Resumen

Introducción

En esta presentación se revisará la utilidad de los marcadores bioquímicos de remodelación ósea en el manejo de la osteoporosis. El interés clínico de los marcadores bioquímicos se relaciona con el hecho de que el hueso es un tejido vivo, cuya cantidad no se mantiene estable desde el nacimiento, sino que sufre continuamente un proceso de remodelación en el que participa el osteoclasto, en la zona de resorción ósea, y el osteoblasto, en la región compensadora encargada de la formación de hueso.

En mujeres normales premenopáusicas y en hombres normales, la cantidad de hueso que neosintetiza el osteoblasto compensa perfectamente la cantidad de hueso resorbido por el osteoclasto; en todas las situaciones en que la síntesis ósea sea menor que la resorción, se originará un desorden caracterizado por pérdida ósea. El principal objetivo del uso de marcadores bioquímicos de remodelación, resorción y formación es identificar lo antes posible este desequilibrio.

Una de las características de la osteoporosis es que es posible medir el aspecto cuantitativo de la enfermedad mediante la densidad ósea (absorciometría de rayos X), pero también es posible medir el proceso dinámico de hiperresorción, que llevará a la pérdida de hueso y a la destrucción de la microarquitectura, por medio de la medición de marcadores bioquímicos de remodelación ósea.

Gran número de marcadores bioquímicos de remodelación ósea han sido investigados, validados o comercializados:

• Los marcadores de formación ósea de uso más frecuente son la osteocalcina sérica, la fracción ósea de la fosfatasa alcalina, el P1NP y los propéptidos de colágeno sérico tipo 1.
• Los marcadores de resorción ósea son los péptidos relacionados con la piridinolina, principalmente el anti-CTx, que son los más utilizados en todo el mundo (muy pocas personas usan la hidroxiprolina urinaria, que hoy está obsoleta) y las fosfatasas ácidas, que se utilizan en casos especiales, por ejemplo, en el cáncer prostático.

Utilidad de los marcadores bioquímicos

Los marcadores bioquímicos de remodelación ósea pueden ser de gran utilidad en tres áreas; la primera de ellas es la predicción de pérdida de masa ósea, es decir, pueden identificar a la mujer menopáusica que va a presentar una alta tasa alta de pérdida de la masa ósea en los próximos años, información importante para decidir si esa paciente se va a beneficiar con el manejo preventivo de la osteoporosis.

Una segunda área de utilidad es la predicción de fracturas, es decir, para determinar la susceptibilidad individual a futuras fracturas. Hoy, la definición operativa de osteoporosis se basa principalmente en el T-score: una paciente es osteoporótica si su T-score en la densitometría ósea es menor de 2,5; sin embargo, se sabe que más de la mitad de las pacientes que sufren una fractura tienen la densidad ósea por sobre este umbral. Por eso, actualmente la OMS y la Fundación Internacional de Osteoporosis están avanzando hacia una redefinición de osteoporosis que no se base únicamente en el T-score, sino que tome en cuenta el riesgo de fractura a diez años dado por la edad, la densitometría ósea y ciertos factores de riesgo, además de los marcadores bioquímicos de remodelación ósea.

Finalmente, los marcadores de remodelación ósea pueden ser muy importantes en la evaluación de la respuesta a la terapia de largo plazo en pacientes osteoporóticas. Después de seis meses o un año de tratamiento, las pacientes desean saber si la terapia ha tenido algún efecto, ya que ellas se sienten bien y no suelen notar ninguna diferencia, aunque la densidad ósea haya cambiado en forma considerable.

Remodelación ósea

Cualquiera que sea el marcador que se utilice, en la época de la menopausia aumenta la remodelación ósea, en comparación con lo que ocurre en la premenopausia. Desde hace veinte años se sabe que la interrupción de la síntesis estrogénica y la insuficiencia ovárica originan el estado de hiperresorción, ya que el estrógeno es un agente antirresortivo y su reducción en la circulación induce un aumento de la remodelación ósea en un numeroso subgrupo de la población femenina postmenopáusica.

