Resumen

Introducción

El tema de la calcitonina en cáncer medular de tiroides (CMT) es bastante controvertido, no está claro cuál es la cirugía que se debe realizar, o si se debe o no reoperar a un determinado paciente, por lo que veremos distintos puntos de vista.

Se sabe que el cáncer medular se puede presentar de forma esporádica en un 75% de los casos o como neoplasia endocrina múltiple tipo 2 en el 25% restante, siendo la más frecuente la neoplasia endocrina múltiple tipo 2-A. La calcitonina sérica ha demostrados ser un excelente marcador tumoral y su principal utilidad radica en el seguimiento del paciente operado de CMT.

Durante muchos años se utilizó test de pentagastrina en individuos familiares de pacientes con neoplasia endocrina múltiple tipo 2, sin embargo, con la aparición del estudio genético esto ha sido reemplazado. La medición de calcitonina basal y estimulada con calcio, se debe recordar que la pentagastrina ya no está disponible en el mercado, por lo tanto debemos volver a estimular a los pacientes con calcio, es el test clínico más sensible para detectar la enfermedad residual, llámese recidiva o persistencia, en el cáncer medular. No hay que olvidar que el antígeno carcinoembrionario es también un marcador para el seguimiento del cáncer, aunque menos sensible y específico que la calcitonina. Es especialmente útil en los casos en que el tumor ha perdido la capacidad de producir calcitonina, que son tumores probablemente más agresivos. De tal manera que un nivel elevado o que aumente en el tiempo, de antígeno carcinoembrionario, también es un indicador de mal pronóstico.

Métodos de cuantificación de calcitonina

Respecto al ensayo de calcitonina es importante conocer que existen diferentes métodos para medirla. Lamentablemente en nuestro medio hay distintos kits, y por lo tanto los niveles de calcitonina van a ser completamente distintos. El test que se debería utilizar es el de quimioluminiscencia, ya que usa doble anticuerpo y mide específicamente o primordialmente la calcitonina madura. La calcitonina viene por un proceso de proteolisis en que se va transformando, partiendo de una calcitonina completamente inmadura o una petrocalcitonina de 116 aminoácidos, llegando a la calcitonina de 32 aminoácidos. Así, la sensibilidad del método de la quimioluminiscencia es bastante diferente del método radioinmunoensayo (RIA) tradicional. Por ejemplo, los valores normales con el método de RIA antiguo o RIA policlonal son, en hombres, menores de 50 picogramos/ml, en cambio con la quimioluminicencia son menores de 11,5 picogramos/ml. En mujeres: menor de 30 picogramos/ml y menor de 4,5 picogramos/ml respectivamente. En pacientes con cáncer medular operado uno se conforma con valores menores de 11, 6 picogramos/ml, en cambio con quimioluminiscencia este valor debería ser no detectable o menor de 10 picogramos/ml.

Con el método de RIA uno sospecha un CMT cuando obtiene valores mayores de 50 picogramos/ml, y con el método de quimioluminiscencia valores mayores de 10 picogramos/ml, al igual que cuando se utilizaba el test de pentagastrina.

De tal manera que el monitoreo del cáncer medular debe realizarse con un test que sea específico para medir calcitonina madura, aquella de 32 aminoácidos. En estos momentos en Santiago de Chile existe sólo un lugar donde se realiza este método, que es la Clínica Alemana; en la mayoría de los otros centros aún estamos utilizando métodos más antiguos, lo que se debe tener presente al momento de interpretar el examen. Se ha visto que el nivel de calcitonina preoperatorio se correlaciona con la masa tumoral y predice normalización postoperatoria de calcitonina, es decir, pacientes que tienen valores de calcitonina con la quimioluminiscencia (en adelante todos los valores se verán con relación a este método): con valores bajo 50 picogramos/ml tienen más probabilidad de normalizar la calcitonina en el postoperatorio. En general, niveles de calcitonina postoperatorio no medibles sugiere una extirpación completa del tumor. Valores de calcitonina postoperatoria mayores a 10 picogramos/ml sugiere presencia de tejido tumoral residual, de tal manera que este método permite detectar precozmente un cáncer medular residual.

Cuando el paciente es operado, se debe recordar que la calcitonina se puede demorar en disminuir su valor, por lo tanto la primera medición no debería hacerse antes de los dos meses posteriores a la cirugía. Algunos sugieren hacerlo entre los tres y seis meses. Si uno hace una medición muy precoz se puede encontrar con valores relativamente elevados que se pueden encontrar en patologías que no tienen relación alguna con el cáncer medular, como son los procesos inflamatorios o la sepsis.

