Resumen

Introducción

Me han solicitado que hable de la DO versus los marcadores de recambio óseo. No me referiré a este tema, dado que no existe ninguna controversia real al respecto. Creo que ambas técnicas se complementan bien en las distintas situaciones por lo tanto, hablaré de tres temas importantes: la selección de pacientes para determinados tratamientos, el seguimiento de los pacientes en tratamiento y la utilización de los distintos marcadores para futuras indicaciones.

Factores de riesgo de osteoporosis

Los principales factores de riesgo de osteoporosis (OP) son tres: (1) la edad de la menopausia en mujeres; (2) el peak o máximo de masa ósea o el peak de masa ósea dividido por la masa magra, que sería un tema muy largo y no se analizará ahora; y (3) la velocidad de pérdida de masa ósea. Fuera de unos pocos, en todo el mundo hay consenso en que, cuanto más precoz sea la edad de la menopausia, cuanto más bajo sea el peak de masa ósea y cuanto más rápido avance la pérdida de ésta, tanto mayor es el riesgo de OP. Es cosa de sentido común.

La pregunta del millón de dólares es la de la paciente que entra en la menopausia a los 50 años y quiere saber si va a sufrir osteoporosis en el futuro. Creo que actualmente podemos responder a esa pregunta y aconsejar a la paciente. Podemos medir la densidad de su masa ósea (DMO) y, como la DMO es una medida estática, conocemos el estado de su masa ósea a esa edad. Podemos también determinar los marcadores bioquímicos, medición que permite establecer la velocidad de pérdida de masa ósea; es una medición dinámica. Combinando las mediciones estáticas y dinámicas, podemos predecir el estado de la masa ósea en veinte años más.

¿Qué más podemos hacer? Hay muchos métodos de selección en medicina y está demostrado que en su mayoría tienen una mala relación de costo-beneficio, de manera que para comenzar a discutir el uso de algún procedimiento de selección, es necesario considerar estos cuatro criterios. Primero, la enfermedad debe ser común y grave. La OP cumple con este requisito, evidentemente. Segundo, se debe conocer la historia natural de la enfermedad o, dicho de otra manera, se debe conocer su fisiopatología. Creo que sí sabemos esto en OP, por lo menos hasta cierto punto. Tercero, debe haber buenos exámenes disponibles para la selección, lo que también existe hoy. Y por último, quizás lo mas importante, es preciso disponer de tratamientos aceptables, los que también tenemos para la OP. Dado que, en el caso de la OP, la respuesta a las cuatro preguntas es afirmativa, podemos comenzar a estudiar alguna estrategia de selección.

Estrategias de selección

Hace muchos años publicamos que la observación de los MRO durante el período perimenopáusico podía servir para separar a las mujeres en dos grupos: las de pérdida rápida de masa ósea y las de pérdida lenta, de tal manera que un tercio de ellas eran de pérdida rápida y dos tercios de pérdida no rápida. En esa época, veinte años atrás, hubo gran escepticismo al respecto, pero ahora, con el desarrollo de nuevos marcadores como, por ejemplo, los marcadores de reabsorción ósea y los cruces de éstos con otros marcadores, los resultados son mejores y se acepta que los marcadores sirvan para predecir la velocidad de pérdida.

En nuestros laboratorios se demostró que, si medimos la masa ósea al momento de la menopausia (BMCT-0), restamos la velocidad de pérdida, calculada con marcadores, y multiplicamos por el número de años que se desea observar hacia adelante, por ejemplo, doce años, y ese valor se compara con el de la DMO, en las mismas mujeres, doce años después, la correlación es notable. Así pudimos predecir, al momento de la menopausia, el valor que tendría la DMO doce años más tarde.

Si se divide a estas mujeres, según la predicción de pérdida de masa ósea, en mujeres de pérdida rápida, pérdida lenta y pérdida limítrofe, se observa que, a los doce años, si bien todas habían perdido masa ósea, en el grupo de pérdida rápida la disminución, grosso modo, duplicaba la del grupo de pérdida lenta.

Los mismos resultados se observan en el estudio de DMO en antebrazo, en mujeres premenopáusicas, clasificadas según velocidad de pérdida de masa ósea.

Cuando hicimos este estudio, nadie podía medir la DMO en columna vertebral, porque no existían los instrumentos necesarios. Ahora, si se mide la DMO en columna vertebral, se observa que las mujeres que se habían clasificado con pérdida rápida de masa ósea también tuvieron una pérdida significativa en la columna, comparadas con las de pérdida lenta.