El estudio de la remodelación ósea en mujeres postmenopáusicas tempranas, efectuado mediante todos los marcadores (CTx sérica, CTx urinaria, anti-X urinaria, osteocalcina y P1NP), ha permitido demostrar que las pacientes cuyos marcadores bioquímicos de remodelación ósea están sobre dos desviaciones estándar de la media, es decir, aquellas mujeres con alto nivel de remodelación ósea, tienen una pérdida de densidad ósea significativamente mayor que las pacientes con bajos niveles de estos marcadores, en los cuatro años siguientes. Por lo tanto, los niveles altos de marcadores bioquímicos de remodelación ósea en mujeres en su primer año postmenopausia constituyen un claro factor de riesgo de pérdida importante de masa ósea en el futuro.

Por otra parte, si se dividen los niveles de marcadores de formación y resorción ósea en tercios y se utiliza como referencia el tercio inferior, se encuentra que las pacientes ubicadas en el tercio medio tienen un riesgo aumentado de disminución de la masa ósea y que las que ocupan el tercio superior tienen un riesgo 2,5 a 4,7 veces mayor de sufrir una pérdida de masa ósea acelerada. Por ejemplo, si una mujer menopáusica tiene las fosfatasas alcalinas en el tercio superior de la escala, su riesgo de pérdida acelerada de masa ósea es cinco veces mayor que el de una mujer de edad similar, cuyos niveles están en el tercio inferior (18% de las pacientes experimentan pérdida de masa ósea si el valor BALP (bone alkaline phosphatase) está en el tercio inferior y la cifra sube a 84% en las pacientes cuyo valor está dentro del cuartil superior de la distribución).

La remodelación ósea elevada es, sin lugar a dudas, un factor de riesgo de disminución de la masa ósea después de la menopausia.

Riesgo de fracturas

Es importante saber utilizar los marcadores bioquímicos de remodelación ósea para evaluar el riesgo de fractura de una paciente. La osteoporosis combina un proceso estático y un proceso dinámico: en un momento dado existe una cantidad de hueso, que se va a conservar o gastar según la remodelación ósea. Es como tener dinero en el banco: si tenemos mucho dinero, somos ricos y si no gastamos mucho, seguiremos siendo ricos; en cambio, si no tenemos mucho dinero y lo gastamos todo, vamos a la quiebra. Lo mismo pasa con la osteoporosis: es importante saber cuánto calcio tenemos y cuánto vamos a gastar en el tiempo, y el único medio de saber cuánto podemos gastar es mediante los marcadores bioquímicos de remodelación ósea.

Se sabe que la densitometría ósea es el mejor predictor de riesgo de fractura osteoporótica, pero existe una gran sobreposición entre la densitometría ósea de la población sana y la densitometría de las pacientes con osteoporosis, con un gradiente de riesgo. No se le puede decir a una mujer cuya densidad es de –2,49 que no corre riesgo de fractura y al día siguiente, con 2,51, que sí corre un riesgo serio. Es mucho más sensato utilizar los marcadores de remodelación ósea, que señalan claramente en qué punto está la paciente y a qué punto va a llegar.

Actualmente se sabe que la remodelación ósea elevada se asocia a mayor riesgo de fractura osteoporótica y que la magnitud de la asociación entre los marcadores bioquímicos y el riesgo de fractura es, cuando menos, comparable a la magnitud de la relación entre baja densidad ósea y riesgo de fractura. Por eso, al evaluar este riesgo es indispensable tomar en cuenta los marcadores bioquímicos.

