Antecedentes históricos

El año 1964 representó la piedra angular en la historia del sistema endocanabinoide: ese año, Raphael Mechoulam, un científico que trabajaba en Israel, descubrió el componente más importante de Cannabis sativa (marihuana). Desde la antigua tradición de las culturas china e india, se sabe que el consumo de marihuana promueve la ingesta de comida; con esta base y la identificación del componente más importante de Cannabis sativa, el delta-9 tetrahidrocannabinol (THC), comenzó una muy larga, pero a la vez fascinante historia.

La trama de esta historia se comenzó a tejer a principios de los años 90, cuando los científicos clonaron a los dos receptores capaces de unirse a Cannabis sativa: los receptores canabinoides tipo 1 y 2 (CB-1 y CB-2); en esta presentación se hablará exclusivamente del receptor CB-1. Un par de años más tarde, el mismo grupo israelí, junto a otras personas, descubrió que todos los animales, desde vertebrados hasta humanos, son capaces de producir su propia marihuana, sus propios endocanabinoides; por tanto, ya no se trató sólo de los canabinoides vegetales, o fitocanabinoides, sino de los canabinoides que produce el propio cuerpo humano. Después de esto comenzó la investigación farmacológica. En 1994 se sintetizó el primer antagonista del receptor CB-1, llamado rimonabant; es decir, a partir de la idea original, la investigación condujo al desarrollo de un nuevo tratamiento para la obesidad.

Fisiología del sistema endocanabinoide

Los endocanabinoides más importantes son anandamida y 2-araquidonil-glicerol, además del canabinoide original, derivado de las plantas: el delta-9-tetrahidrocannabinol. Los receptores CB-1 y CB-2 tienen una determinada estructura, pero lo más importante es que CB-1 pertenece a la familia de receptores acoplados a proteína G y que es el receptor ligado a proteína G que se expresa en forma más abundante en el cerebro, lo que habla desde ya de los mecanismos de acción de la droga que bloquea a este receptor. El sistema endocanabinoide está compuesto, además, por enzimas capaces de producir endocanabinoides, pero también de degradarlos.

La característica más importante de los endocanabinoides es que son lípidos y derivan de las prostaglandinas, del ácido araquidónico. Otra característica muy importante es que se producen a demanda, es decir, estos compuestos no son las típicas hormonas secretadas por las neuronas y almacenadas en vesículas, sino que se producen según demanda e inmediatamente después de ser producidas y de ejercer su acción, son retiradas del campo de acción. Esta plasticidad del sistema es un concepto importante de retener.

En la fisiopatología de la obesidad, esta habilidad de los endocanabinoides de ser producidos y degradados se pierde: la obesidad se asocia a la sobreactivación del tono endocanabinoide. En condiciones fisiológicas normales, los endocanabinoides se producen según demanda, es decir, son como la luz de una habitación: se enciende cuando se la necesita y se apaga cuando se abandona la habitación, lo que equivale, en el organismo humano, a apagar la señalización endocanabinoide y proceder a la degradación de estos compuestos. En la obesidad la luz está constantemente encendida, no existe la posibilidad de apagarla, a menos que se utilicen drogas que bloqueen el sistema.

La función fisiológica de los endocanabinoides es participar en la respuesta al estrés, frente al cual actúan por varios mecanismos: aumentan la producción de hormonas, ayudan a olvidar, son neuroprotectores, favorecen la termorregulación, tienen algún efecto en la presión sanguínea, ayudan a dormir y a descansar y tienen un rol importante en el metabolismo energético. La típica situación estresante para los animales, que es no tener acceso a la comida, estimula, precisamente, la necesidad de la ingesta. Por lo tanto, en condiciones normales los endocanabinoides trabajan para preservar la homeostasis.

Existen condiciones en las cuales existe una actividad deficiente de los endocanabinoides; es probable que esta condición se asocie a anorexia nervosa y parece lógico pensar que si se activa el receptor CB-1, se promueve su actividad y se inhibe la degradación de los endocanabinoides, tal vez se logre eliminar este trastorno. De la misma manera, se ha descrito que el exceso de actividad del sistema se asocia a obesidad; es necesario, entonces, apagar la luz de alguna forma, bloquear esta sobreactivación del sistema.

