibrosis y más acumulación de matriz extracelular en los tejidos. Este es el lado oscuro del TGF-beta. A continuación se analizan algunos estudios efectuados en seres humanos en los que se ha establecido claramente que el TGF-beta está directamente ligado a la NCT.

En un estudio publicado en 1999 por Cuhaci, se midieron los niveles de TGF-beta mediante técnicas inmunohistoquímicas en biopsias renales de 40 pacientes con diagnóstico de fibrosis crónica del injerto. El 72% de los pacientes tenía altos niveles de TGF-beta intra injerto; este grupo perdió la función renal a una velocidad de -19,5 ml/min/año. En contraste, el grupo que tuvo expresión mínima de TGF-beta (28% de los pacientes) tuvo una caída de la filtración glomerular significativamente más lenta, con un promedio de -6,2 ml/min/año (p=0.01). Por lo tanto, existe una clara correlación entre la rapidez con que se pierde la función renal y los niveles de expresión de TGF-beta (Transplantation 1999 Sep 27;68(6):785-90).

Otro estudio efectuado por Shin analizó el rol de la ciclosporina en la inducción de TGF-beta in vivo en seres humanos. Para evitar las dificultades inherentes al estudio in vivo, se investigaron pacientes portadores de enfermedad renal terminal, estables, que fueron precondicionados con ciclosporina antes de su trasplante de donante vivo. En estos pacientes se cuantificó la expresión de TGF-beta en células mononucleadas de sangre periférica. El estudio demostró un aumento significativo de la expresión de TGF-beta después de la terapia con ciclosporina, lo que explicaría los efectos beneficiosos (inmunosupresión) y deletéreos (fibrosis, hipertensión) de esta droga a través del aumento de la expresión de esta citoquina inmunosupresora endógena (Transplantation 1998 Feb 15;65(3):313-8).

Un aspecto interesante es la posibilidad de medir directamente el TGF-beta periférico para predecir el desarrollo de NCT. Coupes y cols. diseñaron un estudio para investigar si los niveles plasmáticos de TGF-beta1 circulante activo se correlacionaban con episodios de rechazo. Para esto, midieron los niveles de TGF-beta en 43 controles sanos y en 11 pacientes con nefropatía membranosa e insuficiencia renal crónica, todos ellos sin trasplante, y en 61 pacientes transplantados (17 estables, 27 con rechazo agudo, 7 con rechazo crónico y 10 con necrosis tubular aguda y toxicidad por ciclosporina, todos con diagnóstico comprobado por biopsia). El TGF-beta estuvo aumentado significativamente en todos los grupos receptores de trasplante, pero no hubo diferencias entre estos grupos. Además, el nivel plasmático de TFG-beta no se correlacionó con la función renal, la edad del donante, la edad del receptor, el tiempo transcurrido desde el trasplante ni con los niveles de ciclosporina. Estos hallazgos fueron algo desilusionantes, pero no del todo inesperados, porque la medición de los niveles séricos no es la mejor manera para medir la actividad tisular de TGF-b. Según estos resultados, el nivel plasmático de TFG-beta no es un buen examen para predecir el desarrollo de la NCT (Transplantation 1994 Jun 27;57(12):1727-31).

Una posibilidad interesante es la de modular la función del TGF-beta para prevenir o reducir la cantidad de fibrosis en las lesiones vasculares, para lo cual es importante saber cómo actúa el TGF-beta. Esta citoquina, una vez secretada (por ejemplo, por células mononucleadas), se combina con un péptido asociado a latencia, quedando inactiva. Para activarla se requiere de ciertas señales secretadas en los tejidos por el sistema monocito-macrofágico que disocian la proteína asociada al TGF-beta; el rol principal en esta activación estaría a cargo de la trombospondina 1 plaquetaria (J Biol Chem 1999 May 7;274(19):13586-93).

Una vez que el TGF-beta se activa en el tejido debe unirse a los receptores, paso que puede ser obstaculizado por un proteoglicán llamado decorina que evita la unión del TGF-beta a los receptores debido a que se une a su sitio activo. El Dr. Border de Utah realizó un estudio en el que describe una técnica de terapia génica para aumentar la cantidad de decorina renal en ratas portadoras de nefropatía fibrótica crónica, mediante la cual obtuvo una reducción dramática de la cantidad de fibrosis (Nat Med 1996 Apr;2(4):418-23).

Cuando el TGF-beta se une a los receptores se produce un cambio en la secuencia promotora del ADN, que conduce a la activación de los otros activadores del TGF-beta.
Este proceso se puede interferir en varios niveles; teóricamente los esteroides y una dieta restringida en proteínas producen una reducción en los niveles de transcripción de TGF-beta, y los inhibidores de la ECA y los bloqueadores del receptor de la AT-II reducen también la transcripción del RNAm.