En cuanto al riesgo de fractura, si comparamos a las mujeres de DMO baja y pérdida de masa ósea normal, con las de DMO normal y pérdida normal, el riesgo relativo es de 2,2, lo que es significativo. Si se compara a las mujeres de pérdida rápida con las de DMO normal y pérdida normal, el riesgo relativo es de 2,4, y si combinamos los valores el riesgo sube a 3,0, muy significativo.

Si utilizamos el método de los epidemiólogos, quienes comparan a las pacientes de alto riesgo con las de bajo riesgo, resulta un riesgo relativo de 5,5. Si nos vamos al extremo y comparamos a las pacientes de pérdida muy rápida, el riesgo relativo es 20.

Hace 10 años publicamos un estudio en que demostramos que la velocidad de pérdida de masa ósea calculada con MRO, junto con la medición de DMO al momento de la menopausia, son ambos excelentes predictores de la masa ósea futura. Entonces las mujeres que son de pérdida rápida con baja DMO tienen, veinte años más tarde, un valor del orden de 20. El grupo opuesto tiene más o menos el doble.

Se ha planteado que las mujeres de pérdida rápida se convierten luego en mujeres de pérdida lenta y viceversa. No creo que esto sea así. En un estudio se evaluó los niveles de BGP plasmática en el mismo grupo de mujeres, luego de doce y de catorce años. El grupo de pérdida rápida presentaba valores más elevados al tiempo cero o al momento de la menopausia. También es evidente la gran similitud que hay en las diferencias en los niveles de este marcador, entre las pacientes normales y las de pérdida rápida, doce y catorce años después.

En la actualidad, creo que podemos responder a esta mujer si tiene mucho o poco riesgo de presentar OP en el futuro.

Seguimiento de la respuesta a tratamiento

El otro aspecto importante que se debe evaluar es la respuesta a las distintas terapias. Si evaluamos esta variable mediante un simple cálculo matemático, vemos que los cambios que se observan en la DMO después de la menopausia, con o sin tratamiento, oscilan alrededor de 1% a 2%, poco más o poco menos. La precisión de los métodos de medición se encuentra entre uno y cinco, más cerca de uno, aunque todavía hay algunos errores de precisión. Eso nos da una razón aproximada de uno.

En cuanto a las variaciones bioquímicas, los cambios que se observan durante el tratamiento, son de 50% a 100%. La precisión de las técnicas bioquímicas varía entre cinco y diez, hasta veinte, en el peor de los casos, lo que da una razón de cinco, aproximadamente. Cuanto más alta sea la razón, tanto mejor es el sistema de seguimiento de los cambios, independiente de lo que se busque. No me queda duda en cuanto a la utilidad de los MRO en el seguimiento de estos pacientes.

Al observar el impacto del tratamiento de OP en mujeres, si el tratamiento es agresivo se observa un incremento de la DMO entre 2% y 4% durante los dos primeros años. Las mujeres, en la postmenopausia inmediata, pierden masa ósea a razón de 1,5% a 2% al año, lo que permite determinar el tiempo que tardarán en llegar a más tres (+3) o menos tres (-3). Esto significa que, si el error de precisión es de 1, demorará dos años en determinar lo que una paciente ha perdido en masa ósea, y lo que otra ha ganado.

La cinética de los marcadores es otra forma de evaluación. Los marcadores disminuyen muy rápidamente durante el tratamiento. Si suponemos un error de precisión de 10, esta disminución debe pasar de 30 para ser significativa, pero esto sucede en muy poco tiempo y luego permanece constante.

Pero esto es teoría. Los marcadores son la vida real. Y el resultado es el mismo. Un estudio que realizamos hace varios años ilustra lo bien que todo concuerda. Se evaluó la DMO de columna vertebral en un plazo de dos años. Durante ese tiempo, el marcador de reabsorción ósea en orina se redujo en más de 50 % y después se mantuvo constante. Se observa entonces que los resultados del estudio que vimos anteriormente coinciden perfectamente con las observaciones de la vida real.

Datos mas recientes, como un estudio de tratamiento con alendronato que observa las variaciones en los marcadores de reabsorción ósea a los tres, seis, doce y veinticuatro meses, comparándolo con los cambios en la DMO en columna vertebral a los dos años. Se demuestra que el valor de A es de - 0,8 en cualquier momento, y que la sensibilidad y especificidad diagnósticas son del orden de 0,8.