Existe evidencia experimental sobre el rol de los endocanabinoides. Se ha medido los niveles de endocanabinoides en el hipotálamo, que es el motor de la ingesta de comida del cuerpo humano, en animales en diferentes condiciones de alimentación, ayuno o postprandial y se ha observado que en los animales deprivados de comida los niveles de endocanabinoides son muy altos, pero se reducen claramente después de la alimentación, porque ya no es necesaria la luz, no hay necesidad de estos compuestos. Tan importante como esto es el hecho que los endocanabinoides son regulados hacia abajo sólo in situ, es decir, sólo en el lugar en donde se necesitan: en el hipotálamo, que es el que controla la ingesta de comida, los cambios en los niveles de los endocanabinoides son muy claros, mientras que en el mismo animal no se produce ningún cambio en otras partes del sistema nervioso, como el cerebelo, que no tiene un rol en la ingesta de comida

En cuanto al rol de los CB-1 en el control del apetito, estos receptores regulan la ingesta de comida por dos mecanismos. En el sistema mesolímbico existe una señalización dopaminérgica que promueve la ingesta y controla la motivación para esta ingesta, es decir, otorga las propiedades recompensantes a la comida; en este complejo, los endocanabinoides modulan de manera positiva la señalización dopaminérgica y promueven la alimentación durante los períodos de deprivación, así como también promueven la adicción a la nicotina o a otras drogas. Junto con lo anterior, los receptores CB-1 y los endocanabinoides controlan la ingesta de comida actuando en el hipotálamo, que tiene dos vías distintas: la vía orexígena, que promueve la ingesta de comida, y la señalización anorexígena, que la reduce. Los endocanabinoides estimulan la vía orexígena, regulando hacia abajo las vías anorexígenas. Esto explica que el receptor CB-1 se encuentre altamente expresado a nivel cerebral.

Rol periférico de los endocanabinoides

El rol de los endocanabinoides en el cerebro es importante, pero luego se demostró que estas sustancias también actúan en los órganos periféricos, controlando la ingesta de comida y el metabolismo energético. Todo comenzó cuando nuestros estudios demostraron que el bloqueo genético de los receptores CB-1 en ratones producía individuos más delgados y livianos, en comparación con los nativos; en otras palabras, cuando se logró bloquear los receptores CB-1, los animales fueron menos gordos que los normales. Esto se demostró midiendo el panículo adiposo, mediante resonancia nuclear magnética, en ambos grupos de ratones.

Otro grupo, que utilizó los mismos animales, encontró aún mayores diferencias cuando los animales fueron alimentados con dietas altas en grasa: los individuos normales se volvieron extremadamente gordos, mientras que los ratones knock-out (sin el receptor CB-1) no desarrollaron obesidad. Este estudio demostró que regular hacia abajo, o bloquear los receptores CB-1, es una forma de desarrollar resistencia a la obesidad.

En otro experimento, en vez de utilizar ratones knock-out se administró rimonabant, droga que bloquea el receptor CB-1 y se logró el mismo efecto que con el bloqueo genético de los receptores. En el estudio se dividió a los animales en tres grupos: uno recibió placebo y los otros recibieron dos dosis distintas de rimonabant; todos se alimentaron con una dieta alta en grasas y durante 40 días se midió la cantidad de comida que eran capaces de ingerir. Durante la primera semana, los animales tratados con rimonabant comieron menos que los controles, pero a medida que pasaba el tiempo comenzaron a ingerir la misma cantidad que los controles; pero, a pesar de ello siguieron perdiendo peso. Este y otros experimentos demuestran claramente que, incluso comiendo la misma cantidad de comida, el bloqueo de los receptores CB-1 hace que los animales pierdan peso.

En otras palabras, los receptores CB-1 no sólo tienen que ver con la ingesta de comida o con el control del SNC, sino también con la quema de energía. En ese momento, tres o cuatro años atrás, nuestros estudios demostraron que los receptores CB-1 se expresan en los adipocitos y que su activación promueve la lipogénesis; en otras palabras, los endocanabinoides promueven la lipogénesis y la administración de rimonabant bloquea este proceso.

Rol de los receptores CB-1 en el tejido adiposo

En este punto, la historia ya no trata sólo del sistema nervioso central, sino que también se extiende al tejido adiposo, que es uno de los más importantes en la regulación del metabolismo. La cantidad de receptores CB-1 es distinta en animales delgados (sin grasa) y obesos, como lo demuestran los datos de un estudio de Padua en que se midió el nivel de receptores CB-1 y se encontró que estaban regulados hacia abajo en el tejido subcutáneo glúteo en pacientes obesos, pero estaban regulados hacia arriba en el tejido adiposo subcutáneo abdominal y esto era más marcado en el tejido adiposo visceral, en comparación con pacientes delgados. En otras palabras, mientras más obeso es el individuo, más receptores tiene en su tejido adiposo visceral.

