Resumen

El hiperparatiroidismo es una enfermedad metabólica ósea frecuente, la cual se diagnostica por una calcemia elevada con un nivel de PTH inapropiadamente alto para la calcemia. En la mayoría de los adultos esta enfermedad se debe a un adenoma único, en una menor proporción se encuentra hiperplasia de las cuatro glándulas, y en menos de 1% de los casos, la patología puede ser maligna. Las principales manifestaciones son la enfermedad ósea, la litiasis y los síntomas neuropsiquiátricos, aunque hoy en día la mayoría son asintomáticos. Esta enfermedad es curable con la resección de la o las glándulas afectadas. A continuación se revisan los criterios quirúrgicos del consenso del NIH de hace 12 años y los de abril, 2002. El pronostico es bueno para los pacientes operados, la mayoría de los pacientes no operados por no cumplir los criterios quirúrgicos se mantienen estable en el tiempo, aunque aproximadamente un cuarto de ellos requiere una eventual cirugía al utilizar estos criterios de selección.

Introducción

El hiperparatiroidismo es una enfermedad metabólica ósea frecuente, con una incidencia mundial que se acerca a los 4 millones. Se debe a una secreción de hormona paratiroídea (PTH) incompletamente regulada, exagerada, generalmente de una de las 4 glándulas paratiroídeas. En 80% de los adultos con hiperparatiroidismo hay un adenoma único, pero entre 15% y 20% tienen hiperplasia de las cuatro glándulas. Estos dos tipos de hiperparatiroidismo son benignos, pero, en menos de 1% de los casos de hiperparatiroidismo, la patología puede ser maligna.

Criterios diagnósticos

Los criterios diagnóstico del hiperparatiroidismo son una hipercalcemia y niveles aumentados o anormales de PTH. El ensayo para la medición de PTH intacta que se utiliza alrededor del mundo con un rango normal de 10-65 pgms/mL nos muestra que el nivel de PTH esta relacionado con el nivel de calcio plasmático. Los pacientes con hiperparatiroidismo primario tienen hipercalcemia y, en casi todos los casos, el nivel de PTH es superior a los niveles normales altos, pero hay algunos pacientes cuyos valores están técnicamente normales, pero no son normales en relación con el nivel de calcio plasmático. Si el sistema paratiroídeo fuese normal, cualquier causa de hipercalcemia debería estar asociada con una supresión de PTH. La segunda causa más común de hipercalcemia es la hipercalcemia maligna.

El diagnóstico de hiperparatiroidismo es relativamente fácil. Es difícil confundir el hiperparatiroidismo, aunque algunas veces se pueden presentar problemas de diagnóstico diferencial con el uso de diuréticos de la familia de las tiazidas, el uso de litio o con la hipercalcemia hipocalciúrica hereditaria; pero, en general, cuando el calcio plasmático esta elevado y la PTH también esta elevada, el diagnóstico es claro.

Si retrocedemos algunas décadas, quizás una o dos generaciones, el hiperparatiroidismo primario se describía como una enfermedad de huesos, litiasis y manifestaciones neuropsiquiátricas. Los antiguos textos de medicina muestran radiografías de pacientes con hiperparatiroidismo primario grave y clásico: la degranulación del cráneo en “sal y pimienta”, ausencia de la clavícula distal, quistes óseos, la resorción ósea subperióstica patognomónica y mujeres con huesos plagados de osteitis fibrosa quística. Esa es la descripción antigua.

En los Estados Unidos esta visión cambio bruscamente alrededor de 1970, cuando las pruebas de tamizaje o screening de canales múltiples (multi-channel screening) se usaron a nivel nacional. Con estos exámenes se diagnosticaron cuatro a cinco veces más casos de hiperparatiroidismo que antes. La gran mayoría de los casos nuevos eran personas que no tenían el síndrome clínico típico, más bien eran asintomáticos. En Chile se comenzó a utilizar este método diagnóstico unos veinte años más tarde, alrededor de 1990; se está observando el mismo aumento en la incidencia de hiperparatiroidismo y se están viendo más pacientes asintomáticos.