Las pacientes se tratan con los medicamentos disponibles. La información que aportan los estudios con calcitonina nasal demuestra que en las mujeres tratadas con este fármaco se reduce la reabsorción ósea, pero, pasado cierto tiempo, vuelve a aumentar. Por eso, en la actualidad, el uso de calcitonina nasal está en discusión. Lo que interesa es que, si se detiene el tratamiento, la reabsorción incrementa inmediatamente, y si se reinicia se obtiene la misma curva. Se gana por un lado y se pierde por otro. Entonces, se puede plantear el uso intermitente. En lo personal, estoy muy convencido de que esta es la mejor estrategia para usar la calcitonina nasal.

También podemos utilizar los marcadores para determinar cuáles pacientes van a responder al tratamiento. El mismo estudio con calcitonina nasal demuestra que, cuanto más alto es el valor de reposición o turnover, mejor es la respuesta al tratamiento.

Los MRO también se pueden utilizar en los estudios de predicción de fracturas. En un estudio de frecuencia de fracturas asociado con la administración de un fármaco anti reabsorción ósea, se demuestra que en los pacientes que tuvieron fracturas durante el estudio, frente a los que no las tuvieron, hubo cambios muy significativos en los marcadores de reabsorción ósea, de manera que, si hubo reducción, fue mucho más frecuente en los pacientes que no tuvieron fractura, y viceversa.

El grupo de Pierre Delmas siguió por dos años a un grupo de mujeres de alrededor de 75 años de edad, con medición de DMO en cadera y niveles de diferentes MRO. Ambos parámetros demostraron el mismo valor predictivo de fractura de cadera, con una razón de disparidad (odds ratio) del orden de dos. Al combinar ambos exámenes, este valor aumenta al orden de cuatro.

También se pueden utilizar los marcadores para determinar la eficacia de los distintos fármacos. En mujeres premenopáusicas, la reabsorción y la formación ósea son iguales. Durante la menopausia, aumentan tanto la reabsorción como la formación ósea, con predominio de la reabsorción, por lo cual presentan un balance negativo de calcio. Al administrar estrógenos, se normalizan la reabsorción y la formación, y vuelven a los niveles premenopáusicos. Es un proceso lento, en que la formación se recupera en forma paulatina y se observa un aumento de 2% a 3% en el primer año de tratamiento. La respuesta que se obtiene con calcitonina es similar, pero tarda más.

Con los bifosfonatos hay una acción exagerada sobre la reabsorción, la que disminuye a menos de los niveles premenopáusicos; en cambio, la formación se mantiene en los niveles de la premenopausia. Esta es la razón por la cual los bifosfonatos continúan incrementando la DMO. Pero que este efecto sea bueno o malo, no lo sabemos.

Si se utiliza estrógeno asociado con acetato de noretisterona, se observa una reducción en la reabsorción al estado premenopáusico, y la formación permanece elevada, por lo cual el balance de calcio se mantiene positivo mientras dure el tratamiento.

En diferentes estudios se mantiene siempre la misma observación: Cuanto más se cambie la razón de los marcadores de reabsorción ósea, mejores serán los valores de DMO que se obtienen.

Proyecciones

Quisiera concluir con algunas palabras sobre lo que creo que vendrá en el futuro.
Creo que la importancia de los MRO va a aumentar explosivamente en los próximos años, y eso se deberá a que habrá nuevos marcadores que aportarán mayor información. Por ejemplo, la calnectina Tipo I se produce principalmente en el hueso.

En la molécula de calnectina tipo I hemos aislado un péptido de ocho aminoácidos y formulamos ensayos para detectarlo, pero eso es historia antigua. Hay diferentes moléculas; posiblemente formas isoméricas, algunas de las cuales predominan en el hueso joven y otras van aumentando a medida que el hueso envejece. Hemos formulado ensayos para todas estas moléculas y los resultados preliminares demuestran, con toda claridad, que si aumenta la velocidad de reposición ósea, como ocurre, por ejemplo, en las metástasis óseas, la razón de estas moléculas se mantiene muy alta, lo que indica que es mucho mayor la destrucción de hueso nuevo que de hueso antiguo. Se observa el patrón inverso en los casos de recambio lento.

Se abren muchas perspectivas en el futuro, porque no es seguro que todos los tratamientos para la osteoporosis sean iguales en cuanto a la calidad del hueso. Ahora tenemos la posibilidad futura de medir las distintas moléculas y expresar sus razones respectivas, y con eso saber algo sobre la calidad del hueso.

Creo que el desarrollo de los MRO será muy rápido en el futuro.

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