Resumen

La incidencia de fracturas en el hueso osteoporótico aumenta con la edad, y tal como otras enfermedades con esta característica, o enfermedades “gompertzianas”, su fisiopatología se inicia a edad temprana. Se ha descrito que la perdida ósea del cuello femoral comienza a los 20 años de edad, progresando silenciosamente hasta hacerse clínicamente evidente a través de fracturas. Las caídas son un factor de riesgo en la producción de fracturas, y su incidencia aumenta con la edad, por lo que su prevención ha sido un tema de estudio importante. Se han encontrado múltiples factores que aumentan el riesgo de caídas y son prevenibles tales como hipotensión ortostática, trastornos del equilibrio y medicación excesiva. Un metaanálisis de todos los estudios clínicos aleatorios sobre este aspecto concluyó que la intervención sobre los multiples factores de riesgo reduce en 20% el riesgo de caída, pero no disminuyen el riesgo de fractura debido a una caída. Los mecanismos de caída también afectan el riesgo de fractura. Un metaanálisis de los estudios sobre producción de fracturas muestra que la fragilidad esquelética y disminución de la densidad de masa ósea u osteoporosis son factores de riesgo significantivos, y por lo tanto, la osteoporosis es una enfermedad con consecuencias funcionales importantes. Existen múltiples factores que se asocian a una disminución de masa ósea tales como edad avanzada, contextura delgada, antecedentes familiares de fracturas, menopausia precoz, no uso de estrógenos, etc. Muchos de estos factores son manejables, pero además de la baja densidad ósea existen factores de “calidad ósea reducida”. En conclusión, el riesgo de fracturas osteoporóticas es multifactorial y por lo tanto, se pueden derivar múltiples medidas de intervención para su prevención.

Introducción

En esta presentación se tratará la manera de identificar a los pacientes con riesgo de fracturas osteoporóticas. Además del tratamiento de los pacientes que tienen baja densidad ósea, las posibilidades de intervencion son más amplias.

Ley de Gompertz y enfermedades “gompertzianas”

La incidencia de las fracturas en hueso osteoporótico, especialmente la fractura de cadera, aumenta con la edad: es decir. son “gompertzianas”. Hace 400 años, Benjamin Gompertz, actuario inglés, descubrió que la incidencia de muerte aumentaba en forma exponencial a medida que aumentaba la edad y aprovechó esta información para establecer las primas de los seguros de vida en Inglaterra. Recientemente se ha descubierto que la tasa de incidencia de muchas enfermedades también aumenta exponencialmente con la edad. En un gráfico de edad versus incidencia de fracturas de cadera se ve cómo la curva aumenta en escala logarítmica y lo mismo ocurre con otras enfermedades como, por ejemplo, la diabetes mellitus tipo 2, los accidentes vasculares encefálicos y el cáncer de mama. Sucede que la mayoría de las enfermedades crónicas que más nos afectan, como sociedades occidentales, aumentan exponencialmente con la edad; son todas gompertzianas. Los adenocarcinomas, la aterosclerosis, artrosis, enfermedad de Alzheimer, cardiopatía coronaria, accidentes vasculares encefálicos y, también, la osteoporosis; a diferencia de otras enfermedades que no aumentan exponencialmente con la edad y que no son gompertzianas, como la enfermedad de Hodgkin, la artritis reumatoidea, el lupus eritematoso sistémico, la esclerosis múltiple, el asma, la hepatitis y la enfermedad intestinal inflamatoria.

¿Qué importancia tiene este hecho? Muchas de estas enfermedades no gompertzianas tienen una fisiopatología específica; quizás algún agente infeccioso o algún defecto genético. Es por esto que para suprimirlas corresponde un tratamiento determinado.

En cuanto a las enfermedades gompertzianas, la situación es diferente. Casi toda la población está en riesgo de tenerlas. Todos presentamos algún grado de aterosclerosis; con la edad, todos perdemos masa ósea y todos manifestamos grados diversos de artrosis; pero no todos tenemos esclerosis múltiple o algún grado de enfermedad intestinal inflamatoria.