Existen un cambio mundial y natural del fenotipo, por ejemplo, la enfermedad esquelética, evidente en las descripciones iniciales del hiperparatiroidismo, afectaba a alrededor de 25% de los pacientes. Ahora, tales manifestaciones radiológicas evidentes de hiperparatiroidismo se ven en menos de 2% de los pacientes. Del mismo modo, la incidencia de litiasis ha bajado de 60% a 15-20%. Este dato es interesante, especialmente en vista de que la hipercalciuria no ha cambiado con el tiempo, a pesar de que la litiasis sí ha cambiado. Después de ser una enfermedad casi siempre sintomática, ahora alrededor de 75-80% de los pacientes presentan hiperparatiroidismo asintomático.

Hiperparatiroidismo asintomático

Una definición de hiperparatiroidismo asintomático pertenece a Hunter Heath, quien la dio alrededor de 12 años atrás, en respuesta a una pregunta surgida durante la primera Conferencia de Consenso sobre el hiperparatiroidismo primario en el NIH (National Institute of Health). Según su definición, el hiperparatiroidismo asintomático sería un ”hiperparatiroidismo bien documentado, en el cual no hay ni los síntomas ni las complicaciones que clara y comúnmente se pueden atribuir, ya sea a hipercalcemia o bien a exceso de PTH”. Quisiera destacar dos aspectos relativos a esta definición:

Sistema neurológico
¿Qué pasa con la manifestación neurológica de hiperparatiroidismo primario? Estos pacientes se quejan de fatiga, debilidad, depresión, la que incluso puede ser un problema psiquiátrico, y cansancio intelectual. Es decir, la impresión de que las facultades cognitivas se deterioran más rápidamente que lo que corresponde a la edad cronológica y, por último, algunos pacientes se quejan de que necesitan más sueño. No es seguro que estas características estén clara y comúnmente asociadas con el hiperparatiroidismo primario asintomático, porque con frecuencia se encuentran en numerosas enfermedades crónicas. Carecen de especificidad; nadie ha desarrollado un algoritmo para poder cuantificar estas características, y no se dispone aún de estudios adecuados. Por mucho que nos fijemos en estos síntomas neuropsicológicos, es difícil decir que alguien es sintomático, solamente sobre esta base.

Sistema cardiovascular
Otro aspecto de interés es el de los efectos que tiene la hipercalcemia crónica en el sistema cardiovascular. Existe mucha información que documenta que la PTH en sí es un agente inotrópico y cronotrópico de gran potencia. En el hiperparatiroidismo clásico había una mayor mortalidad por causas cardiovasculares. Últimamente, en la literatura escandinava, se ha descrito un aumento de la mortalidad, pero hay controversia en torno a si esa cohorte representa a pacientes cuyas calcemias son más altas que las de la población asintomática; de todos modos, hay aumento de la mortalidad, bien documentado, según estas publicaciones. La experiencia estadounidense reciente indica que no hay aumento en la mortalidad en pacientes asintomáticos con hiperparatiroidismo primario. Nuevamente, aunque preocupa el riesgo potencial de problemas cardiovasculares, el fenotipo moderno de hiperparatiroidismo primario no tiene relación, al parecer, con un aumento de la mortalidad ni de la morbilidad respecto del sistema cardiovascular.

Estudio prospectivo de hiperparatiroidismo

Según la experiencia típica de esta enfermedad, alrededor de 80% de los pacientes serán asintomáticos, y sólo una cuarta parte de los pacientes tendrán la que se reconoce como enfermedad sintomática.

En Columbia, el estudio de hiperparatiroidismo primario comenzó en 1984 y continuará hasta 2006-2007. Inicialmente abarcó a 121 pacientes; la razón entre mujeres y hombres fue superior a lo previsto: 3–4: 1. La edad media de los pacientes era de 55 años, con más de la mitad de nuestras pacientes en edad posmenopáusica. El rango de edad fue de 18 a 78 años, porque no se incluyó la edad pediátrica, a pesar de que esta enfermedad es también pediátrica. El mayor de los participantes tenía 78 años cuando se cerraron las inscripciones, aunque ha habido pacientes hasta de 90 años. Cumplidos 18 años del estudio, la tasa de abandono es aceptable, hay quienes opinan que esto es notable, de sólo 32%.

