Resumen

El nacimiento de la endocrinología está ligado de manera muy cercana al páncreas.

• En 1889, Von Mering y Minkowski, mientras investigaban la secreción exocrina del páncreas, causaron accidentalmente la primera diabetes experimental del mundo.
• En 1902, Bayliss y Starling descubrieron la primera sustancia hormonal, la secretina, a la que ellos mismos dieron el nombre genérico de hormona.
• En 1921, Banting y Best describieron la insulina.
• Sin embargo, lo más curioso es que Langerhans (1847-1888), que falleció antes del descubrimiento de la diabetes experimental, haya descrito en una sencilla tesis de medicina la existencia de las células claras en el páncreas, sin relacionarlas con la diabetes ni con la insulina.

En el páncreas, entre las células acinares normales, se encuentran los islotes de Langerhans, de cuya relación con el páncreas exocrino se tratará a continuación (véase figura 1).

Figura 1. Islotes de Langherans.

La inmunohistoquímica ha demostrado la presencia de insulina y glucagón en las células de los islotes.

Otro elemento que relaciona la diabetes con la gastroenterología es la antigua teoría de la Incretina, que, después de quedar en el olvido durante largo tiempo, no sólo ha resurgido, sino que, además ya fue identificada y correspondería a dos hormonas, el glucagon like peptide1 y el GIP (Gastric Inhibitory Peptide) , nombre que se cambió por el de Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide. Estas dos hormonas participan en la repuesta insulínica frente a la administración de glucosa oral; además, está demostrado que los niveles del glucagon-like peptide están disminuidos en la Diabetes Mellitus tipo II.

Metabolismo de la glucosa en enfermedades del páncreas exocrino

1. En la PANCREATITIS AGUDA, según algunos autores, la glicemia elevada por sobre 200 mg/dl es un criterio de gravedad único y suficiente para diferenciar entre casos graves o leves. Si bien no es aconsejable usarlo como único criterio, lo anterior demuestra que la glicemia está alterada en la pancreatitis aguda, la que puede manifestarse incluso con un coma diabético, que se ve en las pancreatitis con extensa necrosis y formación de microabscesos, cuadro de altísima mortalidad. También se ha descrito la aparición de Diabetes Mellitus como consecuencia tardía, después de una pancreatitis aguda.

2. En la PANCREATITIS CRÓNICA, la insuficiencia endocrina es más tardía que la exocrina, debido, en parte, a la circulación portal de los islotes, que están más protegidos que las células acinares. A diferencia de lo que ocurre en Chile, en Europa la pancreatitis crónica es considerablemente más frecuente, con un trastorno endocrino consecutivo de diferente gravedad en la gran mayoría. En un trabajo francés se demostró que, a medida que la pancreatitis crónica sigue su evolución, la incidencia de la diabetes aumenta hasta más de 80%, tal como se aprecia en la figura 2. Esta diabetes a su vez requiere tratamiento oral o, eventualmente, insulina, con algunas particularidades, comparando a lo habitual.

Figura 2. Incidencia de Diabetes según tiempo de evolución de la pancreatitis crónica.

Desgraciadamente, en la diabetes no sólo hay niveles altos de glicemia, sino que también tiene complicaciones, las que pueden ser agudas o crónicas.

La cetoacidosis y la hiperglicemia son muy raras en la pancreatitis crónica, en cambio, la hipoglicemia es la complicación aguda más frecuente del tratamiento de la diabetes en estos enfermos. Esta situación se debe a varios factores: hay una contrarregulación insuficiente (glucagon); la alimentación de los pacientes es deficiente durante los episodios dolorosos, que limitan su nutrición; por otra parte, cuando se sienten bien retoman la actividad física que habían dejado de lado. Además, algunos pacientes siguen consumiendo alcohol, su cooperación es más limitada. La insuficiencia exocrina puede estar tratada de manera parcial, cosa que en Chile se ve por razones económicas. Todos estos factores se traducen en una ingesta y absorción variable, y la dosis habitual de insulina resulta demasiado alta para estos pacientes.

También existen complicaciones crónicas de la diabetes. Antiguamente se pensaba que la microangiopatía no era un peligro real en la Diabetes pancreática, porque compararon a los diferentes grupos de pacientes según su edad. Sin embargo, ya esta claro, que el desarrollo de estas complicaciones depende del tiempo de evolución de la diabetes, no de la edad de los pacientes: comparando en esta base, la frecuencia de microangiopatía no es menor en diabetes pancreática.

La retinopatía y la nefropatía también son frecuentes en la pancreatitis crónica; la primera se ve en el 40% de los pacientes después de 8 años de evolución, y la nefropatía, en 21 a 29%.

La neuropatía periférica y autónoma es más frecuente, encontrándose en 36 a 67% de los pacientes, debido al efecto tóxico del alcohol sumado al daño diabético. Se observa también una frecuencia alta de la arteriopatía obliterante de las extremidades inferiores., lo que se debe probablemente al tabaquismo frecuente, sumado a los anteriores.

3. El CÁNCER DE PÁNCREAS y la diabetes también se asocian, como lo han demostrado trabajos de varios autores. Gullo encontró 92 diabéticos en 164 pacientes portadores de cáncer de páncreas; Karmody describe que, de 51 pacientes con cáncer de páncreas, 40 iniciaron diabetes antes de 1 año. Cetin, en al año 2002, encontró 20 diabéticos de inicio reciente en 40 pacientes portadores de cáncer de páncreas. Por otra parte, Ogawa hizo ERP (pancreatografía) para buscar cáncer en 86 diabéticos y encontró 5 casos de cáncer en 36 pacientes con diabetes de menos de 3 años, contra un cáncer en 50 diabéticos de más de 3 años de evolución.