Cirugía

Un punto importante, es qué hacer con respecto a cirugía. La cirugía en el cáncer medular esporádico debería ser tiroidectomía total, remoción meticulosa de todos los ganglios del compartimiento central y resección modificada de cuello ipsilateral. En pacientes con neoplasia endocrina múltiple tipo 2, no profiláctica, es decir, individuos que no serán operados utilizando el test genético, se recomienda además la disección modificada de cuello bilateral, además de la central. Otros grupos que son mucho más agresivos señalan que la cirugía inicial en el cáncer medular debería ser la tiroidectomía total, con disección ganglionar cervical, mediastínica y lateral de cuello, la llamada disección de los cuatro compartimientos.

Sobrevida

Respecto a la sobrevida del cáncer medular, la experiencia que tenemos en Chile no es muy alta, sé que debe haber unos 100 pacientes con cáncer medular y aproximadamente a 70 le realizamos un estudio genético, por lo tanto, la probabilidad de sacar conclusiones con un grupo reducido de pacientes no es la óptima. En el grupo de Anderson, en el año 1984, el porcentaje de sobrevida en el cáncer medular, ya sea familiar o esporádico fue de 61%, y en el grupo de Modigliani, de Francia, que cuenta con aproximadamente 1000 pacientes, el porcentaje de sobrevida es más alto. Sin embargo debemos recordar que este grupo está influenciado y sesgado, porque un gran porcentaje de los pacientes correspondía a neoplasia endocrina múltiple tipo 2. En el grupo de Modigliani, fue de un 90% de sobrevida a los 10 años para los pacientes con neoplasia endocrina múltiple tipo 2, mientras los casos esporádicos presentaban un 65%

Cuando se sigue al paciente con cáncer medular, la meta es la normalización de la calcitonina. Por lo tanto, se entiende por cura bioquímica la normalización postoperatoria de la calcitonina basal y estimulada, hasta hace poco tiempo estimulada con pentagastrina, ahora con calcio. La cura bioquímica en la primera cirugía sólo se produce en 37% de los pacientes con cáncer medular esporádico y aproximadamente en 50% de las formas familiares. Junto con el estadío tumoral, la cura bioquímica, es decir la normalización de la calcitonina, se considera un poderoso factor pronóstico de sobrevida a diez años.

Otro estudio de Modigliani, publicado en el Journal of Endocrinology del año 1998, en el cual los pacientes que normalizan la calcitonina tienen 98% de sobrevida a diez años, versus los que no la normalizan, cuya sobrevida es de 69%. La historia natural del cáncer medular es el porcentaje del promedio de los esporádicos más los familiares, la cura bioquímica en un 43%, una recurrencia de 5 a 10% en este grupo, es decir, que pacientes que normalizaron su calcitonina, seis meses después de haber sido operados vuelven a elevar los niveles. La historia natural en los pacientes que no han sido curados es la siguiente: 40 a 60% progresan lentamente, 20 a 30% tiene una progresión prácticamente nula, o individuos que tienen calcitonina elevada se quedan en este estadío y no desarrollan metástasis a distancia, y un 10% tiene una progresión muy rápida, la que se produce principalmente en los primeros años después de la cirugía.

Estudio de diseminación

Se puede realizar con una RNM o una TAC abdominal. En aquellos que no han sido curados bioquímicamente, el cintigrama óseo es un buen método para detectar metástasis ósea, también se usan otros métodos, por ejemplo radioisótopos como el tecnecio.

Por lo tanto, en general se piensa que la elevación mantenida de la calcitonina después de la primera cirugía se debería principalmente a compromiso ganglionar locorregional, como consecuencia de una cirugía inadecuada.

Se debe recordar que el cáncer medular metastiza precoz y frecuentemente a los ganglios regionales, hasta un 80% de los cánceres medulares metastizan a ese nivel, y se ha visto que el compromiso ganglionar se asocia a menor cura bioquímica, 20%, versus 70% que no tiene compromiso ganglionar. Respecto a sobrevida, existe 60% de sobrevida para aquellos que tienen compromiso ganglionar, versus 85 a 96% para los que no lo tienen.

Otro aspecto interesante es que el porcentaje de reintervención es mucho mayor, 85% en aquellos pacientes a los que sólo se les hizo una cirugía limitada, una tiroidectomía total o subtotal versus aquellos con una linfadenectomía sistemática, es decir, resección ganglionar de los cuatro compartimentos. Un 13% tuvo que ser reintervenido.

La pregunta es si se benefician de una reintervención aquellos pacientes con una calcitonina elevada, en los cuales los estudios imagenológicos convencionales son negativos. Esta discusión se va a dar en el contexto de individuos sin evidencia de metástasis a distancia ni de metástasis ganglionar cervical con estudios convencionales. Existen dos posturas, una expectante señala que se debe evaluar al paciente, controlarlo anualmente y no operarlo, y otra postura mucho más agresiva que consiste en localizar agresivamente el tumor y tratar la metástasis oculta. Esta técnica la llaman microresección, término acuñado por Piessen o adenectomía de los cuatro compartimientos, del grupo alemán.

