Resumen

Entre las indicaciones de cirugía en cáncer de ovario, se analizan dos: la citorreducción primaria en etapas avanzadas y la citorreducción secundaria en pacientes con recurrencias. La cirugía citorreductora pretende la resección máxima del tumor, tomando en cuenta cuánto residuo se deja, además de cuánto tumor se extirpa. La cirugía óptima se define como la que es capaz de reducir el tumor a agregados residuales menores de 1-2 cm. En la práctica, se observa un mayor número de respuestas completas, un mayor intervalo de progresión libre de enfermedad y una mejoría en la sobrevida de las pacientes con citorreducción primaria en comparación con las que no tuvieron citorreducción. Los estudios de observación retrospectivos respaldan la eficacia de la citorreducción primaria, los metaanálisis dan resultados contradictorios y no hay estudios prospectivos aleatorios; los estudios prospectivos aleatorios en citorreducción de intervalo tienen resultados contradictorios. En recidivas, el éxito en la citorreducción dependerá de la edad, el intervalo entre el término de la quimioterapia y la cirugía secundaria, el tamaño del residuo inicial y la respuesta inicial. En su mayoría, los estudios sobre citorreducción en recidivas, aunque con pequeño número de pacientes, muestran un beneficio en la sobrevida.

Indicaciones generales de cirugía en el cáncer de ovario
En general, hay unas nueve indicaciones de cirugía en cáncer de ovario; cada una de ellas tiene sus pro y sus contra.

1. La primera indicación es la curativa, en etapas precoces del cáncer de ovario (etapas IA o IB, G1 o G2).
2. La etapificación del cáncer en etapas precoces. Entre los años 70 y los 80, se realizaron numerosos trabajos en los que se demostró que varios de los tumores supuestamente de tipo I eran en realidad de tipo III de tamaño microscópico. Este dato permite orientar la terapia posterior y dar un diagnóstico certero de lo que se está enfrentando; he ahí la importancia de la cirugía en la etapificación del cáncer de ovario.
3. La citorreducción primaria en etapas avanzadas. Muchas veces, el cáncer se diagnostica en etapas avanzadas; muchas pacientes se operan con fines diagnósticos, pues hay casos en que el diagnóstico no se realiza sólo con la clínica, y el cirujano encuentra el tumor y realiza una citorreducción primaria, la cual es muy importante para la evolución posterior de la paciente.
4. La cuarta indicación, ya obsoleta, aunque todavía se utiliza en ciertos proyectos de investigación, es la evaluación post quimioterapia con una segunda revisión quirúrgica (second look); esta intervención es el elemento que mejor permite evaluar la respuesta a la quimioterapia. Se utiliza sólo en protocolos de investigación.
5. El quinto papel de la cirugía corresponde a la citorreducción secundaria, al momento del second look, a pesar de que estaría obsoleta; en algunos casos especiales, al encontrar tumor, la citorreducción secundaria tendría algún papel como indicación.
6. En la citorreducción de intervalo, en pacientes con citorreducción primaria subóptima.
7. En la citorreducción, en pacientes con recurrencias, luego de recibir quimioterapia.
8. En la citorreducción, en pacientes con progresión durante la quimioterapia, es decir, en que la masa tumoral crece a pesar de la quimioterapia.
9. Cirugía paliativa: por ejemplo, en casos de obstrucción intestinal, etc.

A continuación se analizará dos de estas indicaciones: la citorreducción primaria en etapas avanzadas y la citorreducción secundaria en pacientes con recurrencias.

Citorreducción primaria en etapas avanzadas. ¿Cuánto?

La cirugía reductora o citorreductora pretende la resección máxima del tumor. Un concepto importante es cuánto residuo se deja y no sólo cuánto tumor se extirpa. Este es un concepto quirúrgico básico que todo cirujano tiene que tener muy presente, ya que debe saber reconocer en qué casos y en qué momento va a dejar tumor residual in situ.

