Resumen

Introducción

La disforia premenstrual es un cuadro muy frecuente y complejo, pero también muy desconocido, tanto en su fisiopatología como en su manejo. En esta exposición, dedicada al síndrome de disforia premenstrual (SDPM), se hablará también algo del síndrome premenstrual (SPM), aunque se enfocará más bien el aspecto anímico, emocional y los trastornos del comportamiento relacionados con él.

La principal característica principal de ambos síndromes es la naturaleza cíclica y totalmente predecible de los síntomas, los que se inician siempre en la fase lútea y remiten siempre con la menstruación. Cualquier episodio distinto no es un SPM. El SPM ocurre en alrededor de la mitad de las mujeres en edad fértil, aunque en algunas series se describe hasta 75%, con intensidad variable; en cambio, el SDPM ocurre en 3% a 8% de las mujeres. La diferencia esencial entre ellos está en la gravedad de los síntomas, sobre todo en cuanto a los síntomas anímicos, que son lo que predomina en el SDPM, a tal punto que causan una disfunción grave de las relaciones interpersonales en la actividad cotidiana de la afectada.

Criterios diagnósticos de SPM y SDPM

El SPM se compone de varios tipos de síntomas: somáticos, como sensación vultuosa y dolor, lo que exige distinguirlo de la endometriosis, en algunas oportunidades; emocionales; del comportamiento; todos ellos pueden o no causar incapacidad para el funcionamiento cotidiano de la afectada. El SDPM es objeto de varios criterios diagnósticos, entre ellos el de la American Psychiatric Association y el del American College of Obstetricians and Gynecologists, pero son parecidos; lo que importa es que para hacer este diagnóstico se necesita lo siguiente:

A. Que, en la gran mayoría de los ciclos menstruales del último año, en relación con el momento en que se está atendiendo a la paciente, se hayan presentado al menos cinco de los síntomas que se enumeran a continuación, los que deben haber ocurrido en la semana anterior a la menstruación y haber remitido completamente durante los primeros días de ésta. Los síntomas básicos son: ánimo deprimido o sensación de desesperanza; ansiedad o sensación de tensión; labilidad emocional; e irritabilidad. Se exige que haya al menos uno de estos cuatro síntomas para hablar de SDPM; en casos graves pueden estar los cuatro, pero bastaría con uno de ellos, siempre que en total hayan cinco. Los demás síntomas pueden ser: disminución del interés, dificultad en la concentración, adinamia, alteración del apetito con tendencia a la bulimia, trastorno del sueño con insomnio o somnolencia, sensación de pérdida de control de los impulsos y, por supuesto, síntomas físicos como cefalea, mastalgia y sensación vultuosa.

B. Que, además, estos síntomas interfieran con la actividad cotidiana y habitual de la paciente: trabajo, estudio, actividades sociales habituales y relaciones interpersonales.

C: Que estos síntomas no sean una exacerbación de alguna patología subyacente, como depresión o trastornos de ansiedad, si bien es frecuente que en endocrinología ginecológica se reciban interconsultas de psiquiatría por pacientes con cuadros psiquiátricos graves que se exacerban en la fase premenstrual, por lo que se les debe apoyar en el tratamiento.

D. Que los criterios A, B, y C se confirmen mediante algún sistema de registro de los síntomas en dos ciclos consecutivos; hay diversas tablas para efectuar este registro (Am Psychiatric Association 1994).

SDPM: fisiopatología

La fisiopatología de este síndrome no se conoce del todo. Lo que sí se sabe es que hay una interacción compleja entre los esteroides ováricos y ciertos neurotransmisores, y hay evidencias claras de que la acción ovárica es necesaria para que ocurran los síntomas del síndrome premenstrual, entre ellos los de disforia. La primera evidencia es la relación temporal de los síntomas con el ciclo menstrual, que es requisito para el diagnóstico; luego, que es indispensable que haya ovulación y formación de cuerpo lúteo para que se desarrolle SPM o SDPM; por último, el hecho de que en ciclos espontáneamente anovulatorios no hay síndrome premenstrual y que la sintomatología disminuye en forma clara con la supresión ovárica, sea médica, como en la administración de agonistas GNRH, o quirúrgica, como en la castración ovárica (Schmidt PJ y cols, 1991, 1998; Halbreich U y cols, 1986).

En cuanto a lo que sucede con los esteroides ováricos en el SPM, se ha demostrado que los niveles plasmáticos de las hormonas circulantes están en rangos normales, por lo que se plantea que habría una respuesta anormal a las fluctuaciones de las hormonas normales, lo que explicaría que en los ciclos anovulatorios, en los que no existe fluctuación hormonal o ésta es muy discreta, no ocurra el SPM; además, probablemente, habría una sensibilidad diferente a los esteroides sexuales en el cerebro de las mujeres normales, en comparación con las que presentan este síndrome.

