Resumen

Introducción
Esta exposición tratará de los cambios en el enfoque de la monitorización de la ciclosporina, particularmente de Neoral, lo que no rige forzosamente en cuanto a todas las formas de ciclosporina. Para este efecto, se hará referencia a los puntos siguientes:

1. las herramientas de monitorización actuales,
2. por qué la forma tradicional de monitorización de C0 ya no es la ideal,
3. por qué una monitorización distinta de C2, cercana al peak, es óptima en el trasplante de novo,
4. la importancia relativa de esta herramienta en el trasplante estable,
5. si la importancia de esta monitorización se mantendrá, a medida que se usen otras formas de inmunosupresión

La ciclosporina se conoce como un medicamento difícil, por su rango terapéutico estrecho. En todos los países, ciertas clases de medicamentos son especiales por su farmacocinética compleja, su rango de eficacia estrecho, su toxicidad importante, su necesidad de monitorización, etc.

La ciclosporina se encuentra en esta categoría y es probable que, en el futuro, casi todos los inmunosupresores queden clasificados en la categoría de Agentes Terapéuticos Especiales, porque hay un espacio muy estrecho entre la falta de eficacia y el inicio de la toxicidad (equivalente a sólo 20% a 25% de todo el rango que se puede alcanzar con un medicamento determinado). El objetivo es encontrar los mejores métodos para asegurar que el fármaco se administre dentro del rango correcto.

Métodos analíticos

Los métodos analíticos son numerosos, variados y cambian rápidamente. Son de tres clases: cromatografía, inmunoanálisis y bioanálisis.

Cromatografía
El ideal, en lo posible, es usar la cromatografía líquida de alto rendimiento o HPLC, porque es absolutamente específica para el componente madre, que es el metabolito activo más importante; pero como es muy difícil, muy pocos centros la usan.

Sin embargo, con la innovación que ofrece la espectrometría de masa tandem, que se vincula al HPLC (high performance liquid chromatography), se dispone de un método muy rápido, semiautomático, que necesita poco tiempo de preparación y que se perfila como el método óptimo para medir la droga. El equipo es caro, pero, una vez instalado, el costo por análisis es muy, muy bajo.

Inmunoanálisis
Los centros utilizan mayormente el inmunoanálisis. Hay varios equipos disponibles en el mercado; los que más se usan son Emit, en Europa, y TDX, en América del Norte. Van apareciendo nuevas marcas, como Cedear, que es muy rápido, sencillo, preciso y no necesita preparación de muestra.

La importancia de lo anterior radica en que casi todos los equipos de inmunoanálisis tienen un sesgo positivo significativo. Esto quiere decir que miden ciertos metabolitos distintos del componente madre, por ejemplo, AM9 y AM1, cuyo efecto inmunosupresor es bajo, pero que tienen un grado importante de toxicidad. Al medir C0, se puede obtener hasta 40% de sesgo positivo o de falsos positivos con el TDX, lo que presenta un problema serio cuando se trata de alcanzar objetivos específicos.

En cambio, en la medición de C2 este sesgo desaparece casi por completo, porque los metabolitos se acumulan en el nivel mínimo de la medición (Cmin), pero no se encuentran en la misma concentración en el peak o punto máximo; por tanto, la medición en el peak es una manera de evitar los falsos positivos de los inmunoanálisis.

Bioanálisis
Ya está en desarrollo la tercera generación de bioanálisis, con base en las construcciones de genes comunicadas (reported gene construct) o inhibición de calcineurina, para medir el grado de inhibición, a nivel celular, que produce una concentración determinada, según la velocidad de transcripción génica de la interleuquina 2. Se estima que esta será la manera ideal de demostrar efectivamente lo que sucede.

Uso de la inmunosupresión

Los modelos de inmunosupresión son varios: dosis alta para inducción, luego dosis de mantención, dosis más alta para el rechazo y, por último, para mantención a largo plazo. A continuación me referiré a la inducción y a la mantención temprana y de largo plazo.

Hasta ahora se han usado los niveles C(min)a en Chile, en Canadá y en la mayoría de los países del mundo. Con la ciclosporina se usan distintos rangos en el primer, segundo, tercer mes, etc, lo mismo que con el tacrolimus. La primera interrogante es si se pueden lograr estos objetivos y la respuesta es que, si se mide con precisión, se pueden lograr perfectamente con ciclosporina y casi al mismo nivel con tacrolimus, aunque el primer mes es difícil, como se verá más adelante

Para averiguar la distribución, dentro de un grupo determinado de pacientes, se puede medir el índice de desviación estándar, que es una medida de precisión, de la cercanía de los puntos relativos a un paciente determinado, lo que permite saber si se lograron las metas de C(min) que se perseguían. Ahora cabe preguntarse por su utilidad. Durante el primer mes no hay diferencia alguna, en la media y la desviación estándar de los niveles de C(min), entre los pacientes que experimentan rechazo agudo del injerto y los que no. En otras palabras, los niveles de C(min) no ayudan en absoluto a predecir la ocurrencia del rechazo agudo.

