Resumen

Introducción

Hace veinte años, aproximadamente, utilizábamos enormes dosis de corticoesteroides, tanto para la sepsis como para el síndrome de distrés respiratorio (SDRA). Actualmente, parecería que estamos volviendo atrás y usando corticoesteroides nuevamente en muchos cuadros. En la preparación de esta conferencia, tomé varios textos de cuidados intensivos y me fui al índice, consulté cada sección donde yo leía corticoesteroides y resumí en qué casos se aplicaban éstos en el manejo actual de la UCI. Hay una lista larga, si buscan en cualquier libro de cuidados intensivos, de menciones de los corticoesteroides. Luego traté de ver cuál es la evidencia para el uso de esteroides en alguno de los cuadros que ya vimos, como en el SDRA, y cómo eso está cambiando y en qué podríamos usar corticoesteroides en el futuro. Frente a una cantidad de cuadros, me sorprendió la falta de evidencia, las cosas que hacemos todos los días con corticoesteroides o las controversias y los datos incompletos en el uso de corticoides en otros cuadros comunes. Por otro lado, también hay fuerte evidencia en el sentido de que podríamos usar corticoides en cuadros en los cuales no los utilizamos tanto. Esto fue muy instructivo para mí.

Hoy veremos algunos de estos cuadros. Creo que es muy interesante ver cuál es la evidencia actual, en la cual hay muchos casos controvertidos. Hablaremos un poco de la farmacología y fisiología, mencionaremos los efectos colaterales, que no son despreciables, y algunas de las indicaciones emergentes y advertencias, no sólo sobre sepsis grave sino sobre otras afecciones en las cuales con frecuencia aplicamos corticoides, y trataremos de llegar a algunas conclusiones. Al final de la exposición me esconderé en el podio, para que ustedes digan lo que piensan, ya que es un tema en el cual hay bastante controversia. Yo no me presento como un experto, pero quisiera exponer algunos datos para ustedes, para que piensen críticamente sobre el tema.

Historia, fisiología y farmacología

Usamos los corticoides desde hace 50 años. Se otorgó un Premio Nobel, en los años cuarenta, por el uso de los corticoesteroides en enfermedades reumatológicas y otros procesos inflamatorios, como la anafilaxis. Continuamos con el uso de estos fármacos con nuevas indicaciones y estamos permanentemente reevaluando el uso de los corticoesteroides para tener indicaciones más estables. Intentaremos usar nuestros enfoques basados en la evidencia y ver cuáles de estas múltiples recomendaciones son de clase I, en cuáles no debemos usar corticoides y en cuáles aspectos los datos disponibles no son concluyentes todavía.

Les pediré que pongan atención en una publicación del New Engl J Med, que revisa muy bien el papel de los esteroides y también las controversias emergentes sobre el eje hipófisis-suprarrenal en enfermedades agudas, que es una historia muy importante y actual.

Los corticoesteroides circulan unidos principalmente a proteíneas y a albúmina. La concentración plasmática de proteínas tendrá, por lo tanto, un efecto en los niveles circulantes de los esteroides. Los corticoesteroides atraviesan la membrana plasmática y actúan dentro de la célula; el complejo receptor-esteroide se encuentra dentro de la célula y no forzosamente en la membrana plasmática, donde está el receptor de la vasopresina y de las catecolaminas. Luego, el complejo receptor-esteroide afecta el DNA y, al final, el RNA mensajero, lo que podría inhibir el kappa-B nuclear o inhibir la liberación de varios otros mediadores que afectan una gran diversidad de factores que vemos, tanto en la inflamación crónica como en la inflamación aguda, y que corresponden a muchos de los temas de este congreso: sepsis, insuficiencia respiratoria, injuria pulmonar, etc. Así, los corticoesteroides pueden claramente modular estos efectos, como también algunos de estos agentes podrían afectar la liberación de corticoesteroides o su actividad.