Lo anterior se demostró en una cohorte de pacientes en la que se analizó el odds ratio (cociente de probabilidad) de fracturas en las pacientes ubicadas en los dos tercios superiores de los marcadores urinarios, ajustado por edad, y se encontró que había un aumento considerable del riesgo de todas las fracturas (cadera y otras) en las pacientes con remodelación ósea elevada, en comparación con las que tenían bajas tasas de remodelación. Además, el aumento de 3,6 en el riego de fractura de cadera en los pacientes con alta remodelación ósea estaba en el mismo rango que el aumento del riesgo observado en pacientes con baja densitometría ósea, de manera que la remodelación ósea elevada entrega información comparable a la de este parámetro.

Después de un seguimiento de cinco años, la suma acumulada de fracturas en pacientes con remodelación ósea baja y alta, definida, en este caso, por la CTx urinaria en el cuartil superior, presenta una clara diferencia, que aparece a los sesenta meses de seguimiento, entre ambos grupos de pacientes.

En cuanto a las variaciones en los marcadores bioquímicos de remodelación ósea, se constató un alza de las fosfatasas alcalinas séricas a los tres meses; cuando este aumento fue leve, el riesgo de fractura fue 70% menor que el de los casos con gran aumento. Esto demuestra que la medición de los marcadores bioquímicos permite medir el riesgo con una sola herramienta y si se siguen los cambios en dichos marcadores, se puede advertir a las pacientes que están gastando su calcio que tienen alto riesgo de sufrir una fractura más adelante.

Combinando las mediciones de densidad ósea y los marcadores bioquímicos de remodelación ósea, se puede ver que el riesgo relativo de fractura aumenta si la paciente presenta densidad ósea baja o marcadores compatibles con remodelación ósea elevada, de tal forma que en las pacientes que tienen tanto densitometría baja y remodelación ósea alta, el riesgo de fracturas en los dos años siguientes es 4 a 5 veces mayor.

Las conclusiones del Comité Científico de la Federación Internacional de Osteoporosis sobre los marcadores de remodelación ósea fueron las siguientes:

• Cuando una paciente tiene remodelación ósea elevada, definida como cifras dos desviaciones estándar por sobre la media, tiene riesgo aumentado de fractura.
• Se puede confiar en las mediciones de los marcadores bioquímicos para seleccionar a las pacientes que ameritan tratamiento, en la misma medida que con las mediciones de densitometría ósea.
• En pacientes con remodelación ósea muy alta, sobre tres desviaciones estándar, primero se debe descartar una patología concomitante, como mieloma, tumor maligno o metástasis.
• La mejor manera de manejar los valores normativos es tomar los valores normales en mujeres a una edad en que normalmente no ocurren fracturas, es decir, entre los 30 y los 45 años de edad.

Marcadores de remodelación para evaluar la respuesta a terapia

Muchos fármacos se utilizan en el tratamiento de la osteoporosis, entre ellos, bifosfonatos, vitamina D, vitamina D metabolizada, ranelato de estroncio y otros tantos más; lo que interesa es saber si la densitometría ósea es útil para seguir la respuesta de las pacientes. Eso va a depender del fármaco que se utilice; por ejemplo, en la terapia con alendronato los cambios en la densidad ósea constituyen un buen pronóstico de respuesta y en el tratamiento con ranelato de estroncio, existe una clara relación entre los cambios en la densidad ósea y la reducción de las fracturas, pero no se puede decir lo mismo de todos los fármacos.

En un estudio de la eficacia de varios fármacos, se determinó el porcentaje de aumento de la densidad ósea observada durante el seguimiento y el porcentaje de reducción de la tasa de fracturas en el mismo lapso, encontrándose que, frente a reducciones similares de la tasa de fracturas había cambios dramáticos en los niveles de densidad ósea; por lo tanto, ésta no sirve en todos los subgrupos del tratamiento elegido. Por ejemplo, en los subgrupos de tratamiento con raloxifeno, el porcentaje de eficacia antifractura, en relación con la densidad ósea, es de sólo 4 por ciento, lo que no significa nada; no se puede obtener ninguna información en cuanto a la respuesta de la paciente al fármaco, sólo con mirar la densitometría ósea. Por otra parte, los cambios en el P1NP pueden explicar hasta 28%, siete veces más que con la densitometría.