Lo mismo ocurre con tacrolimus: los niveles de C(min) no sirven para predecir si el paciente rechazará o no. Sin embargo, los estudios realizados en este tipo de análisis plantean que algo influiría en la absorción de tacrolimus, dentro de la primera semana postrasplante, y que sus características cambian. Con la estandarización, esto es, la concentración dividida por la dosis, el efecto se acentúa más aún. Más adelante se explicará por qué este efecto puede ser un aspecto decisivo en la elección de una concentración máxima.

Nivel C2

Si bien los pacientes pueden parecerse en el nivel mínimo o C(min), son muy distintos en el nivel máximo o peak; luego, una medición que sustituya al peak podría servir para distinguir entre los que absorben mucho y los que absorben poco.

A través de análisis matemáticos se pueden identificar algunos puntos muy importantes. Nuestros estudios señalan que el más útil es C2, que se toma dos horas después de la ingesta. Al tercer día es casi idéntico a C(máx), la concentración máxima; pero, a medida que avanza el tiempo, la absorción del medicamento se vuelve más eficiente y el peak ocurre más temprano y más rápido, y, después de la primera semana, C2 ya no está en el peak, aunque se mantiene muy próximo; es más, durante este período, C2 es el mejor punto que se puede tomar. Los estudios avalan que C2 conserva esta calidad aun tres meses postrasplante.

Otra faceta importante es la absorción farmacológica. La medición de C2 permite determinar en forma muy simple la capacidad que tiene cada paciente para absorber el medicamento: se divide el valor de C2 por la dosis administrada y se obtiene la absorción relativa, es decir, la eficiencia con que cada paciente absorbe ese medicamento. Algunos tienen una absorción muy eficiente (50% de la dosis), otros absorben una cantidad moderada (25%) y otros, una muy pequeña (3%). Estos últimos están en grave riesgo de rechazo agudo. Si se toma C2 y se divide por la dosis matutina, ya al tercer día se puede tener una idea de la categoría a la que pertenece el paciente y de lo que es preciso hacer al respecto.

C2 en el trasplante de novo
Hay abundante evidencia en el sentido de que C2 es útil en el trasplante de novo. Numerosos estudios realizados en Canadá, Estados Unidos, Singapur, Halifax, etc., llegan, en esencia, a la misma conclusión: que los valores de AUC (0-4) (area under curve) o de C2 son significativamente más bajos en los pacientes que tuvieron rechazo que en los que no lo tuvieron, y que en dichos estudios no comprueba ninguna relación entre los niveles mínimos C(min) y el rechazo clínico.

Según los datos del primer estudio de Halifax, el riesgo de rechazo es máximo con exposición baja y bajo con exposición intermedia; en cambio, el riesgo de toxicidad es máximo con exposición alta y bajo con exposición intermedia. Luego el estudio señala el rango que, según sus autores, se debía buscar, 4400 a 5500 en el AUC (0-4). Con esta información se repitió un gran estudio multicéntrico canadiense independiente, en el que se observó que si los niveles de AUC (0-4) eran mayores de 4500, el riesgo de rechazo era muy bajo; si los niveles eran menores de esa cifra, el riesgo era alto; pero, lo que es más importante, si C2 era mayor de 1,5, el riesgo era sumamente bajo, pero si era menor de 1,5, el riesgo era muy alto.

Lo más importante es que esas conclusiones rigen durante la primera semana postrasplante. Todo el curso del trasplante estaría determinado por el logro de una buena inmunosupresión durante la primera semana: Si se piensa, esta deducción es lógica, pues la ausencia de inmunosupresión en los primeros días permite que se produzca el reconocimiento del injerto y que se inicie el rechazo, aunque se obtenga una buena respuesta en la segunda semana, porque no se bloquea el brazo efector de la respuesta inmune y se produce el rechazo.

Estudio MOZART
Con base en estos numerosos estudios, se pasó a un gran estudio multicéntrico internacional, llamado estudio MOZART (Measurement Of Two-Hour Absorption in Renal Transplantation). Se le dio ese nombre porque la reunión de los investigadores se realizó en Salzburgo, en Austria, la cuna de Mozart. Fue una coincidencia. El estudio es prospectivo, abierto, de 12 meses, con 296 pacientes de 30 centros en 10 países.