Perfil bioquímico
El perfil bioquímico típico del hiperparatiroidismo es una calcemia sobre el nivel normal, pero dentro del rango de 1 mg % por encima del límite superior, el fosfato esta normal bajo, la fosfatasa alcalina total, que refleja la fosfatasa alcalina ósea especifica, se encuentra ligeramente elevada. La PTH, medida por IRMA, se encuentra alrededor de dos veces más alta que la normal. Como se prevé, la 25-OH vitamina D está en el rango normal bajo, y la 1,25(OH)2 D se encuentra en el límite normal alto. Esto es de esperar, considerando que la PTH estimula la conversión de 25-hidroxi a 1,25 dihidroxi vitamina D. La excreción urinaria de calcio tiende a estar en el rango normal alto y los marcadores de resorción ósea también tienden a estar dentro de valores normales altos, similares a los marcadores de formación ósea.

Características óseas
Sobre la enfermedad ósea, el hecho de que no se observen características radiológicas de enfermedad ósea en hiperparatiroidismo, no significa que el hueso no esté comprometido en esta enfermedad. Según los estudios, el patrón típico de compromiso óseo en el hiperparatiroidismo está dado por el compromiso preferente del radio distal, que es rico en hueso cortical, y, en mucho menor grado, otros sitios que están enriquecidos en hueso esponjoso, principalmente la columna lumbar. El cuello femoral, sitio clave de la articulación de la cadera, presenta una mezcla más pareja de hueso esponjoso y cortical, y por eso la frecuencia del compromiso de la cadera es intermedia, en relación con los otros dos sitios. Otro aspecto que se aprecia es que un grupo de pacientes (15% de la cohorte, aproximadamente) no presenta el patrón clásico, sino más bien osteopenia vertebral. La columna lumbar tiende a estar más comprometida. Esto se observa en mujeres pre y post menopáusicas, y también en hombres. No está claro por qué ocurre, pero cabe destacar que sí se puede ver osteopenia vertebral, incluso osteoporosis, en pacientes con hiperparatiroidismo.

Estas reducciones en la densidad ósea del radio distal y a nivel vertebral ¿tienen relación con un mayor riesgo de fractura? Es un tema que se desconoce; no hay datos fidedignos sobre fracturas en el hiperparatiroidismo primario. En términos convencionales, la disminución de la densidad ósea en el radio distal y a veces en la columna vertebral podría favorecer el riesgo de fractura, pero no se conoce la relación entre densidad ósea y riesgo de fractura en el hiperparatiroidismo, y sólo se supone que esta relación, tan conocida en las enfermedades óseas metabólicas no hiperparatiroídeas, tendría validez al existir un exceso de PTH.

Otros aspectos merecen consideración, como los efectos de PTH en el cambio de la geometría ósea. Estos cambios geométricos no sólo ocurren con el uso terapéutico de PTH en la osteoporosis, sino que también se han observado en el hiperparatiroidismo primario. Los cambios en la geometría ósea favorecerían una reducción del riesgo de fractura.

En resumen, y esta información es muy incompleta, en la literatura hay estudios que sí indican un aumento de fracturas de hueso cortical. Sin embargo, a pesar de estudios realizados en la clínica Mayo, no está claro que haya un aumento del riesgo de fractura en los sitios con hueso esponjoso. Hace falta más información.

Tratamiento del hiperparatiroidismo primario asintomático

El hiperparatiroidismo es una enfermedad eminentemente curable, lo único que se necesita es un cirujano endocrino para resecar una glándula paratiroídea o, en ciertos casos, las demás glándulas también.

Muchos de estos pacientes son asintomáticos y la cirugía entraña un riesgo, por mínima que aquélla sea. Se debe pensar en quién está en riesgo de presentar complicaciones al tener hiperparatiroidismo primario. Hay un estudio, con experiencia de 10 años en pacientes que tuvieron o no cirugía paratiroidea, publicado en el New England Journal of Medicine hace varios años. Las pautas que se utilizaron para indicar la cirugía se basaron en las de la Conferencia de Consenso del NIH, realizado hace 12 años.

Criterios quirúrgicos

1. Hipercalcemia marcada, mayor de 12 mg/dl
2. Litiasis o enfermedad ósea evidente
3. Hipercalciuria marcada, pensando en que cuanto mayor es la hipercalciuria mayor es el riesgo de litiasis
4. El puntaje Z (Z-score) de –2 se recomendó en 1990, con la idea de evaluar cuánto se diferenciaba el paciente con hiperparatiroidismo primario frente a otros de su mismo grupo etario. Esto difiere del puntaje T; si el paciente se alejaba en más de dos desviaciones estándares, se estimaba que esa pérdida de hueso, en relación con esa cohorte de edad y sexo, podría reflejar los efectos específicos del hiperparatiroidismo.
5. Edad: se consideró que la juventud (pacientes menores de 50 años) era un factor de riesgo.