Es un enfoque bastante complejo, que sólo se ha evaluado últimamente, y con lentitud, en las ciencias básicas. Si ustedes buscan en los textos de cuidados intensivos, algunas de las afecciones en que actualmente los corticoesteroides tienen al menos una recomendación clase I, o se describen en el texto como muy recomendados, son: anafilaxis, púrpura trombocitopénica idiopática, compresión maligna de la médula espinal, compresión extradural, meningitis tuberculosa, status asmático, meningitis bacteriana, Pneumocystis con insuficiencia respiratoria, rechazo de transplante, lupus eritematoso sistémico y otras formas de vasculitis aguda o crónica, enfermedades inmunológicas, hepatitis alcohólica, megacolon tóxico, presión intracraneana elevada asociada con tumores y la lista sigue y sigue. Ahora hablaremos sólo de algunas de ellas e intentaremos poner en perspectiva dónde sirven realmente los corticoides.

Como ya mencioné, una de las primeras indicaciones para el uso de los corticoides es la interrupción de la forma más grave de un proceso inflamatorio, que es la anafilaxis. Si piensan en la sepsis como una olla que está hirviendo, la anafilaxis es como una explosión de liberación de mediadores. Y es la forma más dramática de liberación de mediadores que nos toca ver frente a un estado más crónico de sepsis o SDRA. Así, la anafilaxis se considera un aspecto en el que los corticoides son muy útiles. Por otro lado, si realmente se fijan críticamente en esto, no existen ensayos controlados de anafilaxis (es muy difícil llevar a pacientes que son alérgicos a la penicilina a un ensayo controlado).

Los corticoides no están en el manejo primario de la anafilaxis y tardan varias horas, debido a ese mecanismo subcelular por el cual tienen que entrar en la célula, afectar e intervenir el DNA y el RNA mensajero. Son muy útiles en las etapas medias y tardías de la anafilaxis, pero para la broncoconstricción inmediata, colapso de la vía aérea, hipovolemia, necesitamos catecolaminas, glucagón, hidratación, manejo de la vía aérea, etc. y los corticoides no son la primera droga que uno escoge, aunque son útiles en etapas posteriores. Para anafilaxis, los corticoides son de recomendación clase II. Es obvio que para el asma grave son de recomendación clase I y hay varios estudios que indican que los corticoides, usados en pacientes con asma grave, son muy útiles. Creo que es una terapia estándar que todos usamos en dosis moderada. En la neumonía por Pneumocystis carinii, con insuficiencia respiratoria, varios estudios (al menos dos de ellos aleatorios y controlados), indican que, cuando se trata de una neumonía por pneumocystis, en la mayoría de los casos en pacientes con SIDA, con insuficiencia respiratoria, los corticoides son muy útiles en el manejo inicial, por lo que es una recomendación de clase I.

Es importante distinguir entre las dosis de estrés o de sustitución, y las dosis farmacológicas. Las dosis de estrés son bastante bajas, incluso en pacientes que están en la UCI, con SIDA avanzado y otros problemas de inmunosupresión; sólo se deben dar entre 50 y 100 miligramos de hidrocortisona, dos a cuatro veces al día, dosis bajas de esteroides, como sustitución. Por otra parte, las dosis farmacológicas van de 30 a 50 mg por kilogramo de metilprednisolona y una dosis muy alta, como veíamos 20 años atrás cuando usábamos los corticoides para la sepsis y el SDRA. Esto se puede asociar con complicaciones importantes.

Indicaciones

Compresión extradural maligna
Muchos de ustedes deben de trabajar en unidades médicas o quirúrgicas, donde ven pacientes sin tumor que de pronto presentan una compresión aguda debido a metástasis extradural de un tumor de la mama, linfoma o melanoma, etc. Es muy difícil encontrar la primera literatura sobre esto, pero se recomendaba a principios de los años setenta. En ese tiempo no había estudios aleatorios controlados y los pacientes con compresión raquimedular, tanto aguda como crónica, participaron en esas series, con una gran diversidad de signos y síntomas, algunos ya con daño neurológico, algunos tan sólo con alteraciones sensoriales, en diferentes localizaciones anatómicas sin especificar, porque en esa época no se utilizaba ni TAC ni resonancia. No existían algoritmos relativos a cómo tratar a estos enfermos, cómo controlarlos y cómo mejorar el cuadro con la combinación de otras terapias como la descompresión quirúrgica o la radioterapia. Aun así, los corticoides surgieron como una de las medidas útiles en la compresión aguda maligna.

