Resumen

Introducción

A continuación se analizará el tipo de pacientes en las que sería de utilidad la terapia con moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERMs, según su sigla en inglés) para el tratamiento de la osteoporosis, de acuerdo con la información científica disponible sobre los riesgos y beneficios de dicha terapia, cuya evolución histórica se puede resumir brevemente de la siguiente manera:

• La terapia de reemplazo hormonal se utiliza desde hace más de sesenta años.
• El primer fármaco que se utilizó fueron los estrógenos conjugados de equino, que aparecieron en los años 40.
• En 1975 apareció, en escala mundial, el 17 betaestradiol para uso clínico.
• Posteriormente, una vez que se determinó el riesgo de cáncer de endometrio que acarreaban los estrógenos puros, surgió la adición de progestinas.
• En la década pasada se pensaba que los riesgos eran la trombosis venosa y el cáncer de mama, pero, en cambio, había muchos beneficios en relación con los síntomas de la menopausia, el riego cardiovascular y la osteoporosis, entre otros. El problema fue que estas ideas surgieron a partir de estudios de observación.
• En 2002 estalló la crisis que desató el estudio WHI, por el resultado que asociaba estrógenos y progestina con la aparición de riesgo cardiovascular y cáncer de mama, lo que todavía está en estudio.
• En este momento se propone que, en pacientes con osteoporosis pura, serían de elección los bifosfonatos y los moduladores selectivos del receptor de estrógeno (Selective Estrogen Receptor Modulator, SERMs), en lugar de las terapias de reemplazo hormonal, que conllevan un riesgo.

Moduladores selectivos del receptor de estrógeno (raloxifeno)

El modulador selectivo del receptor de estrógeno no es una hormona, sino una molécula que se une al receptor de estrógeno y produce distintos efectos que son positivos o negativos según el órgano blanco donde esté actuando. A continuación nos ocuparemos de la relación entre raloxifeno y estrógenos, puesto que el tamoxifeno no se utiliza como terapia antiosteoporótica y el clomifeno es un inductor de ovulación.

El raloxifeno no es una hormona, pero se une al receptor de estrógeno con alta afinidad, en una ubicación y de una manera diferente a los estrógenos, por lo que induce un cambio en el receptor diferente al que inducen los estrógenos; los cambios biológicos secundarios también son diferentes, según el órgano en que esté actuando.

La información sobre las terapias hormonales y sus riesgos ha cambiado mucho en los diez últimos años, ya que ha aparecido una serie de estudios aleatorios y controlados que revelan una serie de efectos desconocidos (especialmente los estudios HERS, HOPE, WHI) y representan una evaluación más seria de los riesgos y beneficios de la terapia de reemplazo hormonal.

Los estudios más relevantes son:

• El HERS, que se realizó en pacientes con enfermedad coronaria conocida en quienes se indicó terapia combinada, cuyo objetivo principal fue evaluar el efecto sobre el infarto agudo de miocardio; la edad promedio de inicio fue de 67 años.
• El estudio HERS II, que es un seguimiento abierto del mismo estudio, con edad promedio mayor.
• El estudio HOPE, que es el único estudio aleatorio realizado en 2800 mujeres jóvenes o menopáusicas recientes, en el que se midió el efecto de estrógenos conjugados en distintas dosis y combinaciones de estrógenos y progestinas versus placebo, con seguimiento de 12 meses.
• El estudio más fuerte y que causó mayor impacto es el WHI, que apareció en 2002.

En este estudio se evaluó a 16.000 mujeres tratadas con estrógenos y progestina en forma continua, con el objetivo primario de ver el efecto en la enfermedad coronaria, cáncer de mama, etc. El estudio se proyectó a 8,5 años, pero se suspendió a los 5,2 años, porque se detectó un riesgo aumentado de cáncer de mama y se determinó que los riesgos de las terapias de reemplazo hormonal, como tratamiento de prevención, superaban los beneficios. Sólo la rama de estrógenos puros continúa de acuerdo a lo programado.