Los sistemas neurotransmisores relacionados son el sistema de serotonina y el sistema GABA. En el caso del sistema de serotonina, tampoco está totalmente claro el mecanismo por el cual se relaciona con el síndrome premenstrual, pero sí se sabe que hay alteraciones en la transmisión serotoninérgica, causadas en especial por la progesterona y sus metabolitos. En el caso del sistema GABA, que es el principal sistema inhibidor en el sistema nervioso central de los mamíferos, se sabe que los metabolitos de la progesterona, como la pregnenolona y la alopregnenolona, que están discretamente aumentados en mujeres con SPM y disforia premenstrual, estimulan el receptor GABA A; y se sabe que el sistema GABA es inhibidor del sistema nervioso central y que las drogas que activan este sistema inducen estados anímicos negativos, irritabilidad y agresividad.

La influencia de estos sistemas de neurotransmisores en el síndrome premenstrual es tan clara que hoy en día el tratamiento de elección para la disforia premenstrual son los antidepresivos serotoninérgicos, entre ellos los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Un metaanálisis que se publicó en Lancet en 2000, en el que se analizaron los diversos trabajos aleatorios y prospectivos que cumplían los requisitos para efectuar un análisis adecuado de distintos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, como fluoxetina, sertralina, citalopram, escitalopram y paroxetina demostró claramente que estos fármacos causan una mejoría significativa de los síntomas (Fig. 1). Luego está demostrado que hay una respuesta adecuada a estos fármacos en pacientes que tienen SPM.

Figura 1: Antidepresivos serotoninérgicos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (meta-análisis) Dimmock PW, Wyatt KM, y cols. Lancet 2000;356:1131)

En la Fig. 2 se muestra un breve resumen de los ciclos ovárico y menstrual. En los ocurre la foliculogénesis, en la que se reúnen los folículos hasta que se produce la selección folicular, que se acompaña de aumento progresivo de la síntesis de estrógenos; así, la concentración plasmática de estradiol comienza a aumentar hasta llegar a un peak en el momento ovulatorio. Esta fase del ciclo es la de mayor bienestar de la mujer, como lo refieren las mujeres que experimentan cambios de estado anímico en relación con el ciclo menstrual; en esto influye también el hecho de que es el momento del ciclo menstrual en que hay mayor concentración de testosterona plasmática. Una vez que tiene lugar la ovulación, en relación al peak de LH, aparece el cuerpo lúteo, que empieza a sintetizar progesterona, en tanto que se mantienen niveles relativamente altos de estrógeno. A medida que aumenta la síntesis de progesterona, empieza a aparecer el síndrome premenstrual, que remite con la regla.

Figura 2. Cambios hormonales durante el ciclo ovárico y menstrual

SPDM: tratamiento hormonal

Lo expuesto plantea que para el tratamiento hormonal del SPM y las disforias premenstruales podrían ser útiles la progesterona y la progestina, que estarían afectadas; los estrógenos; y la supresión del ciclo menstrual, sea con anticonceptivos hormonales (EE/progestina), análogos de GnRH u ooforectomía bilateral. Para comprender mejor las bases del tratamiento hormonal desde el punto de vista de la fisiopatología tienen utilidad los gráficos de un estudio de Backstrom de 1983 (Fig. 3). En la década de 1980 se empezó a describir y a investigar este síndrome; en esa época, este autor analizó la relación entre un score de irritabilidad, un score de depresión y la línea que marca la ovulación, y observó que el score de irritabilidad y el de depresión empeoraban claramente cuando tenía lugar la ovulación, en relación con un aumento de alopregnenolona, que es un metabolito de la progesterona. Los niveles de progesterona plasmática empiezan a disminuir en los cinco días anteriores a la menstruación siguiente, pero los síntomas siguen aumentando, y se sabe que si se trunca la fase lútea con una antiprogesterona, como la mifepristona, no se aborta la sintomatología del SPM ni la disforia premenstrual: lo anterior plantea que los episodios hormonales que desencadena el síndrome ocurrirían siempre en la fase lútea precoz y, una vez que se desencadenaron estos eventos, nada los detendría, aunque se abortara la fase progestativa del ciclo.

Figura 3: Score de irritabilidad y depresión en síndrome premenstrual (Backstrom T y cols, Psychosom Med; 1983)

Los estrógenos son más bien estimulantes del sistema nervioso central y, por tanto, del estado anímico, mientras que las progestinas son negativizantes; por lo tanto, cabe preguntar si los estrógenos tienen un papel que cumplir en la terapia. Un dato importante es que en la fase lútea fisiológica, si bien los niveles de estradiol y progesterona son altos, aun en rangos fisiológicos, hay una relación con mayor gravedad de los síntomas del SPM que en ciclos, en esas mismas mujeres, con niveles más bajos de estradiol y progesterona en esta fase. Otro dato indica que la gravedad de los síntomas se relaciona principalmente con el nivel de estradiol plasmático, en la fase lútea, y no con el nivel de progesterona plasmática (Hammarback S y cols. JCEM, 1989). Asimismo, hay un grupo de mujeres con estradiol en fase lútea más alto, cuyos síntomas son más graves que las mujeres que tienen estradiol en niveles más bajos en forma permanente (Seippel L y cols. JCEM, 1998). Todo lo dicho apunta a que los estrógenos tendrían un efecto más bien negativo en el SPM, lo mismo que la observación de que mujeres portadoras de SPM tratadas con estrógeno en fase lútea desde el inicio, es decir, desde la ovulación, presentan síntomas más negativos que las tratadas con placebo (Dhar V y cols. Psychoneuroendocrinology, 1997).

