Resumen

En monoterapia la eficacia clínica, biológica y radiográfica es buena. La respuesta ACR 20 en monoterapia es de 70% con Enbrel y 46% con Humira; con Infliximab se desconoce, porque siempre se usa asociado con MTX.

En cuanto a los tratamientos asociados, se logra la disminución de las dosis de corticoides en 50% de los casos; suspensión de los corticoides en 17 a 20% de los casos; y reducción de las dosis de MTX en 62% de los casos; por tanto, hay evidencias positivas en todos lados.

Desde el punto de vista histológico, disminuye el número de linfocitos sinoviales y la acumulación de polinucleares; aumenta la cifra de linfocitos circulantes; disminuyen el espesor de las capas superficiales de la sinovial, la expresión de algunas moléculas de adhesión, como la selectina E, los factores proangiogénicos (VEGF) y la expresión de los receptores de estos factores sobre las células endoteliales. En artritis reumatoídea los factores angiogénicos cumplen un papel muy importante, es casi una enfermedad tumoral.

Las contraindicaciones de los agentes anti TNF son las siguientes:

• Infecciones agudas o crónicas evolutivas: bacterianas, virales, micóticas, tuberculosis.
• Infección grave anterior, incluida la tuberculosis.
• Enfermedad desmielinizante, neuritis óptica.
• Enfermedades hematológicas y linfoides.
• Neoplasias recientes (menos de 5 años), aunque no hay pruebas de un efecto dañino.
• Insuficiencia cardíaca congestiva.
• Enfermedades que faciliten las infecciones (como la diabetes grave).
• Hipersensibilidad al medicamento o al excipiente.
• Embarazo y lactancia. No se ha descrito problemas por usar estas drogas en el embarazo, pero es mejor evitarlas.

Los efectos adversos son:

• Efectos adversos generales, secundarios a la perfusión de Remicade.
• Los fenómenos alérgicos, hipertensión o hipotensión, nunca son graves; se observan en 10 a 15% de los casos y en 5% obligan a interrumpir; no son frecuentes. Se debe vigilar al enfermo dos a tres horas después de la perfusión, porque puede haber efectos secundarios retrasados.
• Entre los efectos locales están las reacciones a la inyección subcutánea de Humira o Enbrel, que son escasas y generalmente no obligan a suspender el tratamiento. Ocurren en 30% de los casos y normalmente son muy leves.
• Infecciones.
• Manifestaciones autoinmunes.
• Afecciones malignas

Sobre anti TNF e infecciones, el TNF alfa tiene un papel muy importante en la lucha contra las infecciones de todo tipo, incluso la tuberculosis y las infecciones granulomatosas. En términos generales, éstas no son más frecuentes con los anti TNF que con MTX, pero la gravedad es diferente. Con los medicamentos de este tipo se pueden observar infecciones muy graves, por lo que hay que vigilar a los pacientes muy de cerca.

En el estudio ATTRACT, de Lipsky, que fue el primer estudio realizado con Remicade, se informó de 8% de infecciones graves con MTX solo y 6% cuando se asociaba con Remicade; un poco menos, pero son infecciones graves. Con Enbrel, la tasa de infecciones que describió Moreland, en su grupo de 713 pacientes con AR, fue similar en el grupo tratado y el grupo placebo, pero las infecciones son de todo tipo. En la mayoría de los casos no son graves, pero de vez en cuando se ve a pacientes con septicemias, infecciones de las prótesis, tuberculosis u otras enfermedades oportunistas, por lo que, como ya se dijo hay que vigilar al enfermo muy de cerca.

La incidencia de infecciones graves en pacientes tratados con etanercept, infliximab y adalimumab es muy baja (0,04% a 0,06% según la FDA en 2003); pero, como son infecciones graves y eventualmente mortales, se debe informar al paciente y asegurarse de que la indicación sea correcta antes de utilizar dichos medicamentos.

La presencia de casos de tuberculosis fue una sorpresa. En 117.000 casos tratados con Etanercept se ha descrito 13 casos de tuberculosis. La tasa es baja y se dice que sería similar a la de pacientes que no reciben nada. Entre 271.152 pacientes tratados con Remicade, 204 desarrollaron esta enfermedad; en más de 50% de los casos fue extrapulmonar y atípica, esto es, peritoneal, genital, pleural o pericárdica. Por tanto, cuando uno de estos pacientes presenta fiebre, se debe detener el tratamiento y descartar primero la tuberculosis. Otro dato interesante es que la tuberculosis aparece en los seis primeros meses de tratamiento. No se sabe por qué ocurre así, pero obliga a hacer una radiografía de tórax y una prueba de tuberculina antes de iniciar el tratamiento.