El estudio se diseñó con una primera parte que se daba a conocer en 2002 y una segunda parte en 2004; esta segunda parte mostró resultados diferentes en algunos aspectos. En la rama con estrógenos puros se estudió a 10.000 mujeres, con seguimiento promedio de 6,8 años. Este estudio también se suspendió antes de terminar, porque los efectos adversos y favorables fueron equivalentes en ambos grupos, lo que indicó ausencia de beneficio global. En estudios complementarios de demencia y función cognitiva se observó una tendencia al aumento de este riesgo, especialmente en mujeres mayores de 65 años.

Con respecto a raloxifeno, los estudios más importantes son MORE y CORE. El estudio MORE se realizó en 1999, con 7.000 pacientes que recibieron raloxifeno en distintas dosis. Su objetivo principal fue evaluar el riesgo de fracturas en un seguimiento de tres y cuatro años, en mujeres cuya edad promedio fue de 66 años al inicio, es decir, postmenopáusicas tardías. El estudio CORE, publicado en 2004, era la continuación del estudio MORE; en él se utilizó raloxifeno en dosis de 60 mg y su objetivo principal fue evaluar la incidencia de cáncer de mama.

Efectos de terapia hormonal y raloxifeno

En cuanto al metabolismo óseo, el hipoestrogenismo incrementa la velocidad de absorción y aumenta el riesgo de osteoporosis por tanto, ambas terapias actúan como antireabsortivos. El estudio HOPE demuestra que la densidad ósea mejora con cualquier tipo de esquema hormonal, sea con estrógenos puros en distintas dosis o combinados con progestinas, en comparación con el placebo, a los 12, 18 y 24 meses, con resultados similares en columna lumbar y cadera total.

Con raloxifeno ocurre lo mismo: aumenta la densidad mineral ósea, tanto en columna lumbar como en cuello femoral, con diferencias claramente significativas. En el estudio MORE, las diferencias ya se ven desde el primer año y se mantienen durante todo el período. En otro estudio se comparó el efecto de raloxifeno y estrógenos conjugados sobre la densidad mineral ósea, en mujeres menopáusicas recientes, y se observó que el impacto sobre la densidad mineral ósea fue menor en el grupo con estrógenos conjugados.

Sobre fracturas, los estudios aleatorios se han realizado con estrógenos y progestinas, sólo con estrógenos, y con raloxifeno, y se ha descrito que con los tres tipos de terapia hay una clara reducción de la incidencia de fracturas vertebrales (más de 30%). En cambio, en el estudio MORE no hubo reducción de las fracturas de cadera, salvo en un subgrupo muy específico de pacientes de alto riesgo de fractura vertebral, en las que sí disminuyó este riesgo. En general, los estudios con raloxifeno no muestran una reducción de las fracturas de cadera, lo que sí se demuestra en el estudio WHI, tanto con estrógenos más progestina como con estrógenos solos. En cuanto a fractura vertebral, la reducción con raloxifeno es evidente, independiente de la presencia de fractura previa.

En el sistema cardiovascular, la combinación de estrógenos y progestina aumenta el riesgo de enfermedad coronaria en forma significativa; este efecto no se observa cuando se emplea estrógenos solos y raloxifeno. El estudio HERS también se realizó en mujeres con patología cardiovascular y en pacientes con edad promedio similar al WHI; el aumento de episodios coronarios se observó durante el primer año; hubo incluso una reducción de los eventos coronarios en los últimos años. A su vez, aun cuando el riesgo de enfermedad coronaria aumenta con la combinación de estrógenos más progestina, se debe a que las usuarias que inician la terapia de reemplazo varios años después de la menopausia aumentan en forma significativa el riesgo de enfermedad coronaria, no así las mujeres que inician el tratamiento antes de la menopausia.

En el caso de los accidentes vasculares encefálicos, es claro que el uso de estrógenos más progestina incrementan el riesgo; el raloxifeno no lo modifica. Hay una reducción que no es significativa.