Esta cirugía puede mejorar la sobrevida y la calidad de vida. La cirugía óptima está definida como la que puede reducir el tumor a agregados residuales menores de 1-2 cm (límite discutido en la literatura internacional), ya que en las pacientes que tienen estos resultados se observan los mejores resultados en sobrevida. La percepción individual intraoperatoria de cuánto es 1,0 cm o 1,5 cm o 1,8 cm es variable. Se trata sólo de aproximaciones. Entonces, se debe dejar un residuo, en lo posible menor de 1-2 cm, para mejorar el pronóstico de estas pacientes, de por sí incurables.

Hay otros factores pronósticos independientes de la cirugía y del residuo tumoral; entre ellos, el tipo histológico, grado tumoral, edad de la paciente, subetapificación al momento del diagnóstico, presencia de ascitis, etc., y es preciso considerarlos.

Objetivos de la citorreducción
Los objetivos últimos de la citorreducción son:

• prolongar la sobrevida,
• disminuir sintomatología,
• mejorar la calidad de vida.

Beneficios teóricos
Los beneficios teóricos se basan en su efecto sobre la sensibilidad a la quimioterapia. Por tanto, el concepto de citorreducción va de la mano con el de quimioterapia o la sensibilización a ella. Al disminuir el volumen de células tumorales, las que estaban inactivas pasan a una etapa de reproducción celular activa (según el modelo gompertziano) y logran también eliminar clones quimiorresistentes.

Beneficios prácticos
En la práctica, se observa un mayor número de respuestas completas en las pacientes citorreducidas que en las no citorreducidas (evaluadas con second look). En éstas también hay un mayor intervalo de progresión libre de enfermedad y una mejoría en la sobrevida.

Una cuestión que aún no se resuelve es si el comportamiento biológico del tumor es el que favorece el logro de una citorreducción óptima o si es el esfuerzo quirúrgico el que lo logra. En otras palabras, si la calidad invasiva o el tipo histológico del tumor son más importantes o menos importantes que la habilidad o la paciencia del cirujano en lograr una reducción óptima.

Hoskins (Gynecol Oncol 1992;47:159-66) publicó un interesante trabajo en que comparó la sobrevida a cinco años en dos grupos de pacientes: las que se presentaban con una enfermedad inicial extraovárica menor de 1,0 cm, al momento de la laparotomía, y las que tenían una enfermedad mayor de 1,0 cm, pero que él lograba citorreducir a menos de 1,0 cm. Comparó a 148 frente a 200 pacientes. La sobrevida es significativamente mayor en las pacientes con la enfermedad inicial menor que en las citorreducidas, lo que plantea que habría un papel importante de la agresividad biológica intrínseca del tumor, más que de la pericia del cirujano, en la sobrevida de las pacientes.

Citorreducción y evidencia científica

Hay tres tipos de estudios para determinar evidencia de eficacia. Los estudios retrospectivos o de observación, los metaanálisis y los estudios prospectivos.

Estudios retrospectivos
En oncología ginecológica hay múltiples estudios retrospectivos sobre este tema y en ellos se encuentra gran concordancia de resultados: la citorreducción óptima conlleva una notable mejoría de la sobrevida.

Griffiths, de la Universidad de Harvard, publicó un estudio clásico en el tema (Natl Cancer Inst Mon 1975;42:101-4). Aunque con un pequeño número de pacientes, pero con una gran acuciosidad científica y quirúrgica (llegaba a tardar hasta 12 horas en algunas operaciones, con gran morbimortalidad), comparó grupos de pacientes con tumor residual de 0,0-0,5 cm, 0,5-1,5 cm y >1,5 cm, y observó una correlación inversa entre el tamaño residual y la sobrevida. En aquella época se utilizaba la adriamicina como fármaco principal en el cáncer de ovario. Lamentablemente, Griffiths falleció en julio de 2002. Poco después de su muerte, en agosto de 2002, se publicó un trabajo póstumo, en el cual describe su experiencia de los últimos años y llega a conclusiones similares.

