Resumen

Hace unos 50 años, se demostró que la utilización de la radioterapia después de la cirugía, en cáncer de ovario, cuando existía la posibilidad de tumor residual, enfermedad sub-sclínica, mejoraba el pronóstico y la sobrevida de las pacientes. Luego aparecieron fármacos como el melfalan, el platino y el taxol, que parecían menos tóxicos que la radioterapia y de eficacia semejante, y se dejó de lado el uso de radioterapia. Desde entonces se han usado diversas combinaciones quimioterapéuticas sin una mejoría clara en la sobrevida. Hacia 1997 se vuelve al uso de radioterapia post quimioterapia y se demuestra que los resultados son mejores en pacientes con poco residuo. Se definen mejor las indicaciones, la extensión y dosis de radioterapia, y se observan ventajas con la radioterapia de rescate. La realidad chilena muestra una tendencia a obtener mejores resultados con radioterapia utilizada en ciertos casos, pero se necesitan estudios aleatorios, de un mayor número de pacientes, para tener datos confiables.

Introducción
Hace 70 años, se planteaba resecar la mayor parte posible del tumor, en la cirugía, para mejorar el efecto de la radioterapia (en aquella época no existía la quimioterapia). En 1950, en el libro de Paterson, que presenta la experiencia de Manchester, ya se indicaba que, usando la radiación en pacientes con enfermedad residual mínima, se obtenían mejores resultados que en pacientes con enfermedad mayor.

La utilización de la radioterapia después de la cirugía mejoraba el pronóstico y la sobrevida de las pacientes. La indicación era simple: cuando el cirujano tenía dudas si había o no había dejado tumor residual, se irradiaba a la paciente.

Irrupción de la quimioterapia
Un estudio aleatorio hecho en el MD Anderson Hospital, publicado hace más de 25 años, eliminó literalmente el uso de radioterapia en el cáncer de ovario, pues demostró que la radioterapia abdominal no era mejor que el melfalán, de menor toxicidad y más barata (en aquella época la quimioterapia era de bajo costo). Desde entonces, se comenzó a utilizar la quimioterapia en vez de la radioterapia, y luego con la introducción de platino, el tratamiento estándar pasó definitivamente a ser quimioterapia.

Con el tiempo, se identificaron y desarrollaron nuevas combinaciones, aparentemente más eficaces, que llevaron a disminuir más aún el uso de la radioterapia, pero esto no se tradujo en claras mejorías de sobrevida.

Platino
Según Piver, desde la introducción del platino no ha habido cambio alguno; de hecho, la mortalidad por cáncer de ovario sigue aumentando. Al parecer, el platino no sería la solución, pero cabe señalar que quienes respondían eran tratadas con éxito, pero no curadas. Incluso aumentando las dosis de platino, no se logran mejores resultados. Tampoco hay mayor efecto con el uso de fármacos semejantes al platino, pero menos tóxicos. La intensidad de dosis se dejó de lado.

Taxol
Posteriormente, aparece el taxol, medicamento novedoso y natural, derivado de los árboles, Taxus brevifolia. Con taxol, muchas pacientes responden, incluso algunas completamente, pero la sobrevida a cinco años sigue siendo baja.

Combinaciones
Aparecen múltiples combinaciones con los mejores fármacos, platino/taxanos, pero las pacientes que no han respondido a la primera línea tampoco responden y fallecen. Hay aumento de la mediana de sobrevida, pero es un aumento discreto: cinco meses.

Se han realizado muchos estudios prospectivos aleatorios. Por ejemplo, en uno se analizaron varias combinaciones de múltiples fármacos, pero en la mediana de sobrevida no hubo diferencias: 30 meses con platino, 26 meses con paclitacel, 26 meses con la combinación de ambos. Se recomendó la peor, más tóxica y cara de las alternativas, lo cual es bastante típico.

Cuando se analizan los estudios prospectivos de grupos de investigación similares, en el tratamiento de cáncer de ovario avanzado, la discordancia en los resultados llama la atención. Por ejemplo, en un estudio, con la combinación de paclitacel 175 en 24 horas y cisplatino 75 se obtiene una mejor mediana en la sobrevida que en otro estudio con paclitacel 175 y cisplatino 75, los mismos medicamentos, los mismos grupos de investigadores y similar tipo de pacientes tratados. Parecería que la sobrevida dependiera más del año del estudio que del tratamiento.

Por tanto, no ha habido una gran ventaja, incluso en las pacientes con citorreducción óptima; el beneficio de la quimioterapia ha sido muy modesto.