Los pacientes recibieron esteroides, Neoral, MMF (micofenolato mofetil) o azatioprina. Alrededor de 85% recibieron MMF. Neoral se inició dentro de las 24 horas postrasplante y, en los pacientes con función retardada del injerto, el objetivo de C2 se pudo reducir y se permitió la profilaxis antibiótica. Los rangos que se buscaron fueron entre 1600 y 2000 el primer mes, entre1400 y 1600 el segundo mes, y entre 1200 y 1400 el tercer mes. Luego los pacientes se asignaron aleatoriamente a alta o baja exposición de mantención.

Se analizó la información correspondiente a 277 pacientes y los datos fueron muy similares a los que se verían en Canadá o en Chile. El promedio definitivo de sobrevida fue bueno, pero, en el grupo con función retardada del injerto, la sobrevida fue inferior a la del grupo con función inmediata, tal como se preveía.

Se estudió, además, la conducta de los médicos: cómo calcularon el rango objetivo y si lo calcularon de la misma manera en los pacientes con función inmediata y con función retardada del injerto.

De los 182 pacientes con respuesta inmediata del injerto, la mayoría de los médicos logró que sus pacientes alcanzaran el rango fijado ya al quinto día, que era exactamente lo que se buscaba, y pudieron mantenerlos en ese rango durante el tiempo determinado; en cambio, en el grupo con función retardada, si bien la meta era la misma, los médicos lograron niveles mucho más bajos, en algunos casos alrededor de la mitad del rango que se había fijado.

La tasa de rechazo global fue muy buena, alrededor de 11%, con 10 % a los dos meses y luego una cantidad pequeña de rechazos agudos en dos centros situados en el mismo país; hubo una clara diferencia entre el grupo de pacientes con función inmediata, en quienes el rechazo fue sólo de 7,5%, y el grupo con respuesta tardía, que llegó a 15%. Los tipos de rechazo que se observaron fueron grado 1, 1B, un par de grado 2 y uno hiperagudo, con muy pocos rechazos graves.

Un aspecto interesante es que en este estudio los médicos usaron inmunosupresión por inducción. De los pacientes con función retardada del injerto, 50 recibieron inmunosupresión de inducción y el rango de C2 se fijó en alrededor de la mitad del nivel previsto (cerca de 1000 ng/ml). De esos 50 pacientes, todos ellos con función retardada del injerto, ninguno tuvo rechazo agudo. Este resultado plantea que, cuando hay función retardada del injerto, no se debe reducir la inmunosupresión ni retrasarla, porque ambas conductas están relacionadas con un mayor riesgo de rechazo.

Con los datos obtenidos hasta ahora, la inmunosupresión por inducción, unida a cifras intermedias de C2 con Neoral, sería sumamente eficaz. Es el tema del próximo estudio grande que se va a emprender.

C2 y las ciclosporinas genéricas
Con la aparición de varias ciclosporinas genéricas, surge la inquietud por saber si estas metas servirán para todo tipo de ciclosporinas. Por ejemplo, con una prueba fisiológica simple, la comparación de los mismos paciente en ayunas y sin ayuno, la absorción de Neoral disminuye levemente y el tiempo que tarda en llegar a la concentración máxima se desvía levemente. Con Sandimmun, su predecesora, ocurre una desviación en la dirección contraria y se sabe que con Sandimmun, el nivel C2 no es un buen predictor parejo del peak ni del AUC (0-4).

La información disponible acerca de los otros dos fármacos genéricos disponibles confirma que su comportaniento es muy similar al de Sandimmun y difiere del de Neoral. De lo anterior se desprende que, a medida que se extienda el uso de los fármacos genéricos, habrá que mostrar cautela y no tomar y aplicar sin más lo que se ha averiguado sobre Neoral, sino que será preciso definir si rigen los mismos objetivos y rangos.

Las curvas farmacocinéticas de tacrolimus son muy parecidas a las de ciclosporina, en relación tanto con la forma de la curva como con el momento del peak y la variabilidad entre pacientes con absorciones altas y bajas. Se observa una diferencia hasta de cinco veces en la absorción de tacrolimus, entre distintos pacientes, lo mismo que con Neoral.

La característica más interesante de tacrolimus es que la curva de absorción baja durante la primera semana y luego comienza a subir otra vez lentamente. Así, frente a la absorción de ciclosporina que se mantiene estable y permite definir un rango durante todo el primer mes, no se sabe si se podrá hacer lo mismo con otros fármacos como tacrolimus. Los próximos agentes que se anuncian para el uso clínico son los antagonistas de mTor, como sirolimus y everolimus. Ambos son muy interesantes por varios motivos: son inmunosupresores muy potentes, no son nefrotóxicos, protegen el endotelio y podrían tener actividad antimaligna de importancia clínica. La combinación de estos agentes con los antagonistas de calcineurina podría ser de gran utilidad.