Hay varios estudios en animales que caracterizan las propiedades químicas de la proteína asociada a latencia obtenida en forma recombinante (J Biol Chem 1998 Aug 7;273(32):20669-76), o que estudian la posibilidad de unir anticuerpos monoclonales al TGF-beta (Biosci Biotechnol Biochem 2000 Jan;64(1):17-23). Por otra parte, la capacidad de la decorina para reducir la fibrosis en las nefropatías crónicas estaría demostrada.

Estos son sólo algunos de los mecanismos potenciales para intervenir el TGF-beta y reducir la fibrosis, pero desgraciadamente todavía no hay estudios en humanos. Sin duda, es un área muy interesante para futuras investigaciones.

El sistema renina-angiotensina
Es importante saber que los pacientes que reciben ciclosporina postrasplante tienen bajos niveles de renina, y que la renina y la angiotensina tisulares son más importantes que las circulantes. A nivel tisular, el sistema renina-angiotensina puede estimular al TGF, al endotelio y al factor de crecimiento derivado de la plaquetas (PDGF), entre otros, y es capaz de producir inmunoestimulación y activación de las células mononucleares.

Teóricamente, la angiotensina II puede producir las lesiones de la NCT por varios mecanismos, el primero de los cuales es la producción de hipertensión. Becker publicó recientemente un estudio en el que analizó la expresión de genes para renina-angiotensina y sus receptores en pacientes postransplantados e hipertensos, para predecir la disfunción del injerto. Usó la técnica de PCR-transcriptasa reversa para evaluar la regulación intrainjerto del sistema renina-angiotensina en biopsias de 42 pacientes con función renal estable e hipertensión postrasplante. Los resultados sugirieron que los niveles de expresión de genes del sistema renina-angiotensina en el injerto pueden ser predictivos de la función futura de éste (Transplantation 2000 Apr 15;69(7):1485-91).

Para estudiar el efecto del bloqueo de la angiotensina se ha empleado losartán, que es un bloqueador selectivo de los receptores de AT II, la cual, como ya se ha descrito, aumenta los niveles de TFG-beta, factor clave en la patogenia de la NCT. En 1999 se publicó un estudio realizado en pacientes con lesiones de NCT a los que se les administró losartán con el propósito de evaluar su efecto sobre los niveles plasmáticos de TGF-beta 1 y de otros péptidos vasoactivos (angiotensina II, renina, aldosterona, endotelina 1, nitritos y nitratos). También se determinó el genotipo de la ECA en todos los pacientes. Se incluyeron 14 pacientes con NCT, los que presentaron niveles plasmáticos de TFG-beta mayores que el grupo control. El tratamiento con losartán disminuyó significativamente estos niveles, (p < 0.05), al igual que los de endotelina. La reducción del TFG-beta estuvo estadísticamente correlacionada con el bloqueo de los receptores de AT II. No se demostró correlación entre genotipos de ECA y niveles séricos de TFG-beta, endotelina y nitritos-nitratos. Este estudio demostró que hay una clara reducción de TFG-beta y endotelina al administrar un antagonista selectivo de los receptores de AT-II como losartán (Kidney Int 1999 Aug;56(2):714-9).

Con respecto al agente antihipertensivo que se debe usar en los pacientes con NCT, un estudio en un modelo clásico de ratas demostró que el uso de losartán disminuye la proteinuria, preserva la estructura glomerular y tubulointersticial, mejora la sobrevida del injerto y permite un control de la presión arterial similar al de las dihidropiridinas bloqueadoras de los canales de calcio. Casi el 100% de los animales sobrevivió a seis meses, mientras que con lacidipino, un bloqueador de los canales de calcio, sólo sobrevivió un 60%. Se concluyó que el losartán permite niveles similares de control de la presión arterial en comparación con lacidipino, pero a diferencia de éste, protege efectivamente a los animales de las lesiones crónicas del injerto, mejorando su sobrevida (J Am Soc Nephrol 1998 Oct;9(10):1948-55).