La fisiopatología de las enfermedades gompertzianas se inicia a edad temprana; algunos incluso opinan que la osteoporosis es una enfermedad pediátrica. La pérdida ósea del cuello femoral, por ejemplo, comienza antes de los 20 años de edad. La enfermedad sigue su curso silenciosamente durante décadas, hasta que se llega a un umbral clínico, a una edad avanzada, a partir del cual se manifiesta la enfermedad, por ejemplo, como una fractura de cadera. El promedio de edad en mujeres de raza blanca que sufren fractura de cadera es de 81 años.

La fisiopatología de las enfermedades gompertzianas es muy compleja y multifactorial; como no hay una fisiopatología específica, tampoco hay un tratamiento específico que sea eficaz y para muchas de estas enfermedades no se dispone de una terapia eficaz. Es muy difícil prevenirlas del todo.

Osteoporosis y fracturas

Analizando el problema, el aspecto de interés se centra en las fracturas: de no ser por éstas, la osteoporosis sería sólo una curiosidad. Las fracturas se producen cuando las cargas que soporta el esqueleto sobrepasan la resistencia a la ruptura. Las sobrecargas pueden provenir de las actividades de la vida diaria, en el caso de una fractura vertebral, por ejemplo, pero las fracturas de cadera o de las extremidades, casi siemore se deben a una caída. Las caídas son muy frecuentes. En un estudio inglés (Winner y cols.), se observó que el riesgo de caídas aumenta en las mujeres al acercarse a la menopausia, lo cual podría explicar el aumento de las fracturas del antebrazo distal o de Colles a esa edad. Posteriormente, el riesgo de caídas dismimuye, pero vuelve a aumentar con el envejecimiento. En este estudio, la mitad de las mujeres de 85 años y un tercio de los hombres comunicaron una caída durante el año anterior. Las caídas perjudican la calidad de vida de los pacientes, además de las fracturas mismas.

En el último tiempo, el estudio de cómo prevenir las caídas se ha convertido en campo de mucho interés, que ha dado origen a varios estudios aleatorios controlados. En uno de ellos, realizado por Rubenstein y colaboradores en un grupo de adultos mayores que sufrían caídas frecuentes, se buscaron e identificaron los factores de riesgo de caídas que pudiesen tener algún tratamiento o medida de prevención. Observaron que 48% de ellos tenían debilidad muscular, 40% presentaban hipotensión ortostática, 38% tenían algún grado de trastorno del equilibrio o de la marcha, 31% recibían medicación excesiva (exceso de sedantes, por ejemplo), 12% tenían una infección sin tratar, 6% estaban deshidratados, etc. ¿Cuánto puede costar y qué difícil puede ser manejar todos estos problemas? ¿Cuánta eficacia pueden tener los tratamientos para estos problemas en este grupo etario?

Varios estudios muestran este tipo de resultados: el riesgo de caídas disminuye en el grupo de personas en quienes se interviene sobre los múltiples factores de riesgo durante un año, a diferencia del grupo en quienes no se realizan medidas especiales. Sin embargo, durante el segundo año, más de un tercio de los pacientes del grupo intervenido sufrieron una caída. Si las medidas de prevención o intervención no se mantienen, al año siguiente la diferencia desaparece. Es del mayor interés prevenir estas caídas.

Para quienes ejercen la medicina basada en la evidencia, conviene revisar un metaanálisis que realizó el grupo Cochrane, en que se analizaron todos estos estudios clínicos aleatorios. Se concluye que las medidas de intervención sobre los múltiples factores de riesgo analizados reduce en 20% el riesgo de caídas, lo cual es estadísticamente significativo, pero, lamentablemente, estas medidas no lograron disminuir del riesgo de fractura debida a una caída.

La mecánica de la caída como factor de riesgo de fracturas
El hecho es que, en la mayoría de los casos, los adultos mayores que sufren una caída no se fracturan: sólo 5% de las caídas causan alguna fractura y sólo 1% causan una fractura de cadera. De esto se desprende la importancia que tiene el tipo de caída, la mecánica de la caída. El riesgo de fractura de cadera es mayor cuando uno se cae hacia atrás o de espaldas, como un árbol; así se caen los adultos mayores, no los jóvenes, quienes se caen hacia delante y sufren fractura de Colles. Un estudio que ayuda a entender mejor este punto es el de Susan Greenspan y sus colegas de Harvard (JAMA 271(2):128-33), quienes estudiaron a los ancianos residentes de una vivienda comunitaria y distinguieron entre los que al caerse se fracturaron la cadera y los que no.