Los animales genéticamente obesos, debido a una alteración en la señalización leptinérgica, son hiperfágicos y obesos, comen y continúan comiendo. Nuestros estudios demostraron que estos animales tienen una sobreactivación permanente de los receptores de endocanabinoides, asociados a niveles elevados de estas sustancias, de modo que su apetito está estimulado constantemente. En los tejidos periféricos se observa lo mismo: los animales obesos tienen mayores niveles de endocanabinoides que los animales delgados, en epidídimo y páncreas; en otras palabras, mientras más come un individuo, más obeso se vuelve y produce más endocanabinoides en su cerebro, tejido adiposo y páncreas. Lo mismo ocurre a nivel hepático: cuanto más graso está el hígado, más endocanabinoides produce, como lo han demostrado grupos de investigadores de los Estados Unidos. En el hígado, los endocanabinoides promueven la lipogénesis, de modo que mientras más altos sean los niveles de estas sustancias, mayor será el grado de esteatosis hepática.

En cuanto a los efectos de rimonabant en los tejidos periféricos, cuando se administra este fármaco a un animal, se une inmediatamente al tejido adiposo y aumenta el gasto de energía y la lipólisis; por lo tanto, nuevamente, esta historia no trata sólo del SNC, sino que involucra a diferentes órganos periféricos. Una de las acciones más importante de rimonabant a nivel periférico es la estimulación directa de la adiponectina y se ha demostrado que la administración de HU21O, un endocanabinoide sintético, disminuye la producción de esta hormona. No existen muchas sustancias capaces de reducir los niveles de adiponectina, como lo hacen los endocanabinoides cuando están en exceso.

Rimonabant: estudios clínicos

Rimonabant, una droga capaz de bloquear al receptor CB-1, se postuló como un posible tratamiento de la obesidad y sus comorbilidades asociadas; con esta base se llevó a cabo el primer estudio fase III, llamado estudio RIO (Rimonabant In Obesity), dividido en cuatro estudios distintos: RIO-North America (NA), RIO-Europe, RIO- Lipids y RIO-Diabetes. Los resultados de estos cuatro estudios se han publicado en los últimos dos años en las revistas más importantes, como NEJM, Lancet y JAMA. Es importante destacar que se incluyó a un gran número de pacientes (más de 6.000) y que dos de estos estudios fueron dirigidos en forma selectiva a pacientes que no sólo tenían obesidad o sobrepeso, sino también dislipidemia o diabetes (RIO-Lipid y RIO-Diabetes).

Los criterios de inclusión en RIO-NA y RIO-Europa fueron los siguientes: pacientes con índice de masa corporal igual o mayor de 30 kg/m2 sin comorbilidades, o IMC igual o mayor de 27 kg/m2, con comorbilidades como hipertensión o dislipidemia, tratadas o no. Estos dos estudios duraron dos años en total, mientras que Rio-Lipid y Diabetes duraron sólo un año; en el primero entraron pacientes con dislipidemia, sin tratamiento en el último tiempo y en el RIO-Diabetes entraron diabéticos tipo 2, en tratamiento con sulfonilurea o biguanida. En RIO-NA y RIO-Europa hubo mayor cantidad de mujeres que hombres (80:20), mientras que la proporción fue de 50:50 en RIO-Lipids y RIO-Diabetes. La población incluida en los estudios correspondía a individuos obesos, con un peso corporal medio entre 94 y 104 kg y un IMC promedio en un rango de 33 a 38.

En la Fig. 1 se muestra el diseño típico de un estudio RIO. La droga se administra en dos dosis distintas: 5 y 20 mg. La dosis de 5 mg no funcionó muy bien, de modo que los datos se refieren a la dosis de 20 mg. Los pacientes debieron seguir una dieta que consistió en una reducción de 600 kilocalorías en relación al requerimiento de cada paciente, lo que no representa una dieta estricta y además, debieron hacer ejercicio. Al final del primer año, en el RIO-NA se tomó a los pacientes que estaban con rimonabant y se les volvió a asignar, en forma aleatoria, a dos brazos de estudio: en uno se siguió administrando el fármaco y en el otro se reemplazó por placebo.