En esta cohorte, 61 de los pacientes se operaron y 60 pacientes no. Del total, 62% cumplieron los criterios de cirugía y, en este grupo, muchos eran asintomáticos. Tenían criterios de laboratorio, densidad ósea, calcemia o calciuria, pero sólo unos pocos eran sintomáticos.

La localización no invasiva preoperatoria de tejido paratiroídeo es un tema de actualidad. Ahora se cuenta con métodos refinados, con los cuales podemos localizar la glándula paratiroídea anormal, en los mejores centros, hasta en 80% de los casos. La mejor forma es un estudio con Sestamibi solo, o Sestamibi con tomografía computada. Estas dos modalidades se consideran las mejores, generalmente, aunque la ecografía, TAC y RNM pueden ser útiles para localizar la glándula paratiroídea.

Lo que no se discute es que los pacientes que se han sometido anteriormente a cirugía de cuello, de cualquier tipo, deben pasar por estudios de imágenes no invasivos de las glándulas paratiroídeas. Esto es porque la anatomía del cuello ha cambiado debido a la operación. Lo que sí es controvertido es que estos estudios no invasivos de imágenes se deban realizar en todos los pacientes, hayan tenido o no cirugía del cuello. Según John Doppman, la parte más difícil de la localización preoperatoria en el hiperparatiroidismo primario es localizar al cirujano paratiroídeo. Aquí en Chile cuentan con cirujanos expertos. Un buen cirujano paratiroídeo tendrá éxito, con imágenes previas o sin ellas, en más del 90% de los casos.

Hay nuevos tipos de operaciones. La cirugía bilateral de cuello, con anestesia general, que creo que es la que se realiza en Chile, se está reemplazando por una operación completa; es decir, no sólo se busca la glándula anormal, sino también las normales, y luego se ve cuáles podrían estar alteradas, con anestesia local. También se realizan operaciones unilaterales e incluso cirugías paratiroídeas mínimamente invasivas, en las que la glándula se estudia con imágenes antes de la operación; se hace un orificio pequeñísimo en el cuello y se extrae la glándula sin hacer ningún intento de observar las demás glándulas paratiroídeas. Si se usa este método, se necesita apoyo intraoperatorio, tal vez con imágenes intraoperatoria con Sestamibi, porque es más importante asegurarse que la glándula extraída sea la única causa del aumento de PTH. Si es así, los niveles de PTH disminuirán en más de 50% a los tres minutos de extraer el adenoma paratiroídeo. Se dice que si el nivel disminuye tan notoriamente el paciente está curado, y no es necesario buscar más. Se han descrito algunos casos en que los niveles de PTH del paciente bajaron en más de 50% y luego, a los tres o cuatro meses, hubo una recurrencia de la hipercalcemia; se trata de casos en los que había otra glándula anormal, sólo que en el momento de la operación no era tan anormal como la que se extrajo. Se necesita más información sobre este tipo de operación mínimamente invasiva antes de adoptarla, todavía resulta preferible la operación de cuello completa bajo anestesia local.

¿Qué pasa con los pacientes que pasan con éxito por la cirugía paratiroídea ? Están curados de su patología. La calcemia, el nivel de PTH y los marcadores de recambio óseo se normalizan. La calciuria disminuye en alrededor de 50% y la densidad ósea aumenta. La densidad de la columna lumbar y de la cadera aumentan notablemente, según cualquier criterio, en cuatro años, alrededor de 10-12%. Estos aumentos se mantuvieron durante los diez años que duró el estudio. Lo que no es tan bueno es que el sitio más vulnerable, el radio distal, muestra un aumento leve y, luego de diez años, su valor es similar al valor basal. Estos son pacientes que tienen la imagen tradicional de la preservación de columna lumbar, que es el sitio que mejora más y con más rapidez.