Hoskins realizó otro estudio en que se compara el riesgo relativo de muerte en pacientes con tumor residual mayor o menor de 2 cm. En tumores residuales mayores de 2 cm, no importa el tamaño del tumor, la sobrevida era la misma. Por tanto, si se trata de realizar una citorreducción eficaz, se debe dejar una masa tumoral residual menor de 1-2 cm. En caso contrario, la utilidad de la citorreducción estaría sólo en mejorar la calidad de vida, pero no en su sobrevida. La mayoría de los estudios sobre el tema llegan a las mismas conclusiones.

Metaanálisis
Hay dos metaanálisis importantes.

El más antiguo es el de Hunter (Am J Obstet Gynecol 1992;166:504-11), quien, con base en 98 estudios con más de 6.900 pacientes, demostró que, por cada 10% de aumento en la citorreducción, se logra 16% de mejoría en la sobrevida. Esto se interpretó como un efecto modesto, pero, dentro de estos estudios hay pacientes que recibieron cisplatino y otras que no lo recibieron. Centrándose en el uso del platino, observó un efecto de 56% en el aumento de la sobrevida con el uso de este fármaco y concluyó que, en el pronóstico de las pacientes, el uso de un fármaco quimioterapéutico apropiado es más importante que la cirugía citorreductora.

Bristow publicó hace poco (J Clin Oncol 2001;83:49-55) un metaanálisis de 81 estudios, con semejante número de pacientes que recibieron platino (solo o en combinación), pero que abarca entre 1989 y 1998, y observó que, por cada 10% de incremento en la reducción tumoral, había 5,5% de mejoría en la sobrevida media.

En las pacientes que tuvieron menos de 25% de reducción, la sobrevida media era de 22,7 meses. En las que tenían una reducción de más de 75%, la sobrevida media era de 33,9 meses. Se concluye que la citorreducción es uno de los factores más importantes en determinar la sobrevida de las pacientes en la era del platino.

He aquí dos ejemplos de metaanálisis cuyos resultados son dispares.

Estudios prospectivos aleatorios
No existen estudios prospectivos aleatorios sobre citorreducción primaria, pero hay dos estudios aleatorios que se acercan a este tema.

El primero, realizado por la Organización Europea y publicado por Thunderbird, contabilizó a 278 pacientes con reducción subóptima, que recibieron tratamiento con 3 ciclos de cisplatino y ciclofosfamida. Luego del tercer ciclo, se las asignó al azar a dos grupos: un grupo recibió otros tres ciclos de quimioterapia y el otro grupo recibió una cirugía citorreductora seguida de tres ciclos de cisplatino. La sobrevida fue significativamente mayor en el grupo que recibió la cirugía citorreductora, con 33% de reducción en la probabilidad de muerte a dos años plazo. Esta fue una de las primeras evidencias de la utilidad de la citorreducción en la sobrevida de las pacientes con cáncer de ovario.

Rose presentó, en 2002, un estudio en que comparó la utilidad de tres ciclos de taxolplatino. En este estudio, las pacientes se dividieron, al azar, en dos grupos: las que recibieron tres ciclos más con cirugía reductora o sin ella. En este estudio no se demuestran diferencias significativas en la sobrevida entre los dos grupos de pacientes. Hay, pues, discrepancia entre un estudio y otro.

Papel de la pericia del cirujano en el éxito de la citorreducción
La resecabilidad de un tumor depende de muchos factores: localización, tipo de diseminación, riesgo para la paciente, experiencia del cirujano, apoyo técnico.