Está claro que la citorreducción es posible y que pacientes con enfermedad avanzada obtienen una disminución de la masa tumoral, pero la gran mayoría de ellas recaen y fallecen.

¿Qué se puede hacer, entonces?

Reaparición de la radioterapia

Se volvió al pasado en ciertos aspectos. En tumores con poca enfermedad se sobrevive más y pacientes que no responden a la quimioterapia no tienen rescate. Estos temas se han discutido últimamente y se ha vuelto a revisar lo propuesto hace 25 años en el estudio del MD Anderson Hospital sobre radioterapia abdominal total. Al analizar el artículo, se observa que las pacientes no estaban estratificadas: hubo una proporción de pacientes más favorables a las que se trató con quimioterapia; a pacientes con más tumor se las trató con radioterapia a la pelvis, en dosis muy alta, en tiempo muy corto, lo cual aumenta, obviamente, la toxicidad. Además, los campos de radiación dejaban tumor fuera. Es obvio que, si se estaba utilizando la radioterapia en pacientes con más enfermedad, con tratamiento tóxico y mal realizado, el tratamiento no iba a funcionar bien.

Entonces comenzaron a aparecer nuevos datos sobre la utilización de radioterapia. Un distinguido ginecólogo establece que la negativa a utilizar la radioterapia es cosa de prejuicios. Los médicos siempre han tenido las ideas claras y pocas veces permiten que los hechos los lleven a cambiar de parecer.

A. Dembo y cols, en el Hospital Princess Margaret, demuestran que es posible obtener una mejoría de la sobrevida y que la radiación post quimioterapia es más eficaz que la radiación exclusiva. Así se rescató una modalidad de tratamiento y se comenzó a señalar cuándo y dónde se debe aplicar.

Nuevamente, se demuestra que los resultados son mejores en pacientes con poco residuo, hecho ya descrito en 1935, que se reconfirma en 1997.

Indicaciones de radioterapia

El mismo equipo comenzó a definir al grupo de pacientes que más podrían beneficiarse de esta alternativa terapéutica: son las que no tienen enfermedad macroscópica abdominal, que tienen enfermedad pequeña en la pelvis y que tienen estadios I y II, o grados II y III, o estadios III y grado I. En este grupo, 70% de las pacientes van a estar bien a los cinco años, con curvas horizontales de sobrevida.

En Europa se demuestra nuevamente que, si se irradia abdomen y pelvis, el resultado es mejor que si se irradia dichas zonas por separado, sin quimioterapia. Nuevamente, se concluye que los resultados son mejores en pacientes con menor enfermedad residual.

Queda claro, entonces, cómo, qué, cuánto y dónde irradiar.

Comienzan a aparecer revisiones de la literatura; no hay metaanálisis ni estudios prospectivos aleatorios grandes, y aparecen los mismos conceptos que se aplicaban en la quimioterapia.

Radioterapia de rescate
Aparece el concepto de radioterapia de rescate, según el cual se puede rescatar a las pacientes que no responden a la cirugía o a la quimioterapia, pacientes con escasa enfermedad residual, y se puede tratar las complicaciones; en teoría, una de cada 41 pacientes.

En Escandinavia se volvió a demostrar que la quimio-radioterapia da mejor resultado que la radioterapia exclusiva. Aparece la clara indicación del momento en que es necesario hacer este tipo de tratamiento.

Nuevamente, se comprueban mejores resultados en pacientes con escasa enfermedad residual. A pesar de que esta información se repite constantemente en la literatura internacional, sigue pasando inadvertida.

Las pacientes que no responden a la quimioterapia, al ser rescatadas con quimioterapia, logran una escasa sobrevida; ésta es mejor con la radioterapia de rescate.

Un pequeño estudio aleatorio, con pocas pacientes, plantea que el tiempo libre de enfermedad y la sobrevida absoluta son mejores si se hace irradiación versus observación.

En otro estudio aleatorio, en que se comparó irradiación, quimioterapia y observación (todas post quimioterapia inicial), se demostró que los resultados son mejores con la irradiación que con la observación, y eran semejantes entre radioterapia y quimioterapia. Este estudio plantea la perspectiva que sería mejor la terapia combinada.

Nuevos estudios plantean las mismas indicaciones, sobre todo en el sentido de que el grupo con enfermedad residual mínima sería el más beneficiado.

Selección de pacientes
En cuanto a la selección de pacientes para radioterapia, las que tienen residuo macroscópico mínimo, que haya sido reducido y que disminuya de tamaño, son las que tienen mejor respuesta. Cuanto menos tumor quede, mejor es la respuesta.