Se observó que si la persona se cae hacia atrás o de costado y se golpea la cadera, el riesgo de fractura de cadera aumenta seis veces. En el análisis de variables múltiples, se observó que el riesgo de fractura de cadera aumenta tres veces por cada desviación estándar de disminución en la densidad de masa ósea del cuello femoral. Luego de ajustar según esa variable, el riesgo de fractura de cadera aumenta tres veces más por cada desviación estándar de aumento de la energía potencial de la caída, lo que depende de la estatura de la persona y la distancia que hay entre su centro de gravedad y el nivel del suelo. Pero lo más importante, es que luego de ajustar según todas estas variables, hay dos veces más riesgo de fractura de cadera por cada desviación estándar menos en el índice de masa corporal. Las personas obesas tienen mayor densidad ósea. El tejido graso produce estrógenos, a partir de testosterona y hormonas suprarrenales, en mujeres postmenopáusicas. Además, incluso una pequeña cantidad de grasa es importante para absorber energía cuando el paciente cae al suelo. Muchas de las mujeres estudiadas estaban caquécticas, sin tejido blando ni grasa sobre el fémur proximal que las protegiera. Se han diseñado almohadillas especiales que se llevan en esa zona o en el bolsillo del pantalón, para proteger y disminuir el riesgo de fractura de cadera en pacientes en riesgo de caerse, como los que viven en hogares para la tercera edad .

Uso de protectores de cadera y el riesgo de fractura
Sobre este tema también hay estudios clínicos aleatorios, por ejemplo el de Kannus y colaboradores (N Engl J Med 343(21):1506-13), en que estudiaron a grupos de adultos mayores que viven en hogares y usan protectores de cadera, y observaron que éstos reducían en 60% el riesgo de fractura de cadera. También redujeron el riesgo de fractura de pelvis en 60%, aunque este resultado no es significativo porque hubo muy pocos casos. No hubo efectos en otros tipos de fracturas, como era de prever. ¿Cuál es el problema? Las fracturas de cadera ocurren cuando no se utilizan los protectores de cadera; el cumplimiento de esta indicación no es muy bueno, especialmente entre pacientes que sufren de incontinencia, por ejemplo; sin embargo, para personas en situación de alto riesgo, como las que viven en hogares de ancianos, esta puede ser una buena medida. Si se va a utilizar esta intervención, habrá que investigar la posibilidad de las caídas hacia atrás.

La disminución de la densidad ósea y el riesgo de fracturas
Quienes trabajan en este campo no han pasado por alto las caídas; todos conocen su importancia, pero ha sido tan frustrante tratar de prevenirlas, que la atención se ha desviado hacia la investigación de la fragilidad esquelética y la identificación de factores de riesgo clínicos que expliquen la disminución de la densidad de masa ósea, además de los factores de riesgo de caerse. Aquí el gran problema es la gran complejidad de los factores de riesgo que entran en la pérdida de densidad de masa ósea. Supongamos que la disminución de la densidad de masa ósea es un buen indicador de fragilidad esquelética, ¿de dónde viene la pérdida de densidad ósea? Una persona puede presentar baja densidad ósea si no alcanzó a desarrollar el máximo de masa ósea durante su juventud. Lo mismo puede ocurrir si se sufre una mayor pérdida de masa ósea en la edad adulta, la que se puede producir debido a mecanismos poco conocidos del envejecimiento; por ejemplo, puede haber menos absorción intestinal de calcio a medida que se envejece. Es común que, con la edad, haya deficiencias en la dieta o mayores pérdidas a nivel renal. Además, a partir de la menopausia hay un fenómeno de pérdida acelerada de hueso; lo que también se observa en los hombres hipogonádicos. En mujeres y hombres ancianos, y también en aquellos cuyos niveles de estrógenos son menores, hay mayor tasa de pérdida ósea.

También se debe considerar los factores esporádicos, que afectan a algunos sujetos y a otros no, por ejemplo, un paciente con lupus que recibe altas dosis de esteroides, otro que tiene una gastrectomía y tiene mala absorción de calcio, u otro que tuvo un accidente vascular encefálico y tiene osteoporosis por desuso en el lado afectado. Todos estos factores se juntan para crear finalmente la densidad ósea del individuo. La densidad ósea de cada persona es el resultado de las interacciones propias de todos estos efectores negativos en la densidad ósea de esa persona. Por eso, es muy difícil predecir cuál será la densidad ósea de cada individuo con base en estos principios.