Con el raloxifeno hay una clara relación entre los cambios en los marcadores y las tasas de fracturas; en cambio, la densidad del húmero no aporta ninguna información. Con el resindronato, un cambio en la densitometría de la columna lumbar entrega sólo 28 por ciento de información, la que aumenta a 66-67% si se observan los cambios en CTx o anti-X.

En cuanto a pronosticar el resultado de un tratamiento, no hay acuerdo unánime en la comunidad científica, en el sentido de que los mismos marcadores bioquímicos de remodelación ósea puedan servir como marcadores de la seguridad de un tratamiento. La osteoporosis se debe evaluar cuantitativa y cualitativamente a la vez, y el objetivo no es sólo reducir la remodelación y mejorar la densidad ósea lo más posible, sino que también se considera importante mantener la macroarquitectura del esqueleto.

Actualmente se sabe que uno de los principales determinantes del riesgo de huesos quebradizos en los adultos mayores es la ocurrencia de microfracturas espontáneas o microfisuras.En los pacientes sin tratamiento, a medida que envejecen se produce un claro aumento en la tasa de aparición de estas microfisuras y la única forma de eliminarlas es manteniendo cierto grado de resorción y de remodelación ósea, para favorecer la formación de hueso sin este problema.

Hay acuerdo en que una tasa excesiva de remodelación ósea postmenopausia no es conveniente y es más bien peligrosa, porque aumenta la perforación y la pérdida de tejido conectivo, pero la comunidad científica advierte con insistencia que, si la remodelación ósea es insuficiente, se acumularán pequeños daños y puede haber un aumento de la fragilidad de los huesos, por exceso de mineralización. Es lo que se ve en animales que se tratan por mucho tiempo con bifosfonatos.

Es importante mantener los niveles de los marcadores bioquímicos dentro de un marco fisiológico. En un estudio sobre la eficacia del risendronato para prevenir las fracturas en mujeres después de 1 año y 3 años de tratamiento se observó que, al disminuir la remodelación ósea, la incidencia de fracturas disminuye hasta un límite de 55% de la disminución de la CTx sérica. Si la remodelación ósea sigue disminuyendo, esto no se traduce en mayor reducción de la tasa de fracturas y el beneficio de disminuir la remodelación comienza a ser opacado por el riesgo de aumentar la fragilidad y las microfisuras.

Actualmente, muchos piensan que es mejor mantener la remodelación ósea dentro de un marco fisiológico equivalente al de las mujeres premenopáusicas y no esforzarse por disminuir al máximo la remodelación ósea, como ocurre con los bifosfonatos.

Conclusiones

• Actualmente existen excelentes marcadores bioquímicos de remodelación, resorción y formación ósea, cuya precisión es insuperable, comparados con la mayoría de las pruebas disponibles en inmunología y endocrinología.
• Su exactitud y reproducibilidad son muy buenas, además de que su costo ha disminuido mucho en los diez últimos años.
• Con estos marcadores biológicos, solos o como complemento de los valores de densidad ósea, se puede identificar a las mujeres que han entrado en la menopausia y que tienen aumentado el riesgo de pérdida de masa ósea y, por lo tanto, el riesgo de fracturas en el futuro.
• Los marcadores bioquímicos pueden indicar la magnitud de la respuesta de las pacientes a las terapias farmacológicas y dar una señal de alerta cuando la remodelación ósea disminuya en forma excesiva.

Esta obra de Medwave está bajo una licencia Creative Commons Atribución-NoComercial 3.0 Unported. Esta licencia permite el uso, distribución y reproducción del artículo en cualquier medio, siempre y cuando se otorgue el crédito correspondiente al autor del artículo y al medio en que se publica, en este caso, Medwave.