Por otra parte, sabiendo que los estrógenos son más bien positivizantes del sistema nervioso central, es posible que. al partir con estrógenos en relación con el inicio de la fase lútea, se pudiera interferir con el desencadenamiento del SPM, pero en la fase en que va cayendo la progesterona y los estrógenos están más bajos que ésta. Según lo observado en casos anecdóticos que hemos tratado con estrógenos en la parte terminal del ciclo menstrual, esto podría compensar la disforia. En pacientes que usan anticonceptivos hormonales, se ha observado fisiopatología de privación estrogénica a la semana de suspensión, lo que se puede compensar, es decir, se pueden tratar esos síntomas con sustitución estrogénica, en dosis bajas, en la semana de descanso. Es difícil tabular estos resultados, porque son pacientes aisladas, graves, en las que se ha logrado una mejoría notable con este manejo. En los casos de este tipo se puede hacer un tratamiento de prueba con dosis bajas de estradiol (1 mg) en la última semana y, si no responde en dos a tres ciclos, se puede abandonar el tratamiento.

La progesterona y progestinas fueron evaluadas en un metaanálisis publicado en 2001, en el que se demostró que, si bien este tratamiento es el más utilizado y el más indicado en todos los países del mundo para tratar el SPM, no tiene ningún efecto. No se observó mejoría ni con progesterona sistémica, ni por vía vaginal u oral, ni con distintas dosis; lo mismo ocurrió con otras progestinas, como acetato de medroxiprogesterona, noretindrona y didrogesterona indicadas en la fase lútea (Wyatt K, y cols. BMJ 2001;323:1). En lo que se refiere al uso de anticonceptivos progestágenos puros, como anticonceptivos con desogestrel, pudieran eventualmente manejar el SPM, porque suprimen el ciclo y ya no hay fluctuación, pero en la práctica no se ha descrito un beneficio; pero en pacientes con SPM que toleran bien sólo el progestágeno puro, éste podría resolver el síndrome.

La supresión del ciclo hormonal mediante anticonceptivos hormonales puede provocar síntomas negativos desde el punto de vista anímico; de hecho, entre un tercio y la mitad de las mujeres que suspenden los anticonceptivos hormonales lo hacen por cambios anímicos adversos. Los estudios disponibles sobre el efecto de los anovulatorios sobre el SPM y la disforia premenstrual son muy contradictorios, tanto los estudios clínicos como los de observación, quizás porque se necesitaba una combinación de estrógenos con una progestina más energizante, como las progestinas androgénicas, o una progestina como la drosperinona, que tienen efecto antimineralocorticoide, lo que mejoraría, al menos, el edema y la sensación vultuosa.

En un estudio controlado, en que se evaluó la combinación con drosperinona versus placebo, se observó que este anticonceptivo sólo se asoció con disminución del apetito y del acné, pero no mejoró en nada el SPM (Freeman EW, y cols. J Women’s Health Gend Based Med 2001;10:561-9). Se han probado las dosis 20 y hay interés en las dosis 15, pero hasta ahora no se conoce si hay un beneficio; se ha visto que las mismas progestinas, con la misma cantidad de estrógenos, logran un manejo del síndrome premenstrual y de los efectos colaterales de tipo anímico, exactamente comparables a la combinación con desogestrel o levonorgestrel, de modo que se debe probar, paciente por paciente, la combinación que se ajuste mejor en cada caso y es importante saber que no siempre se va a lograr un manejo satisfactorio (Winkler UH, y cols. Contraception 2004;69:469-76).

Los análogos de GnRH se usan en casos graves y son eficaces en el manejo del SPM, como lo demostró un metaanálisis de 2004; manejan la sintomatología física y del comportamiento de la paciente, pero con predominio de la sintomatología física, por lo que serían equivalentes a una ooforectomía médica reversible (BJOG 2004, vol 111, 585-593). La dosificación tiene que ser supresora, en dosis similares a las que se utilizan para tratar la endometriosis, con una duración que no está establecida, pero que idealmente no debiera ser más de 6 meses, porque el hipoestrogenismo puede producir osteopenia, reducción de la masa ósea y síndrome climatérico. La mayor causa de fracaso de este enfoque fue el síndrome climatérico, que indujo a algunas pacientes a adicionar estrógenos y progestinas o tibolona; según este mismo metaanálisis, la adición de estas hormonas para contrarrestar el hipoestrogenismo no disminuía la eficacia del tratamiento. La seguridad a largo plazo es desconocida.

La ooforectomía bilateral, por último, se estudió en dos trabajos que se publicaron en 1990, en la misma revista; en ellos se demostró la efectividad de la panhisterectomía o de la ooforectomía bilateral para el tratamiento del SPM, efecto que perdura, pero que por supuesto sólo se podría utilizar en casos graves e intratables (Casson P, y cols. Am J Obstet Gynecol 1990;162:99-105).

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