Introducción

En la práctica dermatológica es frecuente la consulta de pacientes de sexo femenino con estados hiperandrogénicos de distinto grado. Se dice que 10 a 20 % de las mujeres sanas presentan este problema, que tiene como signos cardinales seborrea, acné, hirsutismo y alopecia; algunas de ellas presentan, además, alteraciones menstruales y otras pueden tener obesidad, con o sin resistencia a la insulina.

Las principales fuentes de testosterona en la mujer son las glándulas suprarrenales y los ovarios; esta testosterona actúa ya sea en forma directa, por medio de la 5 alfa reductasa, o a través de la conversión periférica (Fig.1).

Figura 1. Fuentes androgénicas en la mujer

En este proceso la piel, el hígado y el músculo esquelético cumplen un papel importante, especialmente la piel, que es donde se produce principalmente la conversión periférica: la androstenodiona y la dehidroepiandrosterona sulfato (DHEA-S) se convierten en testosterona y ésta pasa a dihidrotestosterona por la acción de la 5 alfa reductasa y a estradiol, por efecto de la aromatasa (Fig.2).

Figura 2. Conversión periférica de testosterona

El mecanismo de acción de la testosterona a nivel local es importante en dermatología por las acciones que puede tener en el órgano blanco, en distintos sitios. La testosterona ingresa a la célula y, con posterioridad a la acción de la 5 alfa reductasa, la dihidrotestosterona se une al receptor citosólico para ingresar al núcleo, donde desencadena un ARN mensajero para producir una síntesis proteica que va a determinar los cambios que se producen (Fig.3).

Figura 3. Mecanismo de acción de la testosterona.

Dos tipos de 5 alfa reductasa nos interesan: la de tipo I, que se encuentra en la glándula sebácea de la piel del dorso alto torácico, en hígado y en riñón, aunque en la actualidad se plantea que también puede estar presente en algunos grados en el cuero cabelludo; y la de tipo II, que se encuentra principalmente en tórax, piel de la zona de la barba, hígado, sistema genitourinario masculino y cuero cabelludo.

A continuación se revisarán algunos aspectos de la fisiología de la piel y anexos y los principales signos y síntomas que orientan a la presencia de hiperandrogenismo.

Acné y seborrea

La palabra acné deriva del griego akme. Esta patología afecta a 80% de la población de 11 a 30 años de edad; 40 % de los pacientes tienen un antecedente familiar. En las niñas es más grave entre los 14 y 17 años; en los varones, entre los 16 y los 19 años. Se observa con mayor frecuencia en hispanos, en negros y en anglosajones y es raro en asiáticos. Es más frecuente entre los que fuman (40% versus 23%). Uno de los órganos blanco de interés es el folículo pilosebáceo, cuya alteración origina las primeras manifestaciones de hiperandrogenismo, que son la seborrea y el acné; éstos se producen por acción de la testosterona por medio de la 5 alfa reductasa, lo que genera mayor producción de sebo en el sebocito. Los andrógenos no sólo aumentan la cantidad de sebo en la glándula sebácea, sino que además cambian sus características, elevando la cantidad de ácidos grasos libres; además tienen un efecto directo en el queratinocito folicular, donde aumentan la proliferación local mediante estímulo de factores de crecimiento locales, lo que genera aumento de los gránulos de queratohialina y alteración de la descamación folicular en el conducto pilosebáceo. Así se forma el microcomedón (Fig.4).

Figura 4. Formación de los microcomedones.

El microcomedón local va aumentando de tamaño, se acumula mayor cantidad de sebo, el crecimiento folicular continúa y se va acumulando cada vez más material queratinoso, hasta que se forma el comedón cerrado. Si éste se abre al medio externo, la grasa se oxida y lo coloniza el Propinobacterium acnes, principal bacteria asociada con el acné, desencadenando un mecanismo inmune que genera factores inflamatorios, los que llevan a la lesión inflamatoria propiamente tal (Fig.5).

Figura 5. Formación de la lesión inflamatoria.