En otro estudio en el mismo modelo de ratas con nefropatía crónica del injerto se analizó el efecto del inhibidor de la ECA, enalapril. Los animales tratados con este fármaco tuvieron menos proteinuria y otros signos de rechazo crónico. Los niveles de RNAm de TGF-beta, factor de crecimiento derivado de plaquetas A y B (PDGF A y B), factor de crecimiento tipo insulina (IGF-I), interleuquina-1 (IL-1) y proteína quimiotáctica para monocitos (MCP-1), estuvieron significativamente reducidos en el grupo que recibió enalapril. Se concluyó que el tratamiento con enalapril atenúa el desarrollo de proteinuria, mejora el daño morfológico, disminuye la infiltración leucocitaria y previene el aumento de los niveles del RNAm a nivel renal, de factores de crecimiento y citoquinas en ratas con rechazo crónico del injerto (Kidney Int 2000 Mar;57(3):982-91).

Lamentablemente, todavía no tenemos datos en humanos, pero ya están en curso estudios aleatorios con el uso de IECA v/s placebo en pacientes con NCT, y se espera tener algunos resultados en los próximos dos años.

Rol de la endotelina en la NCT
La endotelina (ET) es una molécula muy importante en la patogénesis de todas las lesiones, debido a que produce daño agudo de la célula endotelial, y a largo plazo induce la proliferación de las células musculares lisas de los vasos sanguíneos y migración de células inflamatorias que conducen a una arteriolopatía. El receptor de la endotelina es el responsable de la mayoría de las acciones de ésta.

En un estudio muy importante publicado hace dos años, Simonson analizó la expresión de ET en la vasculatura de pacientes transplantados renales con rechazo agudo o crónico y en controles normales, encontrando que los injertos con rechazo crónico y arteriosclerosis asociada al trasplante expresaban 6 veces más ET que los riñones con rechazo agudo o normales (p < 0.01). Estos resultados confirman el importante papel de la disfunción endotelial en el rechazo crónico del trasplante renal (Kidney Int 1998 Sep;54(3):960-71)

Existen dos estudios que analizan el efecto de bloquear los receptores de la ET con un bloqueador específico cuyo uso está aprobado para ratas con NCT, pero no todavía para seres humanos. Uno de ellos investigó el efecto protector de los antagonistas de endotelina en la falla renal crónica de ratas con nefrectomía subtotal y demostró una reducción importante de la proteinuria, sin efecto sobre la presión arterial. Es decir, las ratas continuaron hipertensas, por lo que se puede suponer que la ET no se asocia con cambios hemodinámicos (Nephrol Dial Transplant 1999;14 Suppl 4:29-30)

Por otra parte, Braun y su grupo tuvieron hallazgos similares en su estudio sobre prevención del rechazo crónico del injerto en ratas mediante la administración oral de un antagonista del receptor de endotelina llamado LU135252, cuya administración mejoró significativamente la sobrevida después de 24 semanas, lo que se correlacionó con una mejoría en el clearance de creatinina en el grupo tratado, con respecto al grupo no tratado. Lo interesante es que no hubo cambios en la presión arterial ni en la proteinuria, de modo que aparentemente la endotelina sólo disminuye la fibrosis, a diferencia de los IECA que producen una combinación de cambios hemodinámicos y reducción de la fibrosis tisular (Transplantation 1999 Sep 27;68(6):739-46).

Resumen y conclusiones

• La NCT es la causa más común de pérdida del trasplante después del primer año.
• La NCT se asocia con un desbalance en las citoquinas que predispone a la fibrosis y a la obliteración de los vasos sanguíneos.
• La inhibición del TGF-beta, de la AT-II y de la endotelina pueden, independientemente, reducir las lesiones de la NCT y prolongar la función del injerto en animales de experimentación. Esto debería comprobarse en seres humanos.

Medidas disponibles para disminuir la fibrosis

• Dentro del campo inmunológico está la mejoría del pareo de HLA, el cual es eficaz en la mayoría de los países.
• Es importante detectar el rechazo agudo, especialmente el asociado a lesiones vasculares.
• Se debe optimizar la inmunosupresión de mantención.
• Hay que disminuir los niveles de inhibidores del calcio y de ciclosporina lo más pronto posible.
• Algunos datos apuntan a la utilidad del bloqueo de la interacción del receptor coestimulador CD28 con sus ligandos (CD80 y CD86) para inhibir respuestas inmunes como el rechazo del injerto. La Ig CTLA4 bloquea estos ligandos, y podría ser útil para inducir tolerancia al trasplante en injertos vascularizados (J Immunol 1999 Feb 15;162(4):1947-51).
• Dentro del campo no inmunológico, es muy importante hacer un correcto pareo de la edad de los donantes.
• Hay que reducir el tiempo de isquemia fría y mejorar los factores de la reperfusión; en este campo hay mucha investigación en curso.
• El rol del control de la presión arterial y los lípidos es extremadamente importante.
• La inhibición de las citoquinas relacionadas con la NCT será un interesante área de investigación en los próximos cuatro o cinco años.

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