dfjlkdsjfkldjflkdjfldks

Figura 1. RIO-North America: Diseño del estudio

Los cuatro estudios muestran datos muy consistentes. En RIO-NA, RIO-Europe y RIO-Lipids, los pacientes que tomaron 20 mg de rimonabant perdieron 8 kilos, en comparación con los 2 a 3 kilos que perdieron los pacientes del brazo placebo; los pacientes del estudio RIO-Diabetes también perdieron peso, pero no tanto como en los otros tres estudios, por razones que se explicarán más adelante. En el RIO-NA, que duró dos años, al final del primer año se hizo la re-aleatorización; el grupo de pacientes que continuó recibiendo 20 mg se mantuvo estable, mientras que los que recibieron placebo recuperaron el peso perdido, lo que era absolutamente predecible y demuestra que la terapia para la obesidad no se puede abandonar, sino que debería ser crónica, igual que las terapias para la hipertensión o la dislipidemia.

El análisis de los cuatro estudios, sin considerar la reducción del peso causada por el placebo, demuestra que las personas bajaron alrededor de 5 kilos y tuvieron reducciones concordantes de la circunferencia de cintura, de acuerdo a la conocida regla “un kilo menos, un centímetro menos”.

En RIO-Diabetes, el fármaco produjo una reducción del peso corporal y de la circunferencia de cintura, pero menos importante que en los otros tres estudios. Sin embargo, rimonabant incrementó en forma muy marcada los niveles de colesterol HDL en los cuatro estudios, lo que es muy importante, porque hay pocas drogas que tengan este efecto; además, redujo los triglicéridos en los cuatro estudios, en un rango de -12% hasta -9%, en RIO-Diabetes. Por otra parte, los datos del RIO-NA indican que el aumento del colesterol HDL se mantuvo estable durante los dos años. En este punto, cabe señalar que se puede esperar un efecto sinérgico de las estatinas, porque su mecanismo de acción es completamente distinto al mecanismo de acción del receptor CB-1, pero el efecto sobre los triglicéridos y el colesterol HDL es similar. La combinación de las dos drogas permitiría lograr un efecto sobre el HDL y los triglicéridos, por acción de rimonabant, y sobre el colesterol LDL, por efecto de las estatinas.

RIO-LIPIDS entregó interesantes datos sobre los niveles de proteína C reactiva (PCR), cuyo aumento es un marcador biológico negativo muy importante. Los pacientes tratados con rimonabant tuvieron una disminución significativa de la PCR, en comparación con los pacientes tratados con placebo; al mismo tiempo, tuvieron un aumento importante de los niveles de adiponectina y se sabe que es importante elevar la adiponectina, que se considera como un marcador biológico positivo muy importante, en los pacientes obsesos.

RIO-DIABETES, como ya se dijo, mostró que los pacientes diabéticos tuvieron una disminución significativa de peso, pero menos significativa que los pacientes de los otros tres estudios. Se sabe que no es fácil lograr una pérdida importante de peso en los pacientes diabéticos, por varias razones, pero de todas formas, la reducción del peso corporal y de la circunferencia de cintura que se logró es clínicamente determinante. Además, los niveles de glucosa en ayunas no disminuyeron en los pacientes que recibieron placebo, incluso aumentaron, mientras que los pacientes que recibieron rimonabant disminuyeron sus niveles de glucosa en ayuno y también disminuyeron sus niveles de HbA1c, en un 0,7%.

El estudio SERENADE se hizo en pacientes sin tratamiento antidiabético previo, de modo que no se podía, al menos al comienzo, tratar a los pacientes con otra droga y se permitió recurrir a una droga de rescate en un solo punto del estudio, el que duró 24 semanas, con 20 mg de rimonabant y reducción de 600 kilocalorías diarias. El cambio total en los niveles de HbA1c fue -0,5%, en comparación con el placebo, pero el cambio fue aun más relevante en los pacientes con altos niveles de HbA1c, donde hubo 1,2% de diferencia versus placebo. Mientras más elevado está el HbA1c al comienzo del estudio, más probable es que se obtengan datos favorables, pero aun así, en ambos casos hubo variaciones consistentes y similares a las observadas en el estudio RIO-DIABETES. En ambos estudios, el uso de rimonabant se asoció a una reducción importante de la circunferencia de la cintura, en comparación con placebo y lo mismo ocurrió con el peso corporal: al sexto mes, la diferencia total fue -0,5.