Factores de riesgo de menor densidad ósea a nivel poblacional
Se pueden predecir factores de riesgo de perdida ósea en grupos de persona, como hacen los epidemiólogos. Algunos datos de un estudio de fracturas osteoporóticas, que evaluó factores de riesgo y factores protectores, señalan que, en grupos de población, la densidad ósea del cuello femoral es menor cuando se cumplen las características siguientes:

1. Edad avanzada
2. Contextura delgada o pérdida de peso
3. Estatura baja
4. Antecedentes familiares de fractura de cadera
5. Menopausia precoz
6. No hay uso de estrógenos
7. Menos resistencia del músculo quádriceps
8. No hay uso de tiazidas
9. Baja ingesta de calcio en la dieta
10. Sin antecedente de diabetes insulino dependiente
11. Poca actividad física.

Estos factores de riesgo son bien conocidos, pero si aparecen en una lista como esta es porque son importantes y comunes a la vez. Por eso, ciertos factores, como el lupus, que pueden ser gravísimos para ciertos pacientes, pero que son infrecuentes, nunca aparecen en estas listas. En consecuencia, a muchos clínicos les resulta difícil calcular índices de riesgo de sus pacientes, porque muchos de los cuadros clínicas más importantes no figuran.. Esto se analizó en un estudio sistemático en que se identificaron cuadros de riesgo alto, moderado y bajo de pérdida osea. Por ejemplo, como se sabe, la vejez va acompañada de mayor pérdida ósea, el bajo peso corporal o la pérdida de peso, y la inactividad física son todos factores comunes. También se observa que el uso de corticoides, anticonvulsivantes, el hiperparatiroidismo primario, la diabetes insulino dependiente, la anorexia nerviosa, la anemia perniciosa post gastrectomía, son factores de alto riesgo que no figuran en estudios epidemiológicos poblacionales, sino en grupos de personas que presentan estos cuadros, en quienes ellos sí son causas importantes de pérdida ósea, pero que no se ven en la población general, porque no son frecuentes. La incidencia de fracturas osteoporóticas es importante para toda la poblacióan, quizás sea el predictor más importante de fracturas futuras y de indicaciones de tratamiento para la osteoporosis.

Indice de densidad ósea y riesgo de fracturas
La dificultad de llevar todo esto a la práctica clínica queda de manifiesto en un estudio cuyos autores idearon un índice de densidad ósea de cuello femoral basado en factores de riesgo. Cuanto más alto el índice, más alta debía ser la densidad ósea del cuello del fémur. Se midió la densidad ósea del cuello femoral y se observó que, efectivamente, en promedio, al índice más alto correspondía una mayor densidad ósea. El problema para los clínicos fue que algunas personas cuya densidad ósea femoral se suponía baja, en realidad la tenían alta. Y el problema más serio fue el de otras personas, que se suponía estaban a salvo por tener un índice alto de densidad ósea femoral, en realidad tenían baja densidad ósea femoral y estaban en alto riesgo de presentar fracturas oseoporóticas.

En este momento está en marcha una iniciativa internacional dirigida a mejorar estos índices de estimación clínica de los factores de riesgo, liderada por John Kanis y sus colaboradores en el Centro Colaborativo de Sheffield, en Inglaterra. Este grupo ha reunido casi la totalidad de los datos epidemiológicos mundiales acerca de la predicción de fracturas. No se trata de un metaanálisis de los resultados de todos los estudios, sino que se obtuvieron los datos originales de todos los estudios publicados y se reanalizaron en conjunto, en busca de factores de riesgo firmes, válidos en los diferentes estudios y en todo el mundo, de aplicación general. Con estos datos, los autores se proponen formular un sistema de índices de factores de riesgo capaz de predecir de riesgo de fractura osteoporótica de cada persona, en los diez años siguientes. Los factores de riesgo serán clínicos, de manera que podrán servir para identificar a quienes puedan necesitar tratamiento, aunque no se disponga de densitometría ósea. Si se dispone de densitometría ósea, este dato se puede agregar para mejorar el rendimiento del índice predictor de fracturas. Se prevé que este sistema estará disponible, por lo menos a nivel de discusión, dentro del año 2003, y cuando aparezca va a resolver buena parte de la confusión actual acerca del uso de los factores de riesgo .