Por lo tanto, está claro que hay una relación entre cáncer de páncreas y diabetes: la diabetes es más frecuente entre los pacientes con cáncer de páncreas. Para explicar esto se postula un probable mecanismo de insulinorresistencia, basado en el curioso hecho de que la insulina y el péptido C están más elevados en los diabéticos pancreáticos que en los no pancreáticos. Se podría pensar que, con la destrucción del páncreas, la producción de insulina y péptido C tendrían que caer, pero ocurre justo lo contrario: el páncreas canceroso, antes de su destrucción, desarrolla un mecanismo de resistencia a la insulina que favorece el desarrollo de la diabetes.

Por otra parte, el cáncer de páncreas es también más frecuente entre diabéticos, particularmente con evolución corta de la diabetes. Uno podría concluir que la diabetes es un factor de riesgo en el cáncer de páncreas, pero no se puede descartar, que la diabetes sería la consecuencia, un síntoma precoz del cáncer de páncreas.

Fisiopatología de la lesión pancreática en la diabetes

En la diabetes tipo I, la destrucción de las células de los islotes se debe a los linfocitos, es decir, a un mecanismo autoinmune; el aspecto histológico se aprecia en la figura 3.

Figura 3. Histología de la lesión celular en la Diabetes tipo I.

En la diabetes tipo II también hay destrucción, pero el mecanismo es diferente, ya que se debe a depósito de péptido amiloideo en el islote; el aspecto histológico se puede ver en la figura 4.

Figura 4. Histología de la lesión celular en la Diabetes tipo II.

Las células acinares alrededor del islote parecen normales, a pesar de que muchos estudios han demostrado que las pruebas directas de función exocrina están disminuidas en 43 a 80% de los pacientes portadores de Diabetes Mellitus.

Las pruebas indirectas también muestran disminución de la función exocrina. Hardt, mediante prueba indirecta (elastasa fecal) patológica, encontró que la alteración de la función exocrina era claramente mayor en la Diabetes tipo I, aunque de todos modos, en la tipo II, más de un tercio de los pacientes tenían la función disminuida, como lo muestran los datos de la figura 5.

Figura 5. Alteración exocrina según tipo de Diabetes (prueba indirecta patológica).

En un trabajo realizado en Alemania, se comprobó que por lo menos 50% de ellos tenían una disminución moderada o grave de la función exocrina, lo que trae consecuencias: casi el 60% de estos pacientes tienen esteatorrea, es decir, pérdida patológica de grasa, superior a 7, e incluso, superior a 10 gramos por día, lo que corresponde a una esteatorrea clínicamente significativa (véase figura 6).

Figura 6. Pérdida de grasa por deposiciones en 101 pacientes (elastasa < 100ug/g).

En la diabetes no sólo se encuentra esteatorrea: un gran porcentaje de estos pacientes presentan, además, alteraciones morfológicas. Cuando se han realizado pancreatografías en pacientes diabéticos con elastasa fecal disminuida, aproximadamente en un tercio de ellos se encuentra resultados normales y en dos tercios aparecen alteraciones morfológicas compatibles con un segundo o tercer grado de pancreatitis crónica, según la clasificación de Cambridge, como se ilustra con el gráfico de la figura 7.

Figura 7. Pancreatografía en Diabetes Mellitus.

Entre las causas de la reducción de la función exocrina del páncreas en la Diabetes, están la ausencia del efecto trófico de la insulina, la angiopatía diabética, que ocasiona fibrosis del tejido pancreático, y la neuropatía diabética, que a su vez produce trastornos de la regulación neurohormonal. Por lo tanto, la disminución de la función exocrina del páncreas en la diabetes es un hallazgo objetivo y de importancia clínica. Los hallazgos en autopsias y los estudios con escáner en diabéticos confirman el daño morfológico de páncreas compatible con la disminución de la función exocrina.

Conclusiones

La diabetes es una disfunción exo-endocrina del páncreas: la disminución de la función exocrina y algún grado de daño morfológico es hallazgo frecuente en diabéticos. Aunque estos hallazgos no comprueban siempre el diagnóstico de pancreatitis crónica, la diabetes en algunos casos puede ser la primera manifestación detectada de una pancreatitis crónica.

Frente a una enfermedad del páncreas exocrino, es preciso descartar la presencia de diabetes, porque sus complicaciones no son raras y hay que tratarlas de la mejor manera posible, y mantener un buen equilibrio metabólico.

Es importante recordar que las operaciones de páncreas pueden resolver muchos elementos de la pancreatitis crónica, pero generan diabetes. La pancreatectomía distal genera más que la pancreatoduodenectomía, y ésta, más que la Wirsungo-yeyunostomía. Es interesante la observación de que la pancreatectomía cefálica con preservación de duodeno genera menos Diabetes, porque se mantiene todavía el efecto de la Incretina.

Una paciente feliz de los Estados Unidos, quien comunicó su experiencia por Internet, cuenta que hace siete u ocho años le practicaron una pancreatoduodenectomía total con autotransplante de islotes y desde su operación no requiere tratamiento con insulina. Otros especialistas no son partidarios del autotransplante de islotes, estimando todavía baja la proporción de pacientes transplantados con éxito: es decir, logrando una insulina- independencia duradera.

Por otro lado, en la diabetes mellitus, la insuficiencia exocrina tiene importancia clínica: en los casos con esteatorrea probablemente requiere tratamiento. Al corregir la insuficiencia exocrina con enzimas pancreáticas, probablemente mejora el control de la diabetes. Además, se debe utilizar el arsenal diagnóstico completo para detectar enfermedades de páncreas exocrino en diabetes, particularmente hacer esfuerzos para el diagnóstico precoz de cáncer de páncreas. Para conseguir esto, es muy importante la cooperación entre el gastroenterólogo y el endocrinólogo.

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