Con respecto a función cognitiva y demencia, los estudios de observación y metaanálisis no son claros. En dos estudios no queda claro el efecto real: el estudio del grupo WHI demostró que con estrógenos más progestina o con estrógenos solos se deteriora la función cognitiva, con terapia de reemplazo, en mayores de 65 años. La función cognitiva con raloxifeno se evaluó en el estudio MORE, a los tres años de terapia, y no se comprobó reducción en los tests de función cognitiva; sólo una tendencia a reducción en los tests de atención y memoria, que no fue significativa.

En el sistema genitourinario, se sabe que la relajación del piso pélvico es una causa importante de cirugía y que la terapia estrogénica es de uso tradicional en el manejo de la incontinencia, aunque los estudios son pocos y conflictivos. El estudio HERS no muestra ninguna diferencia entre usar estrógenos y progestina versus placebo, sobre la gravedad de la incontinencia urinaria. Con raloxifeno, los estudios demuestran una incidencia menor de cirugías de piso pelviano al comparar con placebo, diferencia que sería significativa.

Sobre síntomas menopáusicos, el estudio HOPE (Women´s Health. Osteoporosis, Progestin, Estrogen) demostró que la intensidad y el número de bochornos con la terapia hormonal, ya sea aislada o combinada, se reducía en comparación con el placebo y, a la inversa, el raloxifeno aumentaba la ocurrencia de bochornos en algunas mujeres por tanto, no tiene indicación en el tratamiento de los síntomas menopáusicos. De hecho, en postmenopáusicas recientes y tardías hubo un porcentaje de aparición de bochornos con raloxifeno versus placebo, siendo más intenso en postmenopáusicas recientes que en mujeres mayores, pero en ambos grupos se incrementó la probabilidad de este síntoma.

En cuanto a atrofia vaginal, en el estudio HOPE se observó una mejoría en el índice de maduración vaginal, independiente del tipo de esquema. No hay información cuantificada sobre lo que ocurre en este aspecto con el raloxifeno, por lo que no estaría indicado en el tratamiento de la atrofia vaginal; tendría un efecto diferente y contrario al de la terapia de reemplazo.

Sobre cáncer de mama, en 2001 la Sociedad Americana de Ginecología y Obstetricia planteó que el agregado de progestinas más estrógenos podría aumentar el riesgo de cáncer de mama; esto es lógico, ya que las progestinas ejercen en la mama una acción proliferativa similar a la de los estrógenos, y varios estudios demostraron un aumento de la densidad mamográfica con la terapia de reemplazo.

Esta situación no estaba del todo clara hasta que se publicó el estudio WHI, en 2002, en el que el uso de estrógenos más progestina incrementaba en 26% el riesgo de cáncer de mama a 5,2 años de seguimiento, con una diferencia significativa. Este resultado causó gran impacto y la desaparición de las terapias hormonales, pero la rama con estrógenos puros, del mismo estudio, mostró reducción del riesgo de cáncer de mama en 23%, que no fue significativa, pero estuvo muy cerca de serlo; es posible que, si el estudio hubiera llegado a su término, habría alcanzado significación estadística. Se concluyó que un esquema combinado aumenta el riesgo de cáncer de mama en 26% a 5,2 años; en cambio, el uso de estrógenos puros no modifica este riesgo y más bien tiende a reducirlo.

El raloxifeno sí reduce el cáncer de mama, lo que fue demostrado en el estudio MORE y que motivó la realización del estudio CORE, con el objetivo de evaluar la incidencia sobre el cáncer de mama, no sobre fracturas. En el estudio CORE se comprobó una reducción de 66 %, con un riesgo relativo de 0,34, con un intervalo de confianza interesante, lo que demostró que existe un efecto protector claro y evidente sobre el cáncer de mama, y confirmó los resultados del estudio MORE. Los estudios MORE y CORE demuestran protección frente al cáncer de mama de tipo hormono-dependiente; lo dicho es lógico, ya que el raloxifeno bloquea el receptor de estrógeno y por eso tendría un efecto positivo. En aquellos cánceres no hormono-dependientes, no hay diferencias entre raloxifeno y placebo.