Dosificación de la radioterapia
En otro estudio aleatorio, que compara dosis bajas de radioterapia con dosis intermedias, se observó que con dosis más altas aumentan las complicaciones, sin mejorar los resultados pronósticos.

Varios aspectos de la radioterapia ya están claros (cuándo, cómo, dónde y en qué medida utilizarla), pero no se utiliza. Incluso en grupos de pacientes con enfermedad más agresiva, en quienes antes no había sobrevida a cinco años, se logra 18% de sobrevida a cinco años plazo, simplemente variando la forma de irradiación.

Complicaciones de la radioterapia
En cuanto a las temidas complicaciones de esta terapia, hay 13% de complicaciones graves de intestino que necesitaron tratamiento de algún tipo; 8% que necesitaron cirugía intestinal. En las pacientes con second look, o segunda revisión quirúrgica, el factor de riesgo más importante para el desarrollo de la complicación era la laparotomía y no la radioterapia. Entonces, he aquí una indicación para reducir el second look, con lo cual se logró reducir este riesgo y una cirugía que, por lo demás, no aporta mayor información.

Otras complicaciones más tardías son las perforaciones, bastante peligrosas. En 25% de los casos, las pacientes con cáncer de ovario, en las etapas finales de la enfermedad, pueden presentar un cuadro de obstrucción intestinal sin estar forzosamente irradiadas. No se sabe, realmente, qué papel cumple la radiación en estas complicaciones, pues muchas pacientes las sufren, a pesar de no recibir esta modalidad de terapia.

Al comparar las complicaciones, entre quimioterapia y radioterapia, se observa que la aparición de leucemia, a diez años plazo, es cero con radioterapia y con fósforo radioactivo (este último con una sobrevida a diez años de 50%). No son peores las complicaciones con la radioterapia, a pesar de haberse comparado con una quimioterapia antigua.

Realidad chilena

En nuestro medio no se apoyaba el uso de radioterapia; había cirugía racional y quimioterapia con platino, y había que encarar limitaciones de volumen y dosis, además de suponer que, probablemente, la radioterapia no era necesaria. Se observó que el platino no era la última solución y se reconsideró la irradiación, especialmente en las pacientes bien operadas, que habían recibido quimioterapia y no habían respondido.

Sesenta pacientes ingresaron a un estudio, desde 1985, con la dispersión de edad habitual en los grupos de cáncer de ovario, con histologías comunes y corrientes. Las complicaciones se presentaron en ocho pacientes: tres ocurrieron en pacientes que fueron reoperadas y dos causaron la muerte (complicación tipo V).

La sobrevida global fue de 55% a cinco años, en pacientes que ya estaban tratadas, resecadas e irradiadas, con curvas de sobrevida aplanadas, toxicidad manejable y mediana de seguimiento confiable. A nuestro juicio éstos corresponden a números bastante razonables. La diferencia, por estadio clínico de presentación, no era muy importante, debido, posiblemente, al pequeño número de pacientes, por lo cual es difícil obtener cifras significativas. Por otro lado, tener un tumor I con enfermedad residual es tan grave como tener uno III con enfermedad residual. Lo que importa es el volumen de enfermedad que queda. Quizás, con un universo mayor de pacientes, se obtengan otros resultados estadísticamente significativos. Lo anterior plantea que lo más importante radica en la cantidad de tumor que queda.

El control sobre la enfermedad abdominal era sobre 80% (cuatro de cada cinco), otro parámetro para medir la eficacia real de una terapia local, ya que la radioterapia no controla las metástasis a distancia. La eficacia de la terapia no es mala, si se considera el control de 80% con una mediana de seguimiento prolongada.

Conclusiones

Un procedimiento terapéutico, definido hace 70 años, no se ha explorado lo suficiente. Fue abandonado con buenos argumentos, porque lo que se hacía estaba mal hecho y apareció algo que lo reemplazaba. No obstante, se ha visto que la quimioterapia no es tan eficaz como se quisiera y es necesario hacer algo más. Se puede aguardar que aparezcan nuevos fármacos o se puede mejorar lo que ya existe.

Por el momento, parece prudente mejorar lo que ya existe y estos datos demuestran que se debe agregar la radioterapia abdominal total al manejo de pacientes operadas que han recibido quimioterapia y que tienen factores de riesgo (estadio III y enfermedad residual de alto grado, y enfermedad residual ojalá menor de 1,0 cm). Sin ser un tratamiento estándar, es necesario establecer un protocolo de investigación, con una estructura como el GOCCHI, que sumaría todos los pocos casos reunidos en cada uno de nuestros centros, y así obtener datos más confiables.

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