La osteoporosis como enfermedad

Hay varias técnicas para evaluar y medir la densidad ósea. No obstante, hay quienes postulan que si bien la osteoporosis o la disminución de densidad ósea es un importante factor de riesgo de fracturas, la osteoporosis no sería en sí misma una enfermedad. En abril apareció un artículo en la revista Lancet, en que se dice que la osteoporosis no es más que un invento de la industria farmacéutica. Es cierto que la baja densidad ósea es un factor de riesgo de fracturas y que es un importante hallazgo clínico, pero es un hecho que la osteoporosis es en realidad una enfermedad demostrable; el nombre mismo se refiere a los primeros estadios del daño esquelético que aparece durante el proceso de esta enfermedad. Así por ejemplo, hay adelgazamiento de la corteza del hueso y pérdida de los elementos trabeculares del hueso esponjoso. Si se compara el hueso trabecular de un individuo sano y de uno osteoporótico, se aprecia la pérdida de las columnas verticales que soportan la carga, además de la pérdida de los tirantes laterales cruzados que fortalecen la estructura ósea. Se trata de un cambio físico y el concepto de enfermedad significa cambios físicos estructurales. Además, este cambio físico tiene consecuencias funcionales, lo que también corresponde a la definición de enfermedad. A pesar de que la densitometría ósea no visualiza los detalles de la estructura ósea, la disminución de la densidad ósea refleja la pérdida de estos elementos estructurales del hueso. Así, en estudios in vitro, la densidad ósea del cuello femoral se correlaciona directamente con la magnitud de la fuerza necesaria para fracturar el hueso. En personas jóvenes, con alta densidad ósea, se necesita mucha fuerza para quebrar el hueso, en ancianos, con baja densidad, basta una fuerza mucho menor para quebrarlo. En suma, la osteoporosis es algo real, una verdadera enfermedad con consecuencias funcionales.

La osteoporosis y el riesgo de fracturas
No resulta extraño, entonces, que la densidad ósea se relacione con el riesgo de fracturas. En nuestros estudios en Rochester, la prevalencia de fractura vertebral aumenta a medida que la densidad ósea medida en la columna lumbar disminuye. La incidencia de fractura cervical del fémur aumenta a medida que disminuye la densidad ósea medida en el cuello femoral. La incidencia de fractura intertrocantérea aumenta a medida que la densidad ósea medida en la región intertrocantérea disminuye. Por último, la incidencia de fractura de antebrazo o de Colles también aumenta a medida que disminuye la densidad ósea medida en el radio distal, que es donde se produce la fractura.

El recambio óseo y el riesgo de fracturas

La expresión “calidad ósea reducida” se refiere a los factores restantes, aparte de la densidad ósea, cuando se trata de predecir la fragilidad esquelética; muchos de estos factores se conocen o comprenden mal. El hueso recién formado no está completamente mineralizado, por ejemplo, o tiene algún tipo anormal de colágeno. Algo que tiene importancia clínica es el aumento del recambio óseo. Si se analiza los distintos estudios clínicos aleatorios relativos a tratamientos de la osteoporosis y el uso de cualquier droga para la resorción ósea, por ejemplo el alendronato, hay uno en el que se evaluó el riesgo de fractura de cadera en los 36 meses siguientes, en dos grupos de mujeres: un grupo tratado con alendronato, el otro con placebo. Se observó que hubo una disminución de 50% en el riesgo de fractura de cadera en el grupo tratado, aunque las cifras absolutas son bajas. ¿Por qué se produjo este efecto? Se pensó que se debe a que el alendronato aumenta la densidad ósea; pero la eficacia de la droga se manifestó en menos de seis meses, mucho antes de que la densidad ósea hubiese podido aumentar. ¿Qué hacen estos medicamentos precozmente para reducir el riesgo de fractura de manera importante? Pienso que la explicación la descubrió Larry Riggs, quien hizo un estuduo aleatorio en mujeres con osteoporosis grave, con fracturas vertebrales y baja densidad ósea en la columna (Ann Intern Med 117(1):1-9). En el estudio se comparó la terapia de reemplazo estrogénica en forma de parche transdérmico con la suplementación con calcio (placebo). En el grupo placebo, el riesgo de una nueva fractura vertebral era función de la baja densidad ósea a nivel de la columna lumbar, lo que era previsible, pero también del alto recambio óseo, calculado como la tasa de formación de hueso nuevo medida directamente en biopsias óseas. Entonces, el riesgo de fracturas vertebrales surgía de las dos cosas: de la densidad ósea baja y del mayor recambio óseo. En el grupo tratado con estrógenos hubo una disminución estadísticamente significativa del riesgo de fractura vertebral. Las personas con baja densidad ósea siguieron sufriendo fracturas, porque eso no se puede corregir en doce meses con este tipo de terapia de reemplazo. De modo que la reducción estadísticamente significativa en la tasa de fracturas vertebrales se debía al efecto del estrógeno en reducir esta alta tasa de recambio óseo.

