Resumen

Se analizará los cambios más importantes surgidos en los cuatro últimos años y el futuro inmediato.

En esta enfermedad se han producido cambios en las expectativas y formas de tratamiento, desde el momento en que se puede realizar modulaciones biológicas de los parámetros inflamatorios del intestino. Esta modalidad ha permitido tener una herramienta terapéutica concreta: el tratamiento con anticuerpos monoclonales anti TNF (tumoral necrosis factor), lo que ha llevado en los últimos años a replantear la estrategia terapéutica.

Fisiopatología de la enfermedad inflamatoria intestinal

Es importante conocerla, para saber dónde se puede actuar. A partir de un estímulo antigénico, desconocido hasta el momento y con probabilidad relacionado con las bacterias intestinales, se produce una vía inflamatoria mediada por los linfocitos CD4, punto de investigación muy importante en la actualidad. A partir de la presentación de antígenos se activa una cascada de episodios que debería ser de un perfil inmunológico TH2, porque estos antígenos son extracelulares. Sin embargo, por motivos aún desconocidos, pero que pueden estar predestinados genéticamente por mutaciones en el gen NOD-2, la respuesta es TH1, y es ésta la que desencadena una cascada pro inflamatoria con una serie de citoquinas, donde TNF es muy importante.

Otra posibilidad que se ha analizado es la de utilizar interleuquinas anti inflamatorias, como la interleuquina 10, para balancear la respuesta TH1 y TH2. Ahora último se ha observado con mayor detalle cuáles son los episodios finales del aumento leucocitario y la inflamación.

Anticuerpo monoclonal TNF alfa

Se centrará el análisis en el efecto de TNF alfa, que es lo conocido en la actualidad, y luego se discutirá la modulación del aumento leucocitario, que es la respuesta definitiva y probable terapia del futuro.

Con respecto a TNF alfa, se sabe hace tiempo que su producción aumenta en la enfermedad inflamatoria intestinal, tanto en la enfermedad de Crohn como en la colitis ulcerosa, distribuida de una manera topográfica acorde con la enfermedad; hay una mayor expresión en las capas más profundas del intestino en la enfermedad de Crohn que en la colitis ulcerosa. Por tanto, hay una correlación entre la expresión de la producción de esta proteína y la penetración de la enfermedad en la capa intestinal.

Estudios de la terapia con anticuerpos monoclonales anti TNF

Hay estudios acerca de la modulación realizada con anticuerpos monoclonales anti TNF en enfermedad activa, en enfermedad fistulizante y en el mantenimiento de la remisión o retratamiento.

Los primeros estudios datan de hace seis años, en la enfermedad de Crohn activa. Se administró una dosis única de 5 mg/kilo en la enfermedad activa y, tanto a las cuatro como a las doce semanas, se observó un porcentaje de respuesta mayor en los pacientes que recibieron el anticuerpo, en comparación con el placebo.

En cuanto a la enfermedad fistulizante, dos años después, Present realizó un estudio en el cual se administraron tres infusiones de la misma dosis, con respecto al placebo. Se pudo comprobar una remisión completa en alrededor de la mitad de las fístulas y una remisión parcial en un porcentaje similar, sin diferencias significativas en relación con la dosis más alta o más baja.

Desde esa fecha, se observó que una vez finalizado el tratamiento se producía una tendencia natural a la recidiva de la enfermedad, tanto en el Crohn activo como en la enfermedad fistulizante. Esta tendencia se puede observar con placebo, con una pérdida de la remisión, lo que se podría modificar si se administra dosis consecutivas de retratamiento, lo que mantiene la remisión. Este esquema se aprendió a los reumatólogos, quienes ya contaban con experiencia en el uso mantenido de este tipo de terapia, con resultados parecidos.

En un estudio importante, que influyó en la forma de tratar a los pacientes a mediano plazo, porque todavía no hay información de largo plazo, los pacientes que habían respondido a una dosis inicial de infusión de anticuerpos anti TNF se distribuyeron aleatoriamente para seguir sin tratamiento o recibir retratamiento a la semana dos y seis, con 5 mg, a partir de la cual se les administraba cada ocho semanas, subdivididos en dos grupos: uno de ellos recibía 5 mg/kilo y el otro, 10 mg/kilo. Se observó que, a la semana 30, el porcentaje de pacientes que mantenían la remisión era superior en los que recibían retratamiento. En la semana 54, se observó que los pacientes que recibían la dosis más alta en el retratamiento, (10 mg/kilo cada ocho semanas), mantenían un porcentaje de remisión un poco superior, en comparación con el grupo que recibía una dosis menor.

Recomendaciones utilizadas en España

Enfermedad activa
En la enfermedad activa existe indicación de anticuerpos monoclonales, si el paciente no ha respondido a un tratamiento estándar con corticoides. Este no es un tratamiento de primera línea. La dosis inicial es de 5 mg/kilo de peso. En la enfermedad activa hay factores que predicen la respuesta, como no fumar y haber recibido tratamiento inmunosupresor. Por lo tanto, se recomienda que, antes de plantear esta estrategia terapéutica, se debe haber utilizado tratamiento inmunosupresor y, en el caso de que la respuesta a éste no haya sido satisfactoria, se añadiría el tratamiento biológico.

Enfermedad fistulizante
En la enfermedad fistulizante, a partir de los primeros estudios, la recomendación es más de una dosis, al menos dos dosis más, aparte de la inicial, pero, tanto en una enfermedad como en la otra, se ha llegado al consenso de que la mayoría de los pacientes deben recibir tratamiento de mantenimiento. Todo paciente en quien la enfermedad recurra de manera precoz se debe someter a tratamientos cada cuatro a ocho semanas, con dosis de 5 ó 10 mg/kilo. Puede que estas recomendaciones se modifiquen a futuro.

Problemas asociados a la terapia

Es un anticuerpo monoclonal quimérico, es decir, con componentes humanos y de ratón, por lo que se pueden producir reacciones inmunoalérgicas o síndromes lupus like, aunque es poco frecuente. Además, la inmunosupresión que se genera con este tratamiento aumenta la susceptibilidad de los pacientes a tuberculosis, sepsis y enfermedades oportunistas. La anafilaxia y la hipersensibilidad retardada no son muy frecuentes. Todavía está en interrogante la incidencia de neoplasias a largo plazo. Muy pocos pacientes desarrollan mielotoxicidad.

La tuberculosis es el problema