Existen cuatro tipos de acné, que se clasifica en grados de I a IV. En el grado I se observan las lesiones características: comedones cerrados, comedones abiertos y puntos negros típicos; histológicamente se evidencia la glándula con el gran tapón córneo. En el grado II ya hay lesiones inflamatorias importantes y mayor seborrea y en la histología se observa el folículo sebáceo con aumento del infiltrado perifolicular, aparentemente mononuclear (Fig.6).

Figura 6. Acné grado I y II

En el acné grado III comienzan a aparecer lesiones pustulosas; en la histología se observa disgregación de la zona del folículo y aumento de células inflamatorias. En el acné grado IV, o acné nódulo quístico, ya hay lesiones profundas y lesiones quísticas; la histología muestra disrupción del folículo piloso y al fondo se ven células gigantes multinucleadas de cuerpo extraño, que corresponden al propio material córneo que se va eliminando (Fig.7).

Figura 7. Acné grado III y IV

El tratamiento en estos pacientes tiene por objeto evitar que lleguen al estado de cicatrices secundarias al acné (Fig.8).

Figura 8. Cicatrices post acné.

Se debe plantear la presencia de hiperandrogenismo en pacientes con acné y otros signos de androgenización cutáneos (Fig.9); en prepúberes con numerosos comedones, porque son una evidencia de que hay mucha reproducción folicular local y los factores comedogénicos están muy acelerados (Fig.10); en adolescentes cuyo acné no cede a tratamiento habitual bien llevado (Fig.11 A); en pacientes que al suspender los retinoides reinician rápidamente un brote de acné intenso, lo que significa que puede haber otra causa subyacente y no sólo un factor folicular importante (Fig.11 B); en una mujer adulta en la que se presenta acné en forma brusca, sin tener lesiones previas, lo que con frecuencia se asocia a grandes trastornos emocionales (Fig.12).

Figura 9. Signos de hiperandrogenismo en paciente con acné

Figura 10. Comedones abundantes en prepúber

Figura 11. A: Adolescente portador de acné, con mala respuesta a tratamiento. B: Intenso y rápido brote de acné al suspender retinoides

Figura 12. Debut de acné en mujer adulta

El impacto psicológico, social y emocional del acné es casi comparable con el de enfermedades crónicas como asma, epilepsia, diabetes y artritis. El impacto psicológico, en ambos sexos, está dado por el aspecto de la cara, independiente del grado de acné y de la edad, que llega a producir distintos grados de ansiedad y depresión. En el plano social, la tasa de desempleo en individuos con acné es mayor que en el resto de la población.

Hirsutismo

El folículo piloso está conformado principalmente por la unidad pilosebácea, compuesta por el tallo piloso, el músculo erector del pelo y una glándula sebácea que da cierta cantidad de grasa al pelo, lo que lo diferencia del pelo vegetal. El ser humano posee alrededor de cinco millones de folículos pilosos en todo el cuerpo, con variaciones según raza y genética familiar; los pelos se ven afectados por la edad, los corticoides, las hormonas tiroideas, la prolactina y la hormona del crecimiento.

Todos los pelos del cuerpo siguen un ciclo que se inicia con un período de crecimiento, o anágena, de duración variable: en el cuero cabelludo dura entre seis y ocho años, hasta que el tallo piloso llega a ser un pelo largo. En las cejas tarda de dos a tres meses y en las vibrisas nasales el tiempo es aún más breve. Además hay un período de reposo, o catágeno, en que el pelo se miniaturiza, y otro posterior, o telógeno, durante el cual ocurre la caída del pelo y es de duración variable. Todos los días se pierde pelo y se reinicia un nuevo ciclo en anágena.

La hipertricosis corresponde al aumento del vello corporal, pero se trata de un pelo fino, delgado, suave, no de un pelo terminal, como el que aparece en la zona genital. Es importante diferenciarla del hirsutismo. Las imágenes muestran una hipertricosis lanugosa congénita de un niño; una mucopolisacaridosis congénita; una paciente con una dermatomiositis; y una paciente con una porfiria cutánea tarda (Fig.13).