En cuanto a la relación entre anti TNF y neoplasias, estas últimas no son frecuentes y hasta ahora, luego de cinco o seis años de estudio, no hay pruebas de que este problema aumente en enfermos tratados con los tres fármacos y en lo que se refiere a linfomas, la situación no está clara. En la AR el riesgo de linfomas está aumentado, según estudios realizados en Dinamarca en 20.699 pacientes con AR, que presentaron un riesgo relativo de 3,9 para linfoma de Hodgkin y 2,3 para otros linfomas; en Suecia, en 11.683 casos de AR se observó un riesgo relativo de 1,98. Estos linfomas pueden aparecer en enfermos tratados con anti TNF; en algunos casos, al interrumpir el tratamiento, los linfomas desaparecen.

Wolfe investigó a más de 8.000 pacientes con AR tratados con anti TNF durante 1 a 2 años y observó una tasa estandarizada de incidencia de linfomas de 2,9. Además, describió que actuaban como factores de riesgo la gravedad de la enfermedad, su duración y el antecedente de tratamiento con antidepresivos; por tanto, se debe evaluar el papel que cumplen los anti TNF, porque no es seguro que haya una relación directa (F Wolfe et al. Arthritis and Rheumatism, 2004,50,1740). En el mismo trabajo, Wolfe planteó que, en teoría, el riesgo es elevado cuando se administra un anti TNF, pero la idea central es que en los enfermos con AR muy grave la incidencia de linfomas es muy elevada, y nadie puede decir que la cifra aumente con los anti TNF; más aun, quizá podría disminuir con un tratamiento de este tipo.

En nuestro departamento hemos tenido un solo caso de linfoma, en un joven con una enfermedad muy grave; seis casos de tuberculosis sobre 300 casos tratados con Remicade; y un caso sobre 250 tratados con Enbrel. Es, pues, poco frecuente, pero existe. Lo importante es que estos casos son de la vida real, y no provienen de estudios clínicos con pacientes muy seleccionados.

La relación entre anti TNF y autoinmunidad es muy interesante. En los enfermos aparecen más anticuerpos antinucleares con Remicade que con Enbrel (63%), pero en la mayoría de los casos no causan problemas. Los casos de lupus inducido no son frecuentes. Se ha publicado cinco o seis con Remicade y otros cinco o seis con Enbrel; no son frecuentes, pero hay que vigilarlos.

El costo de estos medicamentos es altísimo. Enbrel, que es el de menor costo, cuesta 15.000 euros/año, Infliximab cuesta entre 18.000 y 20.000 euros; el más elevado es Humira, cuyo costo oscila entre 17.000 y 34.000 euros/año.

• AR activas, a pesar de un tratamiento de fondo adecuado con MTX 20 mg/semana durante 3 meses (o menos si hay toxicidad). No es necesario esperar dos años.
• Pacientes con artritis refractaria.
• Si hay intolerancia al MTX, intentar otro tratamiento de fondo.
• AR, actividad si hay 5 articulaciones hinchadas, VS mayor de 28 mm o PCR igual o mayor de 20 mg/l (corresponde a AR DAS mayor de 3,2).

Las artritis recientes erosivas se deben tratar rápidamente. El número de enfermos que hay que tratar equivale a alrededor de 15% a 20%, por lo que ya es un problema de política. No se puede dejar a los enfermos sin tratamiento cuando tienen una enfermedad grave.

El tratamiento y el seguimiento deben estar en manos de médicos acostumbrados a manejar los fármacos de este tipo, aunque su manejo no es difícil:

• La respuesta clínica es muy rápida, en 15% de los casos, y en general se observa en cuatro a ocho semanas.
• Si no se obtiene resultado en tres meses de tratamiento, se debe agregar MTX o cambiar el medicamento.
• La prescripción inicial la debe realizar un reumatólogo hospitalario y el seguimiento se hace en forma ambulatoria, mensualmente al principio y, después, cada dos o tres meses.
• Si hay efectos adversos de carácter benigno, se debe hacer vigilancia estricta y continuar el tratamiento.
• En caso de infección, se debe suspender el tratamiento durante algunos días y tratar la infección. En esto es muy importante la vida media: si se interrumpe el tratamiento con Enbrel, el fármaco desaparece del enfermo en 3 a 4 días, pero los anticuerpos mantienen su acción durante algunas semanas, lo que es imposible modificar.
• Luego de tratada la infección, se puede continuar el tratamiento si todo está bien.
• Si es necesario operar al enfermo, se debe interrumpir transitoriamente el tratamiento antes de la cirugía: 15 días antes en el caso de Enbrel y 60 días antes si se está utilizando anticuerpos, para que no haya fármaco circulando en el momento de la intervención. Luego de la cicatrización se puede retomar el tratamiento.
• No se puede administrar ninguna vacuna viva, sólo vacunas no vivas; por lo tanto, hay que vacunar a los niños, siempre que sea posible, antes de iniciar el tratamiento.