En los pacientes que tienen osteopenia vertebral los aumentos de la densidad ósea son más llamativos. La columna lumbar aumenta en un promedio de 20% luego de sólo cuatro años después de una operación lograda; el cuello femoral aumenta 5-8% y el radio distal muestra cierta mejoría. Esto señala que, ante osteopenia en cualquier sitio, vale la pena pensar en operar.

Evolución del paciente no operado

¿Cuál es la historia natural de hiperparatiroidismo primario sin resección paratiroídea?

Paciente no operado por no presentar criterios quirúrgicos
Esta es una enfermedad muy estable entre aquellos que no se operan por no cumplir los criterios necesarios. La calcemia continúa levemente aumentada, la PTH sigue elevada, la calciuria se mantiene estable, lo mismo que los marcadores óseos. No hay cambios en estos parámetros bioquímicos y electrolíticos. Si se observa la densidad ósea durante los diez años de estudio, también se mantiene sin cambios en cualquiera de los sitios estudiados. Esta es información grupal. Sin embargo, algunos pacientes muestran avance. En un grupo de pacientes monitorizados, 14 entre 52, o 27%, presentaron una o más indicaciones para cirugía durante el estudio. Se buscaron rigurosamente valores predictores que explicaran quiénes serían estos pacientes, al verlos prospectivamente. El único punto que se pudo identificar en estos pacientes fue la edad. Cuanto más joven el paciente, mayor probabilidad de avance de la enfermedad. En 62% de estos pacientes menores de 50 años de edad hubo avance, pero lo mismo ocurrió en sólo 23% de los mayores de 50 años de edad.

Paciente con criterio quirúrgico, pero no operado
¿Qué pasa con aquellos a quienes se les recomendó operarse pero no quisieron? Fueron ocho pacientes. Todos continuaron presentando complicaciones. Seis de los ocho tuvieron nefrolitiasis recurrente. Tres de los ocho presentaron otras complicaciones, como disminución de la densidad ósea. En cuanto al riesgo de enfermedad progresiva, entre los sintomáticos que no se operaron, 100% de ellos mostraron avance; pero sólo 27% de aquellos asintomáticos que no cumplían criterios para cirugía tuvieron señales de avance.

El hiperparatiroidismo primario sintomático sería una indicación confirmada de cirugía. La juventud aparece como una indicación clara de cirugía, con o sin signos o síntomas. Las otras pautas del NIH, como la calciuria, no serían predictivas, pero no se dispone de información suficiente para tener seguridad.

Tratamiento no quirúrgico

Farmacología
Se recomienda una dieta normocalcémica, los pacientes deben mantener buena hidratación y movilización. Existen abordajes farmacológicos para el hiperparatiroidismo primario. No se usan fosfatos. Se usaban estrógenos porque existía evidencia de que la hipercalcemia se atenuaría, ya que los estrógenos son hormonas antiparatiroídeas. Hay otros agentes dignos de consideración. El raloxifeno, en las primeras experiencias, demostró que disminuía levemente la calcemia, lo mismo que la resorción ósea y los marcadores de formación ósea, sin cambios en la hormona paratiroídea. Hay experimentos con alendronato en hiperparatiroidismo primario. Sobre el tema hay dos artículos publicados y dos por publicar en el J Clin Endocrinol Metab. Todos estos estudios señalan lo mismo: no se observa un cambio en calcemia ni en los niveles de la PTH, pero sí un aumento significativo en la densidad ósea de la columna lumbar y cadera, después de uno o dos años. Son estudios muy bien controlados, aleatorios, ciegos.

Sin embargo, lo que realmente se necesita es un agente similar a una operación. Es decir, un agente que disminuya la calcemia y la PTH. Para esto hay drogas que afectan el receptor censor de calcio, no en el sitio de unión al ligando en el dominio extracelular del receptor, sino en los segmentos transmembránicos; estos son los ligandos tipo 2, que confieren modificaciones alostéricas al sitio de unión de calcio, de tal modo que el receptor se vuelve más sensible al calcio. Hay un agente nuevo muy prometedor que aún no tiene nombre; lo llaman AMG por Amgen, 073 o KRN por Kiren, 1493. Este medicamento normaliza el calcio plasmático en el hiperparatiroidismo y lo mantiene dentro de valores normales hasta por un año. Además, el nivel de PTH disminuye 20-30% a partir de su valor inicial, sin llegar a valores normales, por un año a lo menos.

