Terapia Anti-TNF

En la Figura 1 se observa la presencia de abundante TNF alfa mRNA en las articulaciones sacroilíacas. Desde que se hizo esta observación, se ha tratado de convencer a las empresas farmacéuticas de que nos proporcionen medicamentos anti-TNF para tratar a estos pacientes; pero en los años 96 y 97 no se conocía lo que era la EAA y se creía que la enfermedad de Crohn era más prevalente que la EAA, lo que no es así.

Figura 1. Abundante TNFalfa mRNA en biopsias de articulaciones sacroilíacas de pacientes con EAA (Braun J et al. Arthritis Reum 1995; 38: 499).

En 1999 se consiguió medicamento suficiente para hacer un estudio con infliximab. En la Figura 2 se muestra parte de la información publicada en 2000, cuyos impresionantes resultados demostraron que tres dosis de infliximab de 5 mg/kg, administradas a las 0, 2 y 6 semanas, disminuyeron la actividad de la enfermedad en todos los pacientes, con excepción de uno que no toleró el fármaco. Después se observó la evolución y se vio que en una media de 6 semanas los síntomas volvían a aumentar y que a las 12 semanas eran similares a los del inicio. Se volvió a tratar a los pacientes y la actividad de la enfermedad disminuyó nuevamente.

Figura 2. Infliximab in Ankylosing Spondylitis. Fase abierta, continuación del estudio piloto (Brandt J et al. Arthritis Reum 2000; 43(6):1346; Brandt J et al. Arthritis Reum 2001, 44(12): 2936).

Este panorama determinó la aplicación de intervalos de seis semanas en el próximo estudio aleatorio controlado, que fue publicado en Lancet en 2002. Los resultados, como se puede ver en la Figura 3, fueron muy convincentes, pues en más de 50% de los pacientes el BASDAI había mejorado en más de 50%, lo que no ocurrió en los pacientes que recibieron placebo, en este caso las dosis usuales de AINES.

Figura 3. Infliximab en Espondilitis Anquilosante. Porcentaje de pacientes con mejoría del BASDAI mayor de 50% (Braun J et al. Lancet 2002; 359:1187-93).

Otros investigadores habían llegado a resultados similares, como Van den Bosch, en Bélgica, quien concentró su atención en la artritis periférica, dentro del grupo de pacientes con espondiloartopatías, y encontró que en los pacientes en tratamiento con infliximab disminuyeron las molestias articulares; en cambio, en los pacientes del grupo placebo las molestias permanecieron iguales o empeoraron (véase Figura 4).

Figura 4. Estudio belga Infliximab in EAA: mejoría de la inflamación articular (Van den Bosch et al. Arthritis Reum 2002; 46:755).

En cuanto a la terapia anti-TNF para entesitis grave en pacientes con EAA, la entesitis es difícil de cuantificar, pero ahora hay propuestas para hacerlo. En París, a dos jóvenes que padecían de aquilotendinitis y no tenían empleo por esa causa, en quienes las terapias previas no habían tenido éxito, el tratamiento con infliximab les permitió volver a trabajar. La significativa respuesta obtenida con este fármaco se documentó mediante ultrasonido.

La función es un aspecto interesante, puesto que en los estudios con AINES la función no mejora mayormente; en cambio, si se ataca la inflamación con terapia anti-TNF se logra una mejoría. En la Figura 5 se muestra la mejoría funcional, medida con el BASFI, herramienta que se utiliza actualmente para evaluar la función en la EAA. La función no volvió a la normalidad, porque los pacientes que participaron en este estudio llevaban en promedio 15 años de evolución de la enfermedad y ya tenían cierto grado de anquilosis; la parte anquilosada no se puede mejorar con la terapia anti-TNF, pero sí mejora la parte inflamatoria. También mejoró la calidad de vida de los pacientes, medida con el SF-36, al año de tratamiento, en comparación con los pacientes controles, lo que se debe en parte a la recuperación de la función.

Figura 5. Infliximab en Espondilitis Anquilosante: BASFI (Braun J et al. Lancet 2002; 359:1187-93).