En el efecto sobre el endometrio, el estudio HOPE demostró que la utilización de estrógenos solos en dosis normales incrementaba la hiperplasia endometrial, pero en dosis reducidas, o con el uso de progestinas, la hiperplasia desaparecía. En cuanto al cáncer
endometrial, ni HERS ni WHI demostraron aumento en el riesgo y, con terapias combinadas, hubo incluso una reducción, aunque no fue significativa. En el estudio MORE se observó un riesgo relativo igual al del placebo, por lo que no hubo diferencias.

En enfermedad tromboembólica, todas las terapias hormonales, incluso tamoxifeno y raloxifeno, aumentaron los fenómenos venosos tromboembólicos; lo anterior también ocurrió con estrógenos puros. Aunque en este grupo el aumento del riesgo no fue significativo, hubo cierto incremento, lo que se debe tener en cuenta.

Conclusiones

• La terapia de reemplazo y el raloxifeno tienen indicación en la prevención y tratamiento de osteoporosis: ambas terapias incrementan la densidad mineral ósea en columna y cadera.
• El aumento en la densidad mineral ósea en la mujer postmenopáusica reciente es ligeramente mayor con terapia de reemplazo que con raloxifeno.
• Ambas terapias reducen el riesgo de fracturas vertebrales y, por ahora, sólo la terapia de reemplazo hormonal reduce el riesgo de fractura de cadera.
• En el ámbito cardiovascular, no hay prevención de enfermedad cardiovascular con ninguna de las dos terapias; incluso, las terapias combinadas aumentan el riesgo de episodios coronarios.
• También los estrógenos, tanto puros como combinados, aumentan el riesgo de accidente vascular encefálico; en cambio, raloxifeno no tiene efecto en el riesgo de accidentes vasculares y encefálicos.
• Ambas terapias, tanto reemplazo hormonal como raloxifeno, aumentan la presencia de fenómenos tromboembólicos.
• Con respecto a la función cognitiva, está claro que en mayores de 65 años la terapia estrogénica, pura o combinada, altera esta función, efecto que no se observa en el estudio MORE con raloxifeno en mujeres de, aproximadamente, la misma edad. El estudio WHIMS se realizó en mujeres mayores de 65 años y el estudio MORE tiene una edad de inicio de 66 años.
• Acerca de los síntomas vasomotores y atrofia vaginal, la terapia de reemplazo es el tratamiento indicado; el raloxifeno puede aumentar ambos.
• En cuanto a hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio, ni la terapia de reemplazo combinada ni el raloxifeno alteran el riesgo, pero el riesgo de cáncer de mama aumenta con estrógenos combinados. Los estrógenos puros no modifican el riesgo.
• Se debe preferir el uso de terapia de reemplazo en mujeres postmenopáusicas recientes con síntomas vasomotores o atrofia vaginal, sin antecedentes de patología cardiovascular y sin antecedentes de tromboembolismo venoso.
• Si la mujer es histerectomizada, lo ideal es usar estrógenos puros. En las que conservan el útero se debe usar esquemas combinados, idealmente por menos de cinco años.
• En el caso de raloxifeno, la paciente ideal es una mujer postmenopáusica tardía, idealmente mayor de 65 años, que no haya usado terapia de reemplazo. Si se suspende la terapia de reemplazo y se administra raloxifeno, la incidencia de episodios adversos aumenta, con alto riesgo de osteoporosis, aunque sin riesgo claro de tromboembolismo venoso.
• La paciente con alto riesgo de cáncer mamario, independiente de la edad, se beneficia con raloxifeno, en cuanto a prevención de este cáncer, por lo que es una terapia de alternativa interesante en las mujeres que tienen contraindicación de terapia de reemplazo hormonal para el tratamiento de la osteoporosis.

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