La información disponible indica que la probabilidad de rechazo agudo disminuye a medida que aumenta la concentración de sirolimus y ciclosporina. Esta interacción es muy potente de dos maneras: primero, es una interacción farmacodinámica que reduce el rechazo, pero, segundo, es una interacción farmacocinética, que aumenta la concentración de cada uno de estos fármacos. Por eso, es preciso contar con el mejor predictor de exposición que se pueda obtener. Todos los estudios que están en curso actualmente se basan en la medición de la concentración de ciclosporina a nivel C2, para poder modelar esta interacción con exactitud.

Inmunosupresión de mantención

Con respecto a la exposición en los pacientes en mantención, en un estudio realizado en 380 pacientes canadienses, con más de un año postrasplante, en los que se aplicaron los métodos de medición de C2 y AUC (0-4), se observó que la media de C2 es alrededor de 900; se hicieron dos mediciones con fines de concordancia. La media se mantuvo idéntica en el tiempo, pero el rango es importante. Hay 1 desviación estándar que abarca a 34% de la población en un rango de 300 (900 a 1200). Además, hay 1 desviación estándar que abarca a la población restante. Algunos pacientes estaban muy por encima del objetivo y otros, muy por debajo de lo previsto.

En cuanto a la importancia de C2 en los pacientes estables, numerosos estudios realizados en Canadá, Roma y Brasil demuestran que el nivel C2 es tan importante en los pacientes estables como en los pacientes de novo. En uno de estos estudios se observó que si se baja la dosis y la exposición demasiado aprisa, hay riesgo de rechazo subclínico. En pacientes con más de tres meses y menos de un año postrasplante, los que mostraron los niveles más bajos tuvieron rechazo agudo subclínico. Los que mostraron niveles más altos no tuvieron rechazo subclínico. Se desprende que no habría que apresurarse demasiado en disminuir los niveles de C2, porque aumentaría el riesgo de rechazo agudo subclínico, el cual puede tener las mismas consecuencias que el rechazo clínico evidente.

En relación con la perspectiva de reducir objetivo pasado el primer año, en estudios prospectivos realizados en 65 trasplantados renales en mantención, con medición de AUC y C2, y confirmación de los casos de rechazo crónico por biopsia, se comprobó que estos últimos tenían una media de C2 de alrededor de 500, bajísima. Los pacientes que no tuvieron rechazo crónico mostraron una media significativamente más alta. Por lo tanto, C2 sería importante para evitar el rechazo precoz, el rechazo subclínico y el rechazo crónico.

Queda la perspectiva de disminuir la dosis si el paciente se estabiliza, los datos proceden de un estudio realizado en 200 pacientes de Toronto, estables, en los que se midió y luego se procuró ajustar la dosis hasta un nivel de 800, con un seguimiento postrasplante de siete meses en promedio. Se señala que, en un período de 12 meses, cerca de 180 pacientes quedaron con una media de 800, pero 46% de ellos estaban sobre este rango; 88 pacientes estaban sobre el nivel 800, y a ellos se les disminuyó la dosis de ciclosporina hasta en 25%. Se sintieron mejor, la presión arterial bajó y no tuvieron rechazo agudo. En 55% de los pacientes hubo una reducción sustancial de los niveles de creatinina (de 160 a 140, p=0,01), y una mejoría pequeña, pero estadísticamente significativa, del colesterol total y los triglicéridos.

Este estudio de exploración es el primer paso. Se está comenzando a analizar un estudio internacional grande, con pacientes estables y exámenes aleatorios, cuyos resultados, por el momento, parecen alentadores.

En resumen, el monitoreo de C2 es importante en cuatro aspectos:

• en la prevención del rechazo agudo,
• en la prevención del rechazo subclínico,
• en la prevención del rechazo crónico,
• en la reducción de la toxicidad en pacientes estables.

Conclusión

En los cuatro últimos cuatro años se han formulado varias maneras de medir los niveles de ciclosporina y todas las decisiones médicas se deben tomar de acuerdo a cómo se usan.

Frente al uso del diltiazem en Chile y Australia, los efectos que puede tener en los metabolitos y los efectos que puede tener en la medición se verán según el método de análisis que se use y la interpretación que se haga. Los niveles de C(min), cuando se mide el componente madre, no son buenos predictores de exposición del fármaco, en ningún momento postrasplante.

La farmacocinética clínica es muy parecida en todos los antagonistas de calcineurina, pero difiere durante la etapa precoz de la absorción, alrededor de la primera y segunda semanas.

Esta obra de Medwave está bajo una licencia Creative Commons Atribución-NoComercial 3.0 Unported. Esta licencia permite el uso, distribución y reproducción del artículo en cualquier medio, siempre y cuando se otorgue el crédito correspondiente al autor del artículo y al medio en que se publica, en este caso, Medwave.