En el estudio ASSERT (A Stratified Sickle Event Randomized Trial), en el que participaron 279 pacientes procedentes de 30 instituciones y cuyos resultados acaban de aparecer en Arthritis and Rheumatism, se evaluó la respuesta ASAS 20 en la semana 24 y se observó que en más de 60% de los pacientes en terapia anti-TNF mejoró el estado según estos criterios; en el grupo control, la cifra llegó a menos de 20% (véase Figura 6); en cuanto a la remisión parcial, 20% de los pacientes en terapia anti-TNF la alcanzó, en comparación con el grupo control, en que sólo 1% la logró.

Figura 6. Estudio ASSERT (n = 279). Infliximab en EAA. Respuesta ASAS 20 en la semana 24 (van der Heijde D et al. EULAR 2004).

Si se compara los estudios con terapia anti-TNF y los estudios con AINES, se puede ver que la gran diferencia es que en los últimos, los pacientes dejan de tomar sus medicamentos antes de comenzar el estudio y luego se les devuelve el nuevo AINE. Es la gran diferencia y por eso no es posible comparar los resultados de los distintos trabajos.

Al hacer un análisis de subgrupos en el ASSERT se encuentra que en la respuesta clínica no influyen edad, sexo, duración de la enfermedad, niveles de PCR ni HLA B27. Por otra parte, se midió el efecto de la terapia sobre la productividad y se observó claramente que la mejoría fue mucho mayor en los pacientes con infliximab que en los que recibieron placebo, con porcentajes de cambio del score de productividad de 62% versus 11% respectivamente. Incluso, el promedio de días trabajados fue diferente entre los grupos, aunque no estadísticamente significativo, en un lapso de seis meses.

En cuanto al largo plazo, en la Figura 7 se muestran datos de uno de nuestros estudios, en el que participaron 70 pacientes inicialmente, 78% de los cuales seguían en el estudio al año, cifra que bajó a 71% en el segundo año y a 62% en el tercero. En 1999, cuando se preparó el proyecto, no se conocía el riesgo de contraer tuberculosis y hubo un caso aislado; los demás efectos secundarios fueron menores.

Al evaluar los índices BASDAI, BASFI y BASMI, relativos a los cambios en actividad de la enfermedad, función y metrología, que es la movilidad de la columna, a los 2 años, en esta cohorte de pacientes con espondilitis anquilosante que comenzaron con altos niveles de actividad, se observó un efecto permanente y positivo del tratamiento a los tres años, momento en que se decidió suspender la terapia. A las 52 semanas, en todos los pacientes menos uno, la enfermedad había aumentado; la recaída se definió por un BASDAI mayor de 4.

Figura 7. Fase abierta del estudio de terapia con infliximab, 5mg/kg cada 6 semanas.

La curva de tiempo de la Figura 8, que muestra la evolución de los pacientes, distingue entre BASDAI menor y mayor de 3 y demuestra que los pacientes que ya tenían la enfermedad más avanzada (BASDAI mayor de 3), al suspender la terapia a los tres años, tuvieron una recaída en menos tiempo que los que tenían BASDAI menor de 3 inicialmente. Los dos grupos tuvieron recaídas y a las 52 semanas sólo un paciente estaba en remisión continua.

Figura 8. Cambios en BASDAI, BASFI, BASMI en pacientes tratados con infliximab durante 2 años (Braun J et al., Ann Rheum Dis 2004).

Otro aspecto positivo es que se volvió a exponer a todos los pacientes al tratamiento y no presentaron ninguna deficiencia de inmunogenicidad, lo que ha llevado a plantear que, si se inicia un tratamiento con dosis altas, continuadas por intervalos cortos, durante un lapso prolongado, se estaría superando la antigenicidad. Si sólo se administra una o dos inyecciones, el riesgo de crear anticuerpos contra infliximab sería mucho más alto.

En un estudio publicado el año 2003 por F Baert en New England Journal of Medicine, se analizó la influencia de la inmunogenicidad sobre la eficacia a largo plazo de infliximab en pacientes con enfermedad de Crohn (n=125) y se observó que, con 4 infusiones por paciente en 10 meses, 61% de los pacientes desarrollaba anticuerpos contra infliximab. Las concentraciones de infliximab a las 4 semanas fueron más bajas en los pacientes con reacciones de infusión (1,2 frente a 14,1 microg/ml), en los que, además, la duración de la respuesta clínica fue inferior (39 frente a 65 días). La terapia inmunosupresora concomitante con azatioprina fue predictora de títulos de anticuerpos bajos contra infliximab y concentraciones altas de este fármaco; o sea, el uso de un medicamento inmunosupresor puede reducir la respuesta inmunogénica.