A favor de la conducta expectante, algunos investigadores postulan que esta es una enfermedad indolente y que los pacientes con calcitonina elevada y sin evidencia clínica o imagenológica de la enfermedad pueden vivir por décadas, con sobrevida de cinco a diez años bastante aceptables, 80% según el estudio de Hans Herbert, que fue el primer estudio de seguimiento a largo plazo en un estudio de la clínica Mayo. También favorece la conducta expectante el hecho que el compromiso ganglionar sería un marcador de diseminación sistémica, por lo que la nueva cirugía no cambiaría la sobrevida. También está a favor de esta conducta un porcentaje bajo de normalización de la calcitonina: si el paciente ya ha sido operado, su calcitonina prácticamente no cambia. Otro punto a favor de la conducta expectante es que en aquellos casos en que se ha logrado mayor éxito en la normalización de la calcitonina, el seguimiento ha sido por muy corto tiempo, por lo que es necesario realizar estudios con mayor seguimiento, el cual es imperativo para evaluar la repercusión de estas reintervenciones. También el porcentaje de recaídas de este grupo de pacientes reoperados puede ser hasta 16%, lo otro que se debe considerar es la presencia de hipoparatiroidismo, especialmente en los pacientes con una cirugía mucho más agresiva, teniendo un promedio de 15%, con un rango entre 10% y 25%.

A favor de la conducta agresiva se señala que los pacientes con cáncer medular, debido a su lenta evolución, podrían metastizar a los ganglios linfáticos regionales, en ausencia de metástasis a distancia: hígado, pulmón y hueso. Se ha visto, en pacientes reoperados, hasta 94% de compromiso ganglionar en la reoperación, prácticamente la mayoría tiene compromiso regional cervical, y la sensibilidad y especificidad de las técnicas que van a detectar estas recidivas son bajas, especialmente en lesiones menores. El grupo en la Universidad de California, San Francisco, señala que si se normaliza, o pacientes que disminuyen la calcitonina basal en más de 50% tienen menos riesgo de desarrollar metástasis a distancia y la reintervención podría evitar la progresión de la enfermedad.

Datos más recientes de un grupo alemán, señalan que 25 a 30% de pacientes que han sido muy seleccionados para reoperase, es decir aquellos que no tienen evidencias de metástasis pulmonares ni hepáticas (se utilizó laparoscopía para seleccionar los pacientes), en un alto porcentaje presentan posteriormente niveles de calcitonina no detectable o normales, posterior a la nueva cirugía; la tasa en este grupo sería mayor, aunque el seguimiento ha sido por corto tiempo. Otros también preconizan realizar una cirugía agresiva, porque muchos de los pacientes con cáncer medular mueren por obstrucción de la vía aérea, o invasión vascular, y así la enfermedad puede ser removida del cuello, mejorando especialmente la calidad de vida.

Los candidatos para la reoperación serían aquellos con niveles levemente elevados de calcitonina, en los cuales los estudios imagenológicos son negativos. Estos serían probablemente los mejores candidatos para la reintervención.

Conclusiones

La calcitonina debe ser medida con un método que cuantifique la calcitonina madura, que utilice un doble anticuerpo; niveles bajos en el preoperatorio, bajo 50 picogramos/ml se asocia a un mejor pronóstico; valores elevados de calcitonina madura postoperatoria indican la presencia de un tejido residual.

En general los pacientes con cáncer medular de tiroides viven por mucho tiempo, con sobrevida de hasta 80% a diez años, sin embargo no se debe olvidar a quienes están en estadío IV, es decir aquellos con metástasis a distancia, que son la excepción. Existe un acuerdo de que los pacientes en su primera cirugía deben someterse a tiroidectomía total y disección ganglionar cervical central e ipsilateral. Ante la persistencia de valores elevados de calcitonina posterior a la cirugía, se debe determinar primero si el paciente tuvo un tratamiento adecuado. En caso contrario, se deberá completar la cirugía. Existe un subgrupo de pacientes que teniendo cirugía adecuada y calcitonina elevada, en los cuales no hay evidencia clínica ni imagenológica de enfermedad residual, estos podrían ser seguidos, sin realizarles cirugía, con examen radiológico anual de cuello, tórax y mediastino.

El grupo de pacientes que probablemente más se beneficien con una nueva cirugía es aquel con niveles de calcitonina discretamente elevados. Sin embargo, no debemos olvidar que no más del 20% normaliza la calcitonina luego de una cirugía agresiva. Ante la falta de una terapia alternativa eficaz, este porcentaje podría no ser despreciable.

Sólo un seguimiento a largo plazo de estos pacientes podrá confirmar la eficacia de una cirugía más agresiva y asegurar que los pacientes están definitivamente curados.

Sin embargo, lo más importante de todo es destacar que la resección quirúrgica completa del tumor, es decir tiroidectomía total con resección ganglionar, en un estadío relativamente temprano de la enfermedad, sigue siendo la única cura confiable del cáncer medular del tiroides.

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