La conclusión es que el bloqueo de CB1 puede tener un rol en el manejo de la diabetes tipo 2, tanto en pacientes en tratamiento con metformina como en pacientes sin tratamiento antidiabético (pacientes “naive”). Falta determinar qué tipo de paciente diabético se debe tratar con rimonabant y cuál es es el momento indicado para iniciar el tratamiento. Se espera que el estudio CRESCENDO, en pacientes diabéticos o con alto riesgo cardiovascular, que aún está en curso, entregue respuestas a estas interrogantes.

En resumen, rimonabant tiene un efecto directo sobre el tejido adiposo hepático, sobre el páncreas y sobre el músculo esquelético. Su uso se asocia a una reducción de más de 10% del peso en pacientes obesos, y el efecto positivo sobre el colesterol HDL es aún mayor, lo que significa que el bloqueo de los receptores CB-1 puede afectar a algunos órganos periféricos y mejorar el perfil metabólico por otros mecanismos distintos a la pérdida de peso.

Finalmente, es importante saber que de 600 pacientes que se tratan con rimonabant, más de 460 pierden más de 6 kilos de peso; pero hay un número de pacientes que no pierden peso. Esto significa que existen dos poblaciones: una población de respondedores y una de no respondedores; nuestra misión es identificar marcadores biológicos que permitan diferenciar a ambos tipos de individuos.

Seguridad de rimonabant

Durante 2007, la FDA no aprobó el uso de la droga, a pesar de que en Europa, al igual que en Chile, se había aprobado 18 meses antes. Por esto, la EMEA (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) volvió a revisar los datos disponibles y concluyó que no había razones para que el grupo europeo que trabaja con rimonabant suspendiera el uso del fármaco.

Según los datos del programa de obesidad y de diabetes, los efectos colaterales son exactamente los que los expertos en endocanabinoides esperaban, especialmente síntomas del tracto gastrointestinal, debido a la abundancia de receptores CB-1. Los pacientes que tomaron rimonabant tuvieron mayor incidencia de náuseas, diarreas y vómitos en comparación con los que recibieron placebo, pero no fueron síntomas graves y tendieron a desaparecer después de algunas semanas. Lo que la FDA cuestionó fueron los efectos psiquiátricos, en términos de trastornos depresivos y ansiosos, pero éstos se presentaron en 4% de los pacientes tratados versus 2% en los pacientes con placebo, es decir, sólo un paciente dentro de 20 ó 25, aunque de todas formas se debe tener presente.

En los pacientes diabéticos se describe un leve aumento de las parestesias habituales, que se producen a causa de la neuropatía propia de esta enfermedad y también hay una incidencia de hipoglicemia levemente mayor, debido a que hay una mejoría clara de los parámetros glicémicos. En cambio, el porcentaje de ansiedad y depresión es similar al de los pacientes obesos. La conclusión global con respecto a la seguridad, es que la depresión, por alguna razón, se registra más en los pacientes tratados con rimonabant. La tendencia al suicidio, que es otro aspecto que preocupa a la FDA, no varió mucho entre los dos grupos.

Conclusiones

Rimonabant, de nombre comercial Accomplia, está indicado en los pacientes que tienen mayores probabilidades de beneficiarse con el fármaco, que son los portadores de múltiples factores de riesgo cardiovascular o metabólico, es decir, pacientes con sobrepeso u obesidad abdominal, diabetes tipo 2 y/o dislipidemia.

Accomplia no está indicado en pacientes con IMC menor de 27. Hoy se puede encontrar a pacientes con IMC menor de esa cifra en tratamiento por razones cosméticas y eso no se debe hacer.

Inicialmente, la única contraindicación que consideraba EMEA eran las mujeres en etapa de lactancia, pero actualmente agregó a los pacientes con enfermedades psiquiátricas graves, como depresión mayor, o que están recibiendo medicamentos antidepresivos. Por lo tanto, no se debe indicar rimonabant en personas que tienen actualmente una depresión, o que la han tenido en el pasado.

La población que potencialmente se puede beneficiar con este fármaco es muy amplia y el desafío a futuro es desarrollar marcadores biológicos para identificar a los individuos respondedores.

Esta nueva droga para el tratamiento de la obesidad mejora el metabolismo de la glucosa y de los lípidos; por lo tanto, debería disminuir el riesgo cardiovascular. Se esperan los datos del estudio CRESCENDO para confirmar estas hipótesis.

Es importante recordar que el efecto de rimonabant va más allá de la pérdida de peso, ya que actúa sobre tejido adiposo, hígado, músculo esquelético y páncreas endocrino.