Hay un estudio aleatorio, publicado en el European Journal a mediados de los noventa, con dexametasona en dosis muy altas. Los resultados fueron satisfactorios; los pacientes mejoraron su deambulación y la conclusión fue que los corticoides en dosis alta se debían dar como una terapia coadyuvante, igual que la radioterapia y la cirugía descompresiva. De hecho, se hizo una revisión del tema en la literatura oncológica, hace unos dos años, y, nuevamente, había pocas publicaciones con una metodología realmente buena, si uno hace el análisis crítico del punto de vista de la medicina basada en evidencia; este autor propuso que se realizara un nuevo estudio aleatorio controlado. La mayoría de los estudios postulan una recomendación de clase II o intermedia. También hay consenso en el uso de radioterapia y cirugía, pero, aun así, concluyeron que había evidencia que apoyaba el uso de dexometasona u otros corticoides en dosis elevadas, junto con radiación. Es probable que continuemos haciendo esto, pero necesitamos más estudios aleatorios controlados y me parece que actualmente están en curso.

Traumatismo raquimedular agudo
En la literatura quirúrgica y traumatológica hay varios estudios aleatorios controlados. Yo pensé que un estudio multicéntrico iba a resolver las interrogantes, el Estudio Nacional de Traumatismo Raquimedular Agudo, publicado en el New Eng J Med hace diez años por Brakell y cols. Se incluyó a aproximadamente 500 pacientes que, temprano en su evolución, recibieron metilprednisolona en dosis altas, pero inferiores a 100 mg de dexametasona; se les administró primero un bolo y luego una infusión. Los autores también utilizaron naloxona como placebo y concluyeron que la metilprednisolona, en dosis elevadas y administrada precozmente en pacientes con traumatismo raquimedular agudo, mejora la recuperación neurológica. Este parece que fuera el final del cuento, pero no fue así, porque hubo dos estudios más, por el mismo grupo de investigadores en neurología, que se publicaron en 1997, en JAMA. Nuevamente, dicen que los pacientes que reciben corticoides precozmente, y éstos se mantienen por un día, tienen una mejoría en el resultado neurológico. Esto se traduce en una mejoría de la marcha, fuerza muscular, etc., o en la recuperación en seis meses.

Actualmente tenemos tres estudios aleatorios controlados que recomiendan el uso de corticoides. Sin embargo, la evidencia comienza a debilitarse. Hay un estudio del Medical Hypothesis Journal, que dice que el uso de dosis tan altas de corticoides, en los traumatismos raquimedulares agudos, podría ser dañino. Los autores postulan que la dosis recomendada en este caso era la más alta que se usa en cualquier cuadro clínico y que algunos de los problemas podrían estar relacionados con complicaciones secundarias al mismo uso de los corticoesteroides. Si nos fijamos en las complicaciones de los esteroides, estoy seguro de que todos ustedes han visto pacientes que han recibido esteroides y que tuvieron efectos eufóricos o en el estado de ánimo, elevación de la glicemia, edema, entre otros, como el aumento de la tasa de infecciones con dosis altas y prolongadas, alteraciones dislipidémicas, aterosclerosis con dosis prolongadas, osteoporosis; algunos pacientes incluso presentaron anafilaxis por los esteroides, arritmias, muerte súbita, especialmente cuando se daban junto a furosemida (no tengo claro el mecanismo); convulsiones, hipertensión y también puede ocurrir que el paciente curse con una hemiplejia, miopatías, neuropatías, todo esto por el uso de corticoides. El autor de la publicación mencionada proponía que, en la lesión neurológica aguda, estas dosis tan elevadas podrían producir estas complicaciones y se puso en duda el uso de corticoides en estos pacientes.

