Introducción

En esta presentación se intentará responder la interrogante respecto a si el tratamiento de reemplazo hormonal (TRH) es capaz de recuperar la densidad mineral ósea (DMO) en pacientes con amenorrea por alteración de la conducta alimentaria. Para esto, lo primero es recordar que entre los determinantes de la pérdida de masa ósea en los trastornos alimentarios se cuentan factores endocrinos, nutricionales, constitutivos y conductuales.

Entre los factores endocrinos probablemente el más importante es el hipoestrogenismo, pero en estas personas también hay: hipercortisolismo; baja producción de andrógenos; bajos niveles de IGF-1, en presencia de niveles normales-altos de hormona de crecimiento; baja producción de insulina y bajos niveles de leptina. El hipoestrogenismo de estas pacientes puede ser grave, con disminución muy marcada de la producción folicular de estrógenos; disminución de la conversión extra-ovárica de andrógenos desde delta 4 androstenediona, debido a la reducida masa grasa; disminución de la producción tecal de testosterona, por reducción del sustrato para la aromatización; y aumento de los metabolitos 2OH hidroxilados (catecol-estrógenos), con la consiguiente inhibición de Gn-RH. En las mujeres vegetarianas, además, la modificación de la flora intestinal lleva a interrupción de la circulación enterohepática, con aumento de los estrógenos conjugados en las deposiciones y disminución de la reabsorción de estrógenos libres.

La osteopenia en las pacientes anoréxicas corresponde a un estado de bajo turn-over, con aumento de la reabsorción ósea sin aumento concomitante de formación de hueso. Por una parte, la deficiencia de estrógenos aumenta la reabsorción ósea, lo que disminuye la densidad mineral ósea; y por otra, la formación de hueso está disminuida por la desnutrición, lo que se traduce en disminución del tamaño del hueso.

Existe mucha experiencia acerca del TRH con estrógenos y su impacto sobre el hueso, pero ésta proviene fundamentalmente de estudios que se realizaron en mujeres postmenopáusicas. Se sabe que los osteoblastos y los osteoclastos tienen receptores para estrógenos y que el turn-over óseo aumenta cuando disminuyen los niveles de estrógenos; éstos, por otra parte, antagonizan el efecto de las citoquinas proinflamatorias que aceleran la reabsorción del hueso; además tienen efectos sistémicos, como, por ejemplo, disminuir la secreción de paratohormona, la cual modifica los niveles de calcio. El otro problema es el tipo y la dosis de estrógenos que se han utilizado en estos estudios. En las Figuras 1 y 2 se observan resultados de estudios realizados en la post menopausia, en los que se demuestra que diferentes tipos y dosis de estrógenos producen distintas respuestas del hueso, en cuanto a aumento de la DMO.

Figura 1. Prevención de osteoporosis. Porcentaje de no respondedores (sujetos que perdieron más de 2% de la densidad mineral ósea en la columna lumbar) según tipo de tratamiento (McClung et al, ASBMR, San Francisco, 1998)

Figura 2. Bajas dosis de 17 beta-estradiol micronizado + calcio previenen la pérdida ósea en mujeres postmenopáusicas. *p menor de 0,001versus placebo (Ettinger B, et al. Am J Obstet Gynecol 1992; 166:479-488)

El trabajo más importante es el de Klibanski, que se publicó en 1995 y corresponde a un estudio prospectivo, controlado, efectuado en 19 mujeres con anorexia nerviosa a las que se administró TRH con estrógenos y progestina, en forma de Premarin (estrógenos equinos conjugados) 0,625 mg diarios, más Provera (acetato de medroxiprogesterona) 5 mg, con un esquema idéntico al usado en las mujeres menopáusicas. No hubo ningún cambio significativo en la DMO en el grupo tratado, en comparación con el grupo control; en 40% de las pacientes se documentó un aumento de la DMO, pero sólo en aquellas mujeres cuyo peso corporal inicial era menor de 70% de su peso normal (Klibanski A. et al. The effects of estrogen administration on trabecular bone loss in young women with anorexia nervosa. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:898-904).