El grupo de Leeds decidió agregar metotrexato (MTX) a la terapia con infliximab y comprobó que en el grupo que sólo recibió metotrexato el porcentaje de mejoría fue menos de 20%. Como era de esperar, en el grupo que recibió infliximab el efecto fue mejor. Se retiró infliximab, pensando que el MTX solo podría mantener el efecto logrado, pero éste fue disminuyendo. De este modo el agregado de MTX no tuvo eficacia (véase Figura 9) en este pequeño grupo de pacientes, que no tiene el tamaño suficiente para constituir una prueba estadística de lo que se quería demostrar, pero basta para reforzar la tesis de que no hay que agregar metotrexato al tratamiento de esta enfermedad.

Figura 9. Infliximab y MTX (Marzo-Ortega H et al. 2004).

El mejor método disponible en la actualidad para medir la progresión radiográfica es el método de Sharp modificado, publicado el año 2004 en Ann Rheum Dis. Se aplicó este método de valoración a nuestra cohorte de 41 pacientes que estuvieron en tratamiento con infliximab durante dos años. Las diferencias no fueron significativas; las tasas de progresión pueden compararse con dos estudios históricos, en los que el promedio de duración de la enfermedad fue mayor que en nuestros pacientes. Esto conduce a pensar que se va por buen camino, pero hay que esperar hasta obtener más informaciones de otros estudios para llegar a conclusiones más precisas.

Infliximab no es el único medicamento anti-TNF. Davis publicó un estudio realizado en 20 pacientes, con el uso de otro anti-TNF, el etanercept, con resultados similares a los del infliximab, que obtuvo 62% de respuesta a las 24 semanas de tratamiento (véase Figura 10).

Figura 10. Etanercept en la Espondilitis Anquilosante. Respuesta después de 10 meses (Gorman JD, et al. N Engl J Med 2002;346:1349; Davis J et al. Ann Rheum Dis 2004).

El año 2003 hicimos un pequeño estudio de seis semanas con fase placebo solamente, porque no había fármaco disponible en cantidad suficiente para más tiempo; al final de este lapso ya había una mejoría estadísticamente significativa en los pacientes tratados con etanercept, pero al suspender el tratamiento, la actividad volvía a aumentar (Brandt J et al. Rheumatology 2004). De este estudio, 26 pacientes continuaron en tratamiento durante un año; al año, 88% de ellos permanecían en tratamiento con el fármaco en estudio. Los resultados, en cuanto a actividad de la enfermedad, función y movilidad de la columna, fueron comparables a los que se obtenían con infliximab y quizás un poco superiores. El resultado a los dos años fue muy parecido.

Resonancia nuclear magnética (RNM) en EAA

Se ha demostrado que las técnicas de la RNM pueden ser muy valiosas al evaluar la sacroileítis y la espondilitis, ya que, en la mayoría de los casos, está afectada la región de la columna torácica, en comparación con la columna cervical y lumbar. Nuestro grupo ha propuesto un sistema de cuantificación de la inflamación de la columna por medio de la RNM, el ASspiMRI-a, basado en diferentes grados de edema medular y erosión ósea (Figura 11). Desarrollamos este sistema, porque para el score de cronicidad se considera principalmente la lesión osteoproliferativa.

Figura 11. Score de actividad en la RNM: ASspiMRI-a (Braun J, van der Heijde D. Baillière‘s Clin Rheumatol 2002).

En la Figura 12 se resumen los cambios relativos en el score. En este paciente, después de tratamiento con infliximab durante un año, todo indicio de inflamación había desaparecido. Se observa que la mejoría del grupo llega a 57% con la técnica de STIR y es menor con gadolinio (36%). Los cambios crónicos se deterioraron, hasta cierto punto, en el grupo placebo, pero las cifras son demasiado bajas para sacar alguna conclusión.

Figura 12. Cambios relativos del score de RNM después del tratamiento con infliximab versus placebo (Braun J et al. Arthritis Reum 2003; 48(4): 1126 – 36).