En otra revisión, en neurocirugía, los autores pasaron revista a la evidencia de todos estos estudios aleatorios controlados y señalaron que los datos no les merecían fe, que tienen fallas y que las conclusiones se debían considerar experimentales, por lo que no recomendaban indicar los corticoides por más de dos días. Entonces, por el momento, se tiene esta controversia entre los neurocirujanos y los cirujanos de trauma. Yo creo que la mayoría de los médicos todavía indica corticoides precozmente, a dosis elevadas, pero, a pesar de tener cuatro estudios aleatorios controlados, sólo podemos dar esta recomendación desde un punto de vista estadístico y considerarla una recomendación de clase intermedia.

Creo que más que hablar de los temas neurológicos, esto apunta a que cuando se hace una revisión crítica, incluso de estudios aleatorios y controlados, los datos cambian con el tiempo y algunos datos, incluso provenientes de revistas muy prestigiosas, pueden ser objeto de cuestionamiento, por lo que debemos movernos con cuidado en este tema. Las recomendaciones también pueden cambiar, de manera que necesitamos actualizar nuestros datos.

Meningitis
En casos graves de meningitis bacteriana, los esteroides podrían disminuir el daño tisular, al inhibir algunos mediadores, lo que disminuiría las secuelas neurológicas, especialmente en meningitis graves, con presión intracraneana elevada y una carga bacteriana importante en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Hay muchos estudios metaanalíticos publicados en 1997 y, si se mira la literatura pediátrica, se verá que los datos son muy buenos respecto de varios tipos de meningitis. Los datos de la literatura adulta, respecto a meningitis, son un poco menos seguros, pero claramente parece que los corticoides son beneficiosos en casos de Haemophilus influenzae y también en la meningitis por Pneumococo en la población pediátrica, aunque nosotros vemos varias meningitis neumocócicas en adultos en las cuales se usa corticoides, a pesar de la falta de beneficios experimentales.

En una revisión de varios estudios, publicada en The New Eng J Med, se concluye que los resultados son menos concluyentes en adultos y que sólo se deben usar los corticoides en los casos en que hay una carga bacteriana elevada en el LCR, y en los casos con presión intracraneana elevada. Otra revisión de meningitis bacteriana realizada en niños, da datos muy buenos, pero no concluyentes, en infecciones graves y en presión intracraneana elevada. Por lo que se considera una recomendación de clase II.

Nosotros usamos corticoesteroides en meningitis bacteriana cuando hay una carga bacteriana importante en el LCR y en aquellos casos que tienen hidrocefalia obstructiva asociada con la meningitis. No los utilizamos en el manejo de rutina de la meningitis bacteriana.

Otro problema complicado es su uso en la meningitis tuberculosa. Nosotros vemos numerosos casos de este cuadro, principalmente en pacientes con SIDA. Estos datos también son controvertidos. Una revisión publicada hace unos años concluye que, en los casos de meningitis tuberculosa (TBC) moderada a grave, el uso de corticoides reduciría las secuelas y mejoraría la sobrevida, con una evolución más rápida. Se recomendaba el uso de dosis altas de dexametasona. Otra revisión indica que es útil y los mejores datos se ven en niños con meningitis TBC en África. Por otro lado, las revisiones más recientes indican que los datos no son concluyentes. Creo, pues, que es un aspecto en que se pueden usar corticoides o bien no usarlos. Algunas comunicaciones los consideran útiles, pero, en enfoques basados en evidencia, creo que los datos no son concluyente todavía.

Sepsis
Desde hace 20 años, aproximadamente, venimos prestando atención al tema del uso de corticoesteroides en sepsis. Los corticoides son como la aminofilina, un fármaco que no morirá y para el cual continuamos buscando aplicaciones o intentamos buscar usos para ella en enfermedad pulmonar obstructiva crónica o en asma, aun cuando la eficacia de este medicamento nunca ha sido demasiado buena, pero los corticoesteroides se vienen usando hace tiempo en sepsis y SDRA.