Este hallazgo fue confirmado posteriormente por Katzman y cols en 2001, quienes también encontraron que la TRH tenía un efecto beneficioso sobre la DMO en el subgrupo de pacientes anoréxicas de muy bajo peso corporal (Katzman DK: In opposition of HRT. Journal of Paediatric Adolescent Gynecology. February 2001: 14: 39-41); sin embargo, en el importante trabajo de Muñoz, publicado en 2002, no se encontraron diferencias significativas en la DMO en 38 pacientes con anorexia nerviosa tratadas, después de la recuperación parcial de su peso corporal, con 50 ug de etinilestradiol y 0,5 mg de norgestrel, es decir, con dosis bastante altas, por un periodo de un año (Figura 3).

Figura 3. DMO en 38 pacientes con anorexia nerviosa con y sin TRH por un periodo de un año (Muñoz M et al. The effects of estrogen administration on bone mineral density in adolescents with anorexia nervosa (Eur J Endocrinol. Vol 147, Issue 3, 275-286)

En el estudio de Goleen, realizado en pacientes con anorexia nerviosa que utilizaron contraceptivos orales con dosis más bajas de etinilestradiol, entre 20 y 35 ug, durante un año, el autor no encontró diferencias significativas en la DMO de columna lumbar y de cadera, a pesar de que hubo un aumento en el peso corporal y del aporte suplementario de calcio y vitamina D (Golden N et al. The effect of estrogen-progestin treatment on bone mineral density in anorexia nervosa. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2002 Jun; 15(3):135-43). Sin embargo, en algunos trabajos publicados entre 1992 y 1996, el uso de contraceptivos orales, en un reducido número de pacientes y por tiempo corto produjo un aumento moderado de la DMO de columna lumbar, sin modificación de la DMO de cuello femoral (16 pacientes con tratamiento contraceptivo por un año en el estudio de Seeman en 1992 y 6 pacientes con tratamiento por seis meses en el de Maugars, en 1996); desafortunadamente los autores no indicaron el tipo de píldora contraceptiva que utilizaron. Posteriormente Karel y Riggs, en 1997, comunicaron el caso clínico en una adolescente que utilizó parches transdérmicos de muy alta dosis de 17-estradiol, sobre 100 ug diarios, en la que se encontró un aumento en la DMO de la columna lumbar, pero al mismo tiempo presentó aumento del peso y del contenido de grasa corporal, por lo que fue difícil establecer si el resultado en el hueso se debió a la recuperación del peso corporal o al tratamiento hormonal.

En resumen, hay muchos aspectos abiertos a discusión respecto al uso de la TRH en la osteopenia de la anorexia nerviosa:

• Es posible que la dosis de estrógenos adecuada para tratar a una población de mujeres postmenopáusicas no lo sea en mujeres más jóvenes.
• También es posible que se requiera un tiempo más prolongado de tratamiento para lograr el efecto en el hueso.
• Los estrógenos por sí solos no pueden corregir los múltiples factores que condicionan la perdida de masa ósea en la anorexia nerviosa, como el déficit de IGF-1 y de andrógenos y el exceso de cortisol.
• La adolescente puede interpretar, erróneamente, el sangrado inducido por los estrógenos como la restauración de su función menstrual normal, considerando que ya ha logrado la recuperación adecuada de su peso corporal.
• El uso de la terapia hormonal puede dar una sensación falsa de seguridad al asumir que la paciente está protegida contra la osteopenia, pudiendo, por ello, disminuir los esfuerzos indispensables para lograr la recuperación del peso corporal normal.
• Muchas de estas pacientes pueden rechazar el tratamiento hormonal por temor al aumento de peso, porque no desean tener reglas, temen las náuseas o porque rehúsan cualquier tratamiento.