Cambio (switch) de terapia anti TNF

Se debe pensar en cambiar el anti TNF en caso de que se presente fracaso de alguno de los medicamentos, escape, efecto adverso o, eventualmente, por la comodidad del paciente. Cuando se cambia de un producto a otro, hay que pasar de un anticuerpo a un receptor soluble o viceversa, pero no pasar de un anticuerpo a otro. En nuestra experiencia, esto se hace en 30% de los pacientes, con resultado positivo en 60% de ellos y, con este manejo, menos de 10% de los pacientes dejan de responder a anti TNF. De vez en cuando, hay que cambiar o asociar otra bioterapia no anti TNF, como Rituximab o CTLA4 Ig.

El cambio de anti TNF se justifica por los motivos siguientes:

• Tienen mecanismos de acción diferentes. Los anticuerpos anti TNF pueden producir lisis de células, especialmente los macrófagos y por eso pueden producir tuberculosis, porque destruyen el granuloma alrededor del elemento infeccioso; en cambio, los receptores solubles bloquean el TNF circulante.
• Los receptores solubles son ineficaces en algunas afecciones granulomatosas, como la enfermedad de Crohn y ciertas uveítis, asociadas o no a artritis reumatoídea o a otra enfermedad de la columna. En esos casos hay que elegir Remicade.
• Los escapes son más frecuentes con los anticuerpos, por los anticuerpos anti ratón.
• Existen efectos adversos de clase, como la tuberculosis, por anticuerpos anti-TNF, y la desmielinización y la anemia aplástica, por receptores solubles.
• Las vidas medias son diferentes: Etanercept 3 días, Infliximab 10 días y Adalimumab 12 días.
• La afinidad de los anticuerpos es mucho más elevada: cifra elevada de moléculas de TNF neutralizado y complejos más estables que con Etanercept.

Por tanto, cuando se decide cambiar un producto, es preferible cambiar de clase: por ejemplo, de Etanercept a Infliximab; o de Infliximab o Adalimumab a Etanercept. Además, si hay algún pasado tuberculoso se debe preferir Etanercept, porque habría menos riesgo con un fármaco de este tipo. Hay pocos pacientes que no responden a dos drogas anti TNF de clases diferentes.

En el Departamento de Inmuno-reumatología de Montpellier se hizo un estudio de los pacientes en los que se realizó el cambio, con los resultados siguientes:

• Se hizo cambio en 38 casos, entre 282 AR (13,4%).
• El motivo del cambio fue escape en 23 casos, fracaso en 6 y efecto adverso en 9.
• El cambio consistió en pasar de Etanercept a Infliximab en 14 casos (37%) y de Infliximab a Etanercept en 24 casos (63%).
• Hubo éxito en 66% de los casos (de Inf a Eta: 62%; de Eta a Inf: 71%).
• Muy pocos pacientes no respondieron y fueron refractarios a los dos anti-TNF estudiados.
• Se concluye que es lógico intentar los diversos anti-TNF y, en caso de fracaso, las otras bioterapias.

Incógnitas

• En la mayoría de los casos, al suspender el tratamiento, la enfermedad reaparece en uno a dos meses, pero no se sabe aún hasta cuándo se debe continuar el tratamiento. Es uno de los aspectos negativos de estos fármacos y por eso se continúa la búsqueda de nuevas opciones que puedan inducir una remisión sin tratamiento posterior.
• Otro aspecto importante, como hemos publicado en la revista Arthritis and Rheumatism, es que estos fármacos no tienen mucho efecto sobre las manifestaciones extraarticulares, como, por ejemplo, las tenosinovitis.
• Se desconoce el efecto de estas drogas sobre la evolución a largo plazo de la AR; probablemente, dentro de diez años no habrá enfermos graves.
• No se puede predecir la respuesta terapéutica, aunque ahora hay técnicas nuevas.
• La asociación con otros agentes biológicos no está definida aún.

Por tanto, estos medicamentos revisten gran interés, pues constituyen una verdadera revolución terapéutica y podrían ser útiles en muchas enfermedades, como artritis reumatoídea grave, espondiloartropatías graves, artritis psoriásica, dermatopolimiositis, enfermedad de Behcet, vascularitis (Wegener), uveítis, etc., aunque hay factores limitantes, entre ellos el costo y los efectos secundarios tardíos, que aún no se conocen.

Conclusión final

Los anti-TNF alfa son fármacos de eficacia notable y su uso mejora en forma significativa la calidad de vida de los pacientes, pues les permite reanudar la actividad laboral y hacer una vida normal, además de tener efecto sobre la evolución radiológica.

Persiste el problema de los pacientes que no responden al tratamiento, lo que ocurre en 10% de los casos. En ellos se deberá plantear el uso de combinaciones de bioterapias.

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