Antes usábamos dosis muy altas, 30 a 50 mg/kg, tres a cuatro veces por día, en sepsis. Después de varios estudios prospectivos se pensó que estas dosis altas, en sepsis y SDRA, no sólo no eran útiles, sino que, en ciertas poblaciones, podrían ser dañinas. Varios estudios de mediados de los años ochenta o principios de los noventa, concluían que no debemos usar dosis elevadas de esteroides. Por otro lado, la literatura europea señala que una dosis de estrés podría ser útil, principalmente en el shock séptico hiperdinámico; y estudios de la literatura alemana también indican que es bastante útil. Datos de Briegel (Crit Care Med 1999;27:723), en 40 pacientes consecutivos, con shock séptico hiperdinámico y altas dosis de vasoconstrictores, luego de resucitación, señalan que se les administró dosis bajas de corticoides, casi dosis de sustitución, y que un número importante de pacientes con esteroides tuvieron reversibilidad del shock, menos tiempo en el ventilador y tendían a una mejor resolución de su disfunción orgánica. No había diferencias en la sobrevida, en este estudio tan pequeño, pero es un estudio que da a entender que los corticoides podrían ser útiles en el shock hiperdinámico tardío.

Otros autores, como Oppert (IntCare Med 2000; 26:1747), en la literatura europea, señalan que los corticoides, dados en bolo y luego en infusión, son útiles y comenzaron a señalar que quizá no son sólo los corticoides, sino que en sepsis podría haber una disfunción corticoadrenal y que se debe dar dosis más sustitutivas que farmacológicas. Schroeder, en Alemania (Crit Care Med 2001;29:310), postuló lo mismo y demostró que podría haber una disfunción endocrinológica en la sepsis grave, y que más que tener un efecto farmacológico, los corticoides podrían tener un efecto más fisiológico, al reponer los corticoesterodes en dosis séricas y celulares adecuadas para inhibir la liberación de algunos mediadores.

Bollaert, investigador francés (Crit Care Med 1998 ;26:645), señaló también lo mismo, aunque su grupo usaba dosis más altas en el shock séptico tardío. Entonces, postulan que los corticoides son útiles situaciones de este tipo. Soni (Am J Med 1993;266:98), también de la literatura europea, propone que durante la sepsis hay una insuficiencia suprarrenal. Está claro que muchos de estos pacientes tienen una disfunción hipotalámica-hipofisiaria-suprarrenal y los corticoides, en dosis farmacológicas o de sustitución, podrían cumplir un papel importante en el manejo de estos pacientes tan enfermos. Annane, del grupo multicéntrico francés, quien publicó extensamente sobre este tema, tanto en la revista JAMA como en Crit Care Med 2001;29:S117, postuló que ensayos aleatorios en shock séptico dependiente de catecolaminas aconsejan con fuerza la dosis de sustitución, que alivia los síntomas e influye en la sobrevida. Entonces Annane propone el uso de corticoides en fases medias y tardías de shock séptico.

Más adelante vamos a hablar del estudio de la proteína C reactiva, publicado el año pasado; recientemente, la FDA dio aprobación preliminar para su uso en el shock séptico. Hablaremos de si los esteroides pueden ser útiles, usados en conjunto con la proteína C reactiva. Esto no está muy claro, pero la hipótesis es interesante. No hay estudios aleatorios controlados u otras series de terapia combinada de proteína C reactiva con corticoides, o corticoides con otros fármacos, pero podría ser útil ver esto y las recomendaciones podrían ser de categoría intermedia. Es lógico, especialmente cuando uno usa algún tipo de prueba para evaluar la función corticoadrenal, si existe insuficiencia suprarrenal.

Resumen

Dijimos que en SDRA la recomendación era bastante fuerte, especialmente en el SDRA que cursa con fibrosis tardía, como también en algunas otras cosas como anafilaxis.

Mi revisión de esta literatura señala lo siguiente:

Muchas terapias carecen de recomendaciones clase I y aun así las usamos; hay terapias cuya evidencia cambia con el tiempo o cuando aparecen nuevos tratamientos, o bien hay estudios aleatorios controlados o estudios metaanalítico. La ciencia clínica es dinámica, así que lo que era bueno 10 años atrás puede cambiar; debemos reexaminar cuidadosamente nuestras propias prácticas clínicas para decir: ¿están los datos aún a favor de usar un fármaco en particular, ya se trate de esteroides u otros? Y constantemente tenemos que actualizarnos con ensayos aleatorios o sólo revisar la literatura críticamente y ver si seguiremos utilizando una determinada forma de terapia.

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