En la Figura 13 se muestra imágenes de un paciente que ya había recibido terapia anti-TNF durante 12 semanas y muestra clara mejoría; al año, esta lesión había desaparecido.

Figura 13. Mejoría en la RNM de columna durante terapia anti-TNF.

Posteriormente se hizo el mismo tipo de evaluación, esta vez utilizando etanercept, y la tendencia fue la misma; a las seis semanas ya se pudo observar cierta mejoría, la que continuó durante 24 semanas de tratamiento.

La mejor fuente de información de las técnicas de RNM en espondilitis anquilosante está en el estudio ASSERT, que ya se mencionó. En este estudio hubo 78 pacientes con placebo y 201 pacientes con infliximab. A todos se les hizo una RNM antes de comenzar el estudio y a los seis meses. En su mayoría, los pacientes tenían las siguientes características: hombres de 40 años de edad, en promedio; 10 años de enfermedad en promedio; HLA-B27 positivos; enfermedad muy activa; función disminuida; mala evaluación global; movilidad de la columna disminuida; y niveles de PCR aumentados. Alrededor de 80% de los pacientes de ambos grupos tenían lesión vertebral antes de iniciar el estudio y similares promedios de actividad de la enfermedad.

Los pacientes tratados con infliximab tuvieron una mejoría estadísticamente significativa (73%); en el grupo placebo casi no hubo mejoría. Respecto a los subgrupos, los niveles de PCR fueron un poco diferentes, lo mismo que la apreciación clínica, pero la duración de la enfermedad, la actividad de la enfermedad y la disminución funcional no fueron factores predictores de los resultados de la RNM.

Otras indicaciones de los anti-TNF

Los anti-TNF son útiles para tratar las lesiones de la psoriasis. El infliximab estaría mejor indicado en estos casos, aunque el etanercept también da buenos resultados, tanto en las lesiones de piel, como se muestra en la Figura 14, como en la progresión radiográfica de la artritis psoriática.

Figura 14. Terapia anti-TNF en artritis psoriática. Mejoría de las lesiones cutáneas psoriáticas.

Con respecto a la espondiloartritis no diferenciada, dos publicaciones de nuestro grupo, con uso de infliximab y etanercept, señalan una clara eficacia clínica del tratamiento con anti-TNF en estos casos.

• Brandt J, Haibel H, Reddig J, Sieper J, Braun J.; Successful short term treatment of severe undifferentiated spondyloarthropathy with the anti-tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody infliximab (J Rheumatol 2002 Jan;29(1):118-22).
• Brandt J, Khariouzov A, Listing J, Haibel H, Sorensen H, Rudwaleit M, Sieper J, Braun J. Successful short term treatment of patients with severe undifferentiated spondyloarthritis with the anti-tumor necrosis factor-alpha fusion receptor protein etanercept. (J Rheumatol 2004 Mar; 31(3):531-8).

En relación con el intestino, entre 20% y 60% de los pacientes con espondiloartritis tienen lesiones del intestino similares a las que se observan en la enfermedad de Crohn, según información proveniente de Bélgica y Finlandia. Según datos de la literatura, el infliximab serviría para la enfermedad de Crohn y tanto en los Estados Unidos como en Europa este fármaco ya fue aprobado, porque demostró diferencias con el grupo placebo, por lo que serviría como tratamiento de esta patología, no así el etanercept,

En una publicación de 2003 se describe a dos pacientes cuya artritis y espondilitis mejoraron en parte con etanercept, no así la colitis, que empeoró. Por este motivo se cuestiona el concepto fisiopatológico del eje intestino-articulación. Por el momento lo ocurrido no tiene explicación, pero la conclusión es que, si se sospecha que un paciente padece de una enfermedad inflamatoria intestinal, es mejor no utilizar etanercept y comenzar el tratamiento con infliximab, aun cuando los pacientes de este tipo representan menos de 10% de los pacientes con espondilitis anquilosante.

Por otra parte, en Berlín se ha registrado tres casos en que la terapia con infliximab dio como efecto secundario la aparición de lesiones de piel de tipo psoriático, lo que llama poderosamente la atención, puesto que esta droga se utiliza en el tratamiento de la artritis psoriática y la psoriasis. Lo mismo se observó también en estudios de otros países; aquí tampoco hay una explicación, pero los pacientes prefieren mantener el tratamiento con infliximab y tolerar las lesiones de piel, a cambio de mejorar la espondilitis.