En el interesante trabajo de Robinson y colaboradores publicado en el año 2000 se encontró que, de 208 pacientes con mal cumplimiento del tratamiento, 65,4% rechazaron los medicamentos por temor a subir de peso y 27,5% lo hizo porque no deseaban tener sangrado menstrual. Los efectos secundarios del tratamiento motivaron el rechazo en 12% de los casos y en 10% de ellos, la razón fue el temor a recibir cualquier medicamento por la vía oral. Esto demuestra que es difícil obtener resultados confiables en estas enfermas (Tabla I).

Tabla I. Razones que explican la no adherencia a la TRH (Robinson 2000)

Sin embargo, es interesante considerar el tratamiento de reemplazo hormonal por otros motivos, como, por ejemplo, el posible efecto beneficioso de los estrógenos en la vasculopatía distal (Rahimian y cols, 2004; Kublickiene y cols, 2005), para lograr un mejor perfil de lipoproteínas con aumento del colesterol HDL; o el posible efecto positivo sobre el ánimo y la mejoría del estado general, probablemente dependiente del tipo y contenido de progestinas (Paoletti y cols, 2004). Desafortunadamente, todos los datos que existen al respecto se han obtenido en casos de amenorrea hipotalámica y no hay estudios en anorexia nerviosa.

La amenorrea hipotalámica se define como la ausencia de flujo menstrual durante los últimos seis meses, asociada a un estilo de vida que incluye ejercicio, pérdida de peso, hacer dieta o estrés (Hergenroeder et Al 1997); una de sus causas puede ser la anorexia nerviosa. Distinto es lo que ocurre en la amenorrea de las atletas, en las que hay un aumento de la DMO asociado a aumento de los marcadores de metabolismo óseo (osteocalcina y fosfatasas alcalinas). Sin embargo, en estos casos debe llamar la atención el hecho de que ocurra una baja rápida y drástica del peso corporal, evidencias de nutrición no adecuada, en cantidad y calidad, y la presencia de estrés psíquico y físico exagerado.

En los estudios sobre el uso de contraceptivos en la amenorrea hipotalámica se encuentran diferentes resultados. Hergenroeder, en 1997, en un estudio aleatorio y controlado con placebo, encontró aumento de la DMO de columna lumbar en sus 24 pacientes tratadas con contraceptivos orales; Albert, en 1997, también encontró aumento de la DMO de columna lumbar, con aumento del contenido mineral corporal total y sin modificación de la DMO en cadera, en 15 pacientes; Castelo Branco, en 2001, en 64 pacientes tratadas con 20 ó 30 ug de etinilestradiol encontró un aumento de la DMO en columna lumbar; Warren, en 2005, en 27 pacientes, encontró algo similar, sin modificación de la DMO de cadera. Todos estos estudios se efectuaron en pacientes con amenorrea hipotalámica y osteopenia.

Así, aparentemente el TRH en la amenorrea hipotalámica con osteopenia se asocia a mejoría en la DMO de columna lumbar y del contenido mineral óseo total, sin efecto aparente en la DMO de la cadera. Esto se debe, posiblemente, al mayor contenido de hueso esponjoso en los cuerpos vertebrales, en comparación con el del cuello femoral. Se sabe que 67% de los cuerpos vertebrales corresponde a hueso esponjoso y que el turn-over óseo es 4 veces más activo en éste que en el hueso cortical.

En conclusión, el límite entre la amenorrea hipotalámica y la que se origina en trastornos de la alimentación no está bien definido, como tampoco lo está el umbral de déficit energético que condiciona la disminución en la formación de hueso para cada persona. Es importante recordar que la acción de los estrógenos sobre la DMO se relaciona fundamentalmente con la inhibición de la reabsorción ósea y puede ser suficiente en los casos en que la desnutrición no es extrema. La opción terapéutica más efectiva para la osteopenia es la recuperación del peso corporal (Valtuena et al 2003, Sokya et al 2002, Audi et al 2002).

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