Figura 13. Casos de hipertricosis. A: Lanugosa congénita. B: Mucopolisacaridosis congénita. C: Dermatomiositis. D: Porfiria cutánea tarda

En cuanto a la acción de los andrógenos en el folículo piloso, al llegar la adolescencia la testosterona se une principalmente a receptores celulares, codificados por genes del cromosoma X, que se ubican en la papila dérmica y en la vaina pilosa. Debido a lo anterior, el pelo se multiplica en el folículo de la papila, se profundiza en la dermis y se inserta en la grasa de ésta, a la cual se adhiere con intensidad. Además de los andrógenos, también influye la actividad de la 5 alfa reductasa de cada individuo; las personas pueden tener receptores y 5 alfa reductasa más o menos activos debido a factores familiares y de acuerdo a ello tendrán mayor o menor cantidad de vello. La concentración de proteína transportadora de hormonas sexuales aumenta con los estrógenos y con las hormonas tiroideas y disminuye con los andrógenos, la insulina y el mayor índice de masa corporal, ya que hay menor síntesis hepática y mayor producción de andrógenos a nivel tecal; por todos estos factores, al disminuir la proteína transportadora de hormonas sexuales masculinas aumenta la pilosidad corporal. En los hombres, en general, la testosterona circula principalmente unida a proteínas; sólo 3% circula libre. Las mujeres normales tienen alrededor de 1% de testosterona libre, valor que se puede duplicar en las hirsutas, por lo que adquieren un patrón masculino de distribución del vello corporal.

En endocrinología, la hipertricosis se estudia mediante la escala de Ferriman-Gallway, que también se usa en dermatología y evalúa la presencia de vello en cara, zona del bigote, mentón, zona paraesternal, brazos, abdomen alto y bajo, caras anterior y posterior de los muslos, en especial en su parte interna, espalda y zona lumbar.

El síndrome de ovario poliquístico (SOP) se debe sospechar en caso de hirsutismo, en especial cuando se asocia con acné y alopecia; además puede haber síntomas anovulatorios y obesidad. Los patrones de laboratorio se alteran y en la ecografía se observan quistes ováricos; hay exceso de andrógenos ováricos, insulina y andrógenos adrenales; aumenta la LH, hay resistencia a la insulina y se observa obesidad androide, es decir, abdominal y aumento del riesgo cardiovascular. En un tercio de estas mujeres se encuentra alterada la prueba de tolerancia a la glucosa y en la mitad de ellas, al menos uno de los padres tiene diabetes mellitus tipo 2, es decir, no heredan receptores.

El hiperandrogenismo insulínico se caracteriza por una alteración del metabolismo de la glucosa, con resistencia al efecto de la insulina e hiperinsulinemia secundaria. Esto altera la esteroidogénesis y produce pseudo acromegalia, por desencadenamiento de factores de crecimiento, acantosis nigricans local y lipogénesis, por los mismos factores de crecimiento. Además, disminuye la globulina transportadora de hormonas sexuales, su gen productor y el colesterol LDH.

La acantosis nigricans es una consecuencia de la resistencia insulínica; consiste en una hiperplasia epidérmica, secundaria a IGF-1. No es que aumente la pigmentación local, sino que aumenta la proliferación del estrato córneo y de la epidermis en general, debido a lo cual, en forma secundaria, la piel se ve hiperpigmentada. Se puede melanizar discretamente en la base en algunas zonas, pero no se trata de un problema pigmentario inicial.

Dentro del estudio del hirsutismo en dermatología, se precisa evaluar si hay asociación entre hirsutismo y otros factores, como obesidad y acantosis nigricans. Se debe buscar hiperplasia suprarrenal congénita, ovario poliquístico y la presencia de otros hallazgos clínicos como hirsutismo periférico. De dichas asociaciones dependerá el enfoque del estudio.

Alopecia

El ser humano tiene en promedio 100.000 pelos en el cuero cabelludo, con variaciones según edad, raza y sexo, que crecen a razón de 0,37 mm al día; 85% de ellos están en etapa anágena, es decir, en período de crecimiento, durante el cual la papila se inserta profundamente en la dermis reticular. El período anágeno es largo y lo sigue un período de catágena, en que el pelo entra en reposo y la papila empieza a atrofiarse, con lo que el pelo toma una ubicación más superficial, dentro del espesor de la dermis. Por último viene la fase telógena, en la cual el pelo queda implantado en la zona papilar, hasta que cae y se inicia un nuevo ciclo. Por este proceso, normalmente se pierden entre 40 y 100 pelos cada día.