Otros agentes en la terapia antiTNF

Hay información preliminar, de un estudio piloto abierto realizado en Berlín, que demuestra que adalimumab también funciona bien en la espondilitis anquilosante: disminuye la actividad de la enfermedad (Figura 15). Estos estudios están todavía en curso, con el objeto de lograr la aprobación de este medicamento en el tratamiento de la patología.

Figura 15. Adalimumab in AS (Haibel H et al. ACR 2004).

También se ha llevado a cabo en Berlín estudios piloto con Anakinra, para determinar su efecto sobre la espondilitis anquilosante, pero no se observó respuesta clínica. En cambio, en Leeds publicaron en Ann Rheum Dis un estudio según el cual el medicamento tiene efectos positivos en la RNM de pacientes con sacroileítis, además de disminuir los niveles de PCR e incluso obtener mejoría clínica en algunos de los pacientes.

En la Figura 16 se observa una imagen de RNM en la que aparecen las articulaciones de las apófisis, las que se pueden ver sólo si están muy comprometidas; su estado inflamatorio mejora luego del tratamiento con Anakinra. No existe aún evidencia clínica suficiente de un efecto claro de esta última droga, por lo que es preferible seguir utilizando los medicamentos anti-TNF que ya están aprobados.

Figura 16. Anakinra en EAA. Estudio de seguimiento con RNM (Marzo-Ortega H et al. Ann Rheum Dis 2004).

En la conferencia internacional de Berlín de 2003, el grupo ASS convino en publicar algunas recomendaciones que se pueden revisar en la edición de septiembre de Ann Rheum Dis ese mismo año y que establecen lo siguiente:

• El diagnóstico debe basarse en el criterio de Nueva York, porque, si bien se sabe que hay pacientes graves que no cumplen con dicho criterio, éste ha sido utilizado en todos los estudios pertinentes.
• En casi todos los estudios, la actividad de la enfermedad se define por un BASDAI mayor de 4, pero siempre se pide la opinión de un experto, puesto que, en el caso de un paciente con fibromialgia, el BASDAI estaría cerca de 10. El experto debe guiarse por los niveles de PCR y los resultados de las RNM.
• En caso de fracaso de los tratamientos convencionales, no es lo mismo que la enfermedad sea axial o periférica; en los casos de artritis periférica es preferible empezar con sulfazalazina antes de iniciar terapia con anti-TNF.
• No hay contraindicaciones.
• El tratamiento se debe controlar con el BASDAI.
• Transcurridas 6 a 12 semanas de tratamientos sin que el estado mejore, se debe considerar la opción de poner fin al tratamiento, puesto que es de alto costo.

En cuanto a la presencia de algún factor predictor de la respuesta al tratamiento, en un estudio publicado hace unos meses sobre remisión con terapia anti-TNF se observó que, cuanto más temprano en la evolución del paciente se inicie la terapia, en menos tiempo se alcanzará la remisión. Si un paciente ya tiene daño estructural, tras muchos años de evolución de la enfermedad, será menos probable que la enfermedad remita (Rudwaleit et al, Ann Rheum Dis 2004).

Otros factores predictores de respuesta son la edad, sexo, función actividad de la enfermedad, daño estructural, PCR, HLA B27, RNM (dudoso) y la rápida progresión radiológica. Ya se señaló lo que podrían indicar la duración de la enfermedad y los niveles de PCR, y todavía no se puede decir nada acerca de la RNM, porque el análisis de la información está en curso.

Como conclusión, los nuevos tratamientos con los antagonistas TNF alfa etanercept e infliximab, cuya estructura se aprecia esquemáticamente en la Figura 17, han significado una revolución en la historia de la terapia de la espondiloartritis; lo mismo ha hecho la RNM, que nos muestra con exactitud sitios de inflamación a los que antes no había acceso.

Figura 17. TNF alfa antagonistas – revolución en la historia del tratamiento de las espodiloartritis.

La edición y publicación de esta conferencia han sido posibles gracias a un auspicio de Schering Plough para su producto Remicade.

Medwave. Año 5, No. 4, Edición Mayo 2005. Derechos Reservados.