El hiperparatiroidismo es, pues, un trastorno con hipercalcemia leve, en que la enfermedad ósea ha ido disminuyendo, hasta llegar a ser rara, y por supuesto lo fundamental es que se trata de una enfermedad asintomática

Sin embargo, aún existen países donde aún existe enfermedad muy sintomática, del hueso, litiasis y quejido. Por ejemplo, en el noreste del Brasil, Beijing en China; Delhi en India; Arabia Saudita y muchos otros lugares, donde no se utiliza el screening de múltiples canales, la enfermedad es muy sintomática, pero esto va más allá que sólo realizar screening.

En Beijing, el hiperparatiroidismo es sintomático, virtualmente todos los que se clasifican de hiperparatiroídeos son síntomáticos. La clave sería el nivel de vitamina D. El nivel promedio de vitamina D entre los chinos con hiperparatiroidismo es muy bajo y la hipótesis antigua de Stanbury, de 1970, resulta muy moderna (Am J Med 56:833-39). Para él, las manifestaciones clínicas de hiperparatiroidismo serían más graves en un ambiente con deficiencia de vitamina D.

Después, en Nueva York, se hizo una evaluación de los pacientes y, aunque sus cuadros fueran leves, se comprobó que, en un ambiente con deficiencia de vitamina D, el nivel de PTH es más alto, el recambio óseo está aumentado, había mas protección de hueso esponjoso, pero más perdida de hueso cortical. Entonces, incluso en esta cohorte de hiperparatiroidismo leve habría evidencia de que la deficiencia de vitamina D exacerba el proceso paratiroídeo.

Conviene tomar en cuenta algunas tendencias para la próxima década en América del Norte, Europa Occidental e incluso América del Sur. Por ejemplo, el uso de screening con múltiples canales (multi-channel sceening) está disminuyendo en todo el mundo y la deficiencia de vitamina D estaría aumentando. Así se puede pensar que la enfermedad será menos frecuente, pero más sintomática con muchas permutaciones, pero sólo el tiempo lo dirá. Lo que sí está claro es que el hiperparatiroidismo primario es una enfermedad en evolución.

El taller más reciente sobre hiperparatiroidismo primario se realizó en abril de 2002 en el NIH. Durante dos días hablaron 25 expertos sobre todos los aspectos de hiperparatiroidismo. Aquí se mencionarán sólo algunos aspectos, los que se tratarán en la reunión del ASBMR en septiembre y en noviembre se publicará un suplemento del JboneinerRes con todos los trabajos y un resumen.

Indicaciones quirúrgicas en hiperparatiroidismo primario

1. Calcemia: En vez de 1-1,6 mg/dL sobre los niveles normales se disminuye el nivel a 1 mg/dL. Es decir habrá más pacientes en este grupo.
2. Calcio urinario: No hay información que relacione el calcio urinario con el riesgo de litiasis en hiperparatiroidismo, pero el criterio se mantiene. Es decir, los pacientes con hipercalciuria marcada, o que tengan una reducción de clearance de creatinina mayor de 30% serían candidatos a cirugía.
3. Densidad ósea: ya se habló del puntaje Z, pero ahora se recomienda el puntaje T, y los valores serán los mismo que definen la osteoporosis en la población general, un valor menor de -2,5. Tampoco hay información que relacionar este nivel con el riesgo de fractura, pero es lo único que se puede decir por el momento.
4. Hemos decidido mantener el criterio de edad. Es decir, cuanto menor sea el paciente, mayor indicación de cirugía.

Monitorización
En cuanto a la monitorización de los pacientes que no se van a operar:

1. Se debe controlar la calcemia dos veces al año.
2. No es necesario medir anualmente el clearance de creatinina, pero sí la creatininemia; luego, con la ecuación de Cockroft, estimar el clearance de creatinina basado en sexo, peso y edad, y si se ve una disminución notoria solicitar el clearance real de creatinina.
3. La densitometría ósea se va a recomendar en tres sitios, no sólo el más vulnerable, el antebrazo, y por supuesto, durante los tres o cuatro primeros años, que sea un control anual, salvo que muestren estabilidad.
4. Por último, realizar sólo una ecografía abdominal inicial y no en forma anual como se recomendaba antes.

Esto es lo último que se está haciendo y pensando, no sólo en los Estados Unidos, y espero que esta información sea útil, tanto para ustedes como para sus pacientes.

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