Un estudio escocés demostró la importancia de la pericia del cirujano en el éxito de la resección. Se operó a más de 1800 pacientes: 350 por especialista en cirugía oncológica ginecológica, 1000 por ginecólogo general y 200 por cirujano general. A los tres años, había 25% menos mortalidad en el grupo operado por especialistas ginecooncólogos. El especialista logra un porcentaje de resección mayor que el cirujano no especialista, hecho que se traduce en una mejor sobrevida. No es que haya grandes diferencias técnicas entre los especialistas y los cirujanos generales, pero hay diferencias en cuanto al mejor conocimiento de la naturaleza de la enfermedad y a que el especialista tiene más paciencia para estar varias horas tratando de resecar la mayor cantidad posible de tumor, porque sabe que, con el acto quirúrgico, mejora notablemente la sobrevida de la paciente.

Técnica quirúrgica
Entre las numerosas alternativas o procedimientos quirúrgicos se encuentran, entre otros: la resección en bloque de los órganos comprometidos, la omentectomía de rutina, la resección intestinal (que actualmente es de excepción), la eliminación de implantes peritoneales o diafragmáticos (lo más posible), la esplenectomía (de excepción), la apendicectomía (que debe realizarse en caso de tumor de tipo mucinoso o de ovario derecho) y la citorreducción retroperitoneal, que es discutible.

La resección diafragmática es una técnica que conlleva morbilidad y no tiene efectos sobre la sobrevida. La resección intestinal se indica cuando se conoce que hay tumor localizado o cuando hay suboclusión u obstrucción intestinal, por ejemplo, pero no mejora la sobrevida y sí puede provocar morbilidad. Cabe destacar que la resección intraperitoneal es óptima: vale la pena realizar una citorreducción retroperitoneal óptima; en caso contrario, no sirve.

El uso del CUSA (Cavitron Ultrasonic Surgical Aspirator), aparato que fragmenta tumores mediante ultrasonido y luego los aspira, ha aumentado las probabilidades de lograr mejores citorreducciones intraabdominales en sitios difíciles, como el diafragma o recto sigmoides, donde se puede aspirar con mucha paciencia el tumor ubicado en la pared rectal, sin necesidad de extirpar el órgano. Se utiliza desde hace diez años.

Conclusiones

En citorreducción, los estudios de observación retrospectivos respaldan su eficacia, los metaanálisis obtienen resultados contradictorios y no hay estudios prospectivos aleatorios; pero los estudios prospectivos aleatorios, en citorreducción de intervalo, ya analizados, arrojan resultados contradictorios.

Por último, la respuesta a la pregunta sobre la pericia quirúrgica versus la agresividad biológica intrínseca del tumor sobre el éxito pronóstico, aún no ha sido resuelta y difícilmente lo será.

Sobre hasta cuándo uno debiese operar a una paciente con cáncer de ovario, existe mucha información al respecto. Si se opera a una paciente con progresión durante la quimioterapia es, en la práctica, ineficaz. En estos casos sabemos que no tenemos mejor alternativa en drogas y que van a progresar a pesar de cualquier técnica terapéutica utilizada. De manera que la reoperación es una mala estrategia. La citorreducción secundaria durante un second look sería eficaz, según lo han demostrado varios estudios.

La citorreducción en recidivas, en pacientes con remisión completa que luego presentan recidivas, sería también eficaz, según varios estudios. En general, la factibilidad de lograr una citorreducción en estas pacientes es de un 30-50% y se logra obtener una mejor sobrevida; la mayor eficacia estaría en las recidivas tardías.

En cinco estudios, aunque con pequeño número de pacientes, se muestran resultados que van de 37% a 83% en el logro de citorreducción secundaria óptima y, en la mayoría de los casos, con beneficio sobre la sobrevida.

Son factores favorables de éxito, en la citorreducción en recidivas:

• edad,
• intervalo mayor de 12 meses, entre el término de la quimioterapia y la cirugía secundaria,
• residuo inicial menor de 2,0 cm (como parte de las características biológicas del tumor),
• haber presentado una respuesta completa inicial.

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