Las áreas potenciales de pérdida de cabello varían según edad y sexo; en los adolescentes de sexo masculino, las áreas frontales y temporales son las primeras en que se presenta una redistribución normal del borde de implantación del cabello, que es causa frecuente de consulta; la zona de la coronilla y el vértex son otras de las áreas afectadas. En la mujer se debe distinguir la pérdida de cabello de inicio temprano y tardío, con o sin aumento de andrógenos. En todos estos casos hay diferentes alternativas clínicas, según las zonas afectadas: pérdida central difusa, pérdida con acentuación frontal o con patrón masculino de Hamilton. En dermatología se estudian dos patrones de pérdida del cabello en la mujer: el de Ludvig, que en general se presenta en la zona central de la coronilla, respetando el borde anterior, y el patrón masculino de Hamilton-Norwood, en que primero aparecen las entradas, después se afecta la zona occipital y posteriormente toda la coronilla (Fig.14)

Figura 14. Patrones de alopecia en ambos sexos

En la mujer, el patrón de pérdida del cabello depende de los niveles de andrógenos. En el caso de niñas con pubertad precoz y poco pelo, o en mujeres de cualquier edad con esta alteración, se debe buscar la causa. En la adolescencia, la pérdida de cabello en las zonas temporales se asocia, en general, al uso de peinados con gran tracción (Fig.15). En las adultas jóvenes, cuando no hay otras causas de pérdida del cabello, se debe sospechar un hiperandrogenismo (Fig.16). En la mujer adulta el patrón característico es la pérdida de cabello en la zona de la coronilla, respetando la zona frontal, patrón que se hace más notorio con la menopausia, después de la cual el pelo se miniaturiza progresivamente, la entrada a un nuevo período anágeno es cada vez más lenta y, por último, los folículos dejan de estar activos (Fig.17).

Figura 15. Patrones de pérdida de cabello en la adolescencia

Figura 16. Mujer de 25 años con pérdida de cabello asociada con hiperandrogenismo

Figura 17. Alopecia en mujer menopaúsica con hiperandrogenismo

El método diagnóstico irrefutable para alopecia androgénica es el tricograma, que consiste en cortar el pelo a un centímetro en dos áreas: frontal y occipital, las que se comparan a la semana y se evalúa el crecimiento del pelo. La relación normal es 80% en anágena y 20% en telógeno; en caso de alopecia androgénica, habrá menor cantidad de pelos en anágena que en telógeno. En la actualidad se dispone del tricograma digital.

El estudio hormonal de hiperandrogenismo comprende: medición de andrógenos libres totales, testosterona total, proteína transportadora de hormonas sexuales, DHEA-S, 17 hidroxiprogesterona, LH y FSH; además, siempre se debe solicitar TSH y T4 libre. Otros exámenes que se puede solicitar, en caso de que se observe algún signo clínico que oriente a una alteración, son los niveles plasmáticos de prolactina, la prueba de tolerancia a la glucosa y la prueba simplificada de resistencia insulínica, HOMA (HOmeostasis Model Assessment).

Entre las alternativas terapéuticas, uno de los fármacos que se utilizan es la espironolactona, previa evaluación por ginecólogo o endocrinólogo, según edad y sexo del paciente. Muchas de las mujeres, aun teniendo niveles de andrógenos normales, se benefician con el uso de anticonceptivos orales, debido a la disminución de las gonadotrofinas y al aumento de la proteína transportadora de hormonas sexuales. Otros fármacos son el acetato de ciproterona y el acetato de clormadinona. Además, para el tratamiento específico de obesidad e hiperinsulinismo se usa la flutamida, que funciona mejor en la mujer que el finasteride, al cual responden mejor los hombres.

Es muy importante explicar al paciente cuáles son las causas de su patología y los posibles agravantes. Además, es preciso aclararle sus expectativas reales y realizar una contención adecuada, para lo cual muchas veces se necesita el manejo interdisciplinario. No se debe olvidar que se trata de pacientes adultos, con frecuencia muy afectados social y psicológicamente.