El recambio óseo y el riesgo de fracturas a nivel poblacional
Lo mismo se demostró en estudios de población realizados en Rochester (J Bone Miner Res 12(7):1083-91). En una muestra poblacional de 213 mujeres postmenopáusicas, aunque pequeña, se trató de discriminar entre las que tenían antecedentes de fracturas osteoporóticas y las que no, y se observó que el riesgo de fracturas en hueso osteoporótico (fracturas de cadera, vértebras o antebrazo en mujeres mayores de 35 años, debidas a trauma moderado) era tres veces más grande por cada desviación estándar de disminución de la densidad ósea del cuello femoral, que es lo que muestran todos los estudios epidemiológicos. Luego de ajustar por estas variables, en un análisis de variables múltiples, se observó que el riesgo aumenta dos veces por cada desviación estándar de aumento de la piridolina libre urinaria, que es un indicador de resorción ósea; también se observó un aumento del riesgo de fractura equivalente a dos veces por cada desviación estándar de aumento de la osteocalcina plasmática, que es una medida de formación ósea. Aquí lo que importa es que algunos adultos mayores tendrían una alta tasa de recambio óseo y que la formación de hueso nuevo no logra contrarrestar la resorción ósea. En la discrepancia entre formación y resorción ósea está el problema.

En la población hay muchas mujeres con alto recambio óseo. En los niveles de piridolina libre en mujeres de diferentes edades, premenopáusicas y postmenopáusicas que reciben terapia estrogénica de reemplazo, en quienes el recambio ósea está suprimido, no se observan diferencias. En cambio, entre las mujeres postmenopáusicas que no reciben terapia de reemplazo hormonal hay varias que tienen tasas muy altas de recambio óseo, lo cual se puede revertir con cualquier agente antiresortivo. Esto signifca que incluso si se trata de pacientes añosos, que ya han perdido mucha masa ósea, siempre es posible tratarlos y reducir su riesgo de fractura aprovechando el efecto que tiene el recambio óseo sobre el riesgo de fractura. Para esto convendría identificar a los pacientes en riesgo, no sólo por su baja densidad ósea sino también por su alto recambio óseo.

Marcadores de recambio óseo
Existen varios marcadores de recambio óseo: de formación y resorción ósea. Los marcadores de resorción serían más importantes que los de formación ósea, y los marcadores plasmáticos son más útiles y más fáciles de procesar que los urinarios. Muchos estudios no han obtenido buenas relaciones entre los marcadores urinarios de resorción ósea y el riesgo de fracturas. En Rochester se usa orina de 24 horas, pero no es fácil hacerlo en el ejercicio clínico. Además, la opción de marcador de formación ósea dependerá de lo que esté disponible en cada laboratorio. Las mediciones de NTx y CTx plasmáticos están cada vez más accesibles; son las que se usaron en los estudios de Rochester.

Conclusiones

El riesgo de fracturas osteoporóticas es multifactorial; hay muchos factores de riesgo además de la pérdida de masa ósea postmenopausia. En consecuencia, hay otras medidas de intervención que se pueden aplicar en la práctica clínica. Conviene pensar con más amplitud en la fisiopatología de las fracturas y en las medidas de profilaxis, y no sólo en la baja densidad ósea.

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