Resumen

Introducción

El trasplante de hígado no es un procedimiento técnicamente simple, como suele ser visto por los cirujanos, para quienes consiste nada más que en reemplazar el hígado enfermo por uno nuevo. Los gastroenterólogos y hepatólogos deben entender que tiene muchos aspectos complejos, en particular cuando el daño del órgano ha sido causado por una hepatitis viral, de modo que es indispensable comprender la historia natural de las hepatitis B y C, saber cuándo indicar el trasplante, conocer las consecuencias y trastornos que pueden sobrevenir después de éste y estar preparados para manejarlos.

En los Estados Unidos se ha registrado un incremento sostenido del número de pacientes en lista de espera de trasplante hepático. El número de trasplantes con donante cadáver se ha estabilizado en alrededor de 5.000 al año, mientras que la cantidad de pacientes en espera de trasplante ha aumentado exponencialmente. El trasplante con donante vivo corresponde a una pequeña proporción de todos los trasplantes de hígado.

La estabilización del número de pacientes en la lista se debe a la implementación de un nuevo sistema de distribución basado en el score de MELD (Model for End-Stage Liver Disease), que es un sistema de asignación que dispone trasplantar primero a los pacientes más enfermos, o sea, el tiempo de espera no constituye una ventaja. Por eso muchos centros de trasplante no incluyen en la lista de espera a los pacientes en etapas muy tempranas de su enfermedad; sólo cuando ya se encuentran más comprometidos.

La principal indicación de trasplante es la enfermedad hepática secundaria a hepatitis C en su última etapa. En nuestro centro, hace dos o tres años correspondía a alrededor de 40% de los trasplantes; actualmente, 60% a 70% de los trasplantes se deben a esta indicación. La hepatitis B es una indicación infrecuente de trasplante.

Hepatitis B

A fines de la década de 1980 y principios de la de 1990, los trasplantes por esta patología tenían muy malos resultados, debido, principalmente, a su frecuente evolución hacia hepatitis colestásica fibrótica, que llevaba a falla del injerto y muerte del receptor. Esta situación llegó a tal punto que en 1993 hubo una conferencia de consenso del NIH sobre trasplante hepático, en la que se concluyó que la enfermedad hepática secundaria a hepatitis B era una contraindicación para trasplante hepático.

En los Estados Unidos, esta conclusión perduró como contraindicación relativa hasta que, a mediados de la década de 1990, surgieron datos sobre la eficacia del uso de inmunoglobulina anti hepatitis B como medida profiláctica. Los primeros resultados provinieron de Europa, donde se hizo un elegante trabajo en el que se determinó que había factores predictores de resultados positivos y factores predictores de resultados negativos, basados en su experiencia.

En el trabajo se observó que si el receptor no tenía antígeno e ni ADN de virus B, o se encontraba libre de sobreinfección antes del trasplante, los resultados eran muy buenos y, lo más importante, que el uso de inmunoprofilaxis con inmunoglobulina a largo plazo se asociaba con un resultado positivo. La inmunoprofilaxis de largo plazo es muy costosa para estos pacientes, pero lo cierto es que los pacientes que se presentaban con una falla metabólica completa tenían una evolución favorable después del trasplante. Por eso, para prevenir la recurrencia de hepatitis B luego del trasplante, se usa la inmunoterapia mediante inmunoglobulina anti hepatitis B, que existe en numerosas presentaciones.

Actualmente se está procurando desarrollar, como alternativa, los anticuerpos monoclonales basados en modelos quiméricos murinos. En Estados Unidos se está realizando un estudio que compara anticuerpos monoclonales con la inmunoglobulina anti hepatitis B tradicional; si se demuestra equivalencia, se eliminarán con seguridad los elevados costos de la inmunoglobulina.

En una época hubo una iniciativa dirigida al uso de plasma hiperinmune; se vacunó a los voluntarios, se extrajo un alto título de anti virus hepatitis B y el plasma se utilizó para prevenir la hepatitis B luego del trasplante; lamentablemente, la iniciativa no ha adelantado mucho y los estudios están detenidos. También tenemos análogos de nucleótidos y nucleósidos, como la lamivudina, que ya es conocida; la novedad es el adefovir, es un análogo de nucleótido que se describirá más adelante.

Con respecto a las monoterapias, la primera que se aprobó fue el análogo oral de nucleósido lamivudina, un excelente medicamento, que es muy bien tolerado, pero genera alrededor de 60% de resistencia a cinco años. Está también adefovir, que es una terapia de rescate contra la infección por hepatitis B resistente a lamivudina, y el último fármaco es entecavir, con el cual ya se han realizado estudios de fase tres y será dado a conocer durante 2005.

No sólo la lamivudina desarrolla resistencia; con adefovir, a los tres años de uso se observó 3% de resistencia, la que podría aumentar con el uso prolongado. Según datos del estudio sobre hepatitis B de un consorcio de trasplante en Estados Unidos, hasta 10% de los pacientes muestran resistencia a adefovir. En pacientes resistentes a lamivudina, al agregar adefovir se consigue un buen manejo de supresión del ADN viral. Por supuesto, los pacientes que añadieron adefovir después del desarrollo de resistencia no experimentaron esta supresión. Adefovir es eficaz en caso de resistencia a lamivudina.

Profilaxis de la recurrencia de infección con monoterapia

Actualmente, una pregunta fundamental es ¿cuál es el título anti-HBs mínimo que previene eficazmente la infección por hepatitis B luego del trasplante? Los europeos tienen objetivos mínimos relativamente modestos en los títulos de anti-HBs mayores de 100. Algunos estudios europeos anteriores buscaban títulos objetivos mínimos de anti-HBs mayores de 500, que, por supuesto, exigirían dosis mucho mayores de inmunoglobulina anti hepatitis B. Al estudiar la recurrencia sólo con monoterapia, se ha observado que con estos niveles mínimos mayores de 100 hubo alrededor de 3% de recurrencia y que con la mantención de títulos más altos, a los tres años la infección con hepatitis B recrudeció en alrededor de 20%.

El uso de profilaxis con inmunoglobulina anti-HBs tiene varias limitaciones; una de las principales es el costo, que sube cuanto más agresivo sea el régimen. Hay también problemas de tolerancia. Algunos preferirían administrarla por vía intramuscular, la que puede ser dolorosa; si se da por vía endovenosa, puede haber efectos secundarios como fiebre, dolores articulares y musculares, etc.; pero el factor limitante principal es el costo.

Dado el alto costo de la terapia con inmunoglobulina, se han realizado estudios con uso de lamivudina como monoterapia. En uno de ellos, realizado en el Reino Unido, se comprobó que en tres años la enfermedad recurrió en 50%; el estudio norteamericano dio 40%. Hay, pues, una alta tasa de recaída de la hepatitis B con el uso de monoterapia de lamivudina como inmunoprofilaxis, por lo tanto, esta monoterapia no es eficaz.

Drogas combinadas para inmunoprofilaxis

Se pensaría, intuitivamente, que una estrategia que combine inmunoglobulina anti HBs B más un análogo de nucleósido o nucleótido sería lo mejor, ya que ambos actúan por mecanismos diferentes. La inmunoglobulina neutralizaría todo el virus B que se encontrara circulando después del trasplante y lamivudina o adefovir interrumpirían la replicación del virus; pero se ha observado que cada uno de estos agentes fracasa en un pequeño número de pacientes.

Los mecanismos del fracaso son diferentes: si se utiliza inmunoglobulina sola, hay una mutación en la proteína que actúa como antígeno de superficie, lo que podría deberse a una dosis insuficiente; a su vez, con el uso de lamivudina la mutación se presenta en las polimerasas del DNA viral HB.

En Europa se han efectuado numerosos estudios sobre la eficacia de inmunoglobulina combinada con lamivudina para prevenir la recurrencia de hepatitis B post trasplante. En estudios en que se utilizó la terapia combinada en forma agresiva, en dos de ellos se usó inmunoglobulina endovenosa y en uno, por vía intramuscular; las tasas de recurrencia observadas fueron menores de 5%. Si se evalúan todos los estudios, la tasa de recurrencia no fue mayor de 10%, a excepción de uno de ellos.

Tareas para el futuro

No todos los pacientes con hepatitis B son iguales; esta infección es muy heterogénea. En algunos pacientes se podría utilizar inmunoglobulina a corto plazo y lamivudina a largo plazo; por ejemplo, los que se encuentren en un estado no replicativo en el momento del trasplante. También se puede usar inmunoglobulina en dosis bajas a largo plazo y lamivudina (o adefovir) a largo plazo para prevenir la infección post trasplante. Estas estrategias todavía no están probadas.

Otra estrategia posible es el uso de una vacuna anti-VHB que provoque una buena respuesta inmunogénica, la que evitaría el uso de inmunoglobulina. Esta posibilidad se ha evaluado en España e Italia, y ha demostrado su eficacia para prevenir la infección, luego de provocar una adecuada respuesta de anticuerpos.

En resumen, en la era previa a la inmunoglobulina y a la lamivudina, el riesgo de recurrencia era de 80%; hoy, el riesgo ha disminuido a 5%. Uno de las tareas que quedan con el uso de inmunoglobulina es disminuir las dosis o la frecuencia de administración, con miras a reducir el costo al mínimo.

Hepatitis C

La hepatitis C (HC) es la indicación más común de trasplante hepático y la que representa la mayor dificultad. Se ha visto muchos cánceres hepáticos relacionados con la infección por hepatitis C, principalmente cuando se está considerando el trasplante hepático.

Forman analizó la base de datos de UNOS (United Network for Organ Sharing) y demostró que los resultados post trasplante, luego de una enfermedad hepática secundaria a HC, son inferiores a los resultados post trasplante cuando el virus es no C (la sobrevida de los pacientes a cinco años fue de alrededor de 69% en las enfermedades causadas por el VHC). Incluso, la sobrevida del aloinjerto es menor cuando el receptor es VHC positivo, comparado con el receptor VHC negativo. Este hecho no es exclusivo de los Estados Unidos; Berenguer, en Valencia, España, demostró que la sobrevida de los pacientes VHC positivos era menor que la de los pacientes VHC negativos.

Lo más alarmante es la tasa de progresión a fibrosis, luego del trasplante por VHC. Si se compara la tasa de progresión a fibrosis de los pacientes trasplantados en 1988 y 1989, que fue relativamente modesta en el tiempo, con la de los pacientes trasplantados en 1996 y años posteriores, la progresión a fibrosis en estos últimos pacientes ha sido más rápida; o sea, aparentemente, en esta infección los resultados retroceden en lugar de avanzar. En la historia natural de la hepatitis C, antes del trasplante, 30% de los pacientes tardan 30 años, en promedio, en llegar a la cirrosis y sus consecuencias; cuando se les trasplanta un hígado nuevo, la progresión hacia cirrosis tarda una media de 10 años; por lo tanto, estos pacientes experimentarían una evolución acelerada, comparada con la que se ve antes del trasplante.

Por lo anterior, los pacientes con VHC no son incluidos en los programas de trasplante, salvo que estén en el momento óptimo. No conviene trasplantar a los pacientes con VHC sólo por sus síntomas de fatiga, astenia e incapacidad funcional, sino cuando presentan características de descompensación. Cuando existe un programa de trasplante hepático con donante vivo suele haber mucho entusiasmo por trasplantar a estos pacientes en un estado relativamente menos grave, pero esto sería hacerles un flaco servicio.

Varios factores de riesgo facilitan la progresión de la enfermedad por hepatitis C post trasplante. Algunos de ellos son útiles para el pronóstico; sobre otros no hay certeza. Por ejemplo:

• una carga viral mayor de 10.000 copias/ml se ha asociado a resultados subóptimos;
• no está claro si el genotipo 1 se relaciona con una evolución subóptima;
• factores del huésped, como la edad avanzada, la raza no caucásica, también se relacionan con resultados subóptimos;
• la edad del donante es crítica; se prefiere no utilizar donantes de alrededor de 50 años; cuando se ha hecho ha sido por fuerza, en pacientes con cáncer hepático;
• es importante el contenido de grasa en el hígado del donante; cuanto mayor el contenido de grasa, tanto peor será el resultado;
• tiempo de isquemia en frío.

Frente a una evolución que puede ser desfavorable, hay estrategias que se aplican en el momento del trasplante; también se puede intervenir antes del trasplante, como se describe en un estudio realizado en pacientes con enfermedad hepática descompensada. El autor, Everson, de la Universidad de Colorado, utilizó un régimen inicial con la mitad de la dosis tradicional de interferón tres veces por semana más 600 miligramos de ribavirina, para luego aumentar gradualmente las dosis, hasta alcanzar la dosis estándar de 3 millones de unidades (MU) de interferón y 1000 a 1200 miligramos de ribavirina.

Los pacientes con score Child-Turcotte-Pugh mayor de 11 o score MELD mayor de 25 fueron excluidos del tratamiento. La mayoría de los pacientes eran genotipo 1, con cirrosis, bajo recuento de plaquetas, hemorragias de várices esofágicas, ascitis, peritonitis espontánea; en esencia, estos pacientes tenían enfermedad hepática descompensada. Lo interesante es que la mitad de ellos quedaron clasificados como Child clase A, o sea, cirrosis relativamente bien compensada; los demás que quedaron fueron Child clase B o C. El autor comprobó una tasa de respuesta virológica sostenida de sólo 11% en los pacientes con genotipo 1, mientras que la cifra llegó a 50% en los genotipos 2 y 3. Lo más positivo de este estudio fue que si los pacientes se volvían negativos antes del trasplante, con tratamiento, permanecían negativos después del trasplante; los pacientes que eran positivos antes del trasplante presentaron reinfección post trasplante.

Con respecto a las estrategias preventivas comparables al uso de inmunoglobulina en los casos de hepatitis B, como el uso de interferón, ribavirina, etc., se ha utilizado interferón y ribavirina durante un mes antes del trasplante. Se comienza con dosis bajas de interferón y rivarabina, y se aumentan hasta la dosis estándar tolerable, con base en parámetros hematológicos y bioquímicos. La tasa de éxito en prevenir la infección por hepatitis C fue modesta, de sólo 14%. Fue un estudio aleatorio controlado con placebo; todos los pacientes de la rama con placebo tuvieron reinfección.

En cuanto a la utilidad de tratar a los pacientes con enfermedad establecida, la monoterapia con interferón para hepatitis C establecida y recurrente muestra tasas de éxito hasta de 36%, pero la respuesta sostenida es menor de 5%. Si se utiliza interferón más ribavirina como terapia combinada en hepatitis C establecida recurrente post trasplante, la mejor respuesta es 27% y la respuesta biológica sostenida promedio, de acuerdo con los estudios señalados, fue de 20%. Como se ve, queda un gran problema por resolver en la hepatitis C, por cuanto los resultados post trasplante son pobres comparados con las hepatitis no C y la respuesta biológica sostenida al tratamiento no sube de 20%.

En el horizonte, tenemos los interferones pegilados, que sin duda darán mucho que hablar, particularmente en el trasplante hepático. Hay un gran estudio en curso, en el cual otra vez se usa una estrategia de tratamiento preventivo, pero a los tres meses luego del trasplante. Es un estudio aleatorio, con una rama de observación.

Conclusiones

La enfermedad hepática secundaria a hepatitis B es una indicación infrecuente de trasplante; si bien la enfermedad evoluciona bien luego del trasplante, aún persisten tareas sin resolver, como la reducción del costo de la inmunoglobulina anti-VHB.

La enfermedad hepática secundaria a hepatitis C es una indicación primaria de trasplante hepático; los resultados a corto plazo son buenos, pero los resultados a largo plazo son subóptimos, especialmente en cuanto a la recurrencia. La historia natural es generalmente de curso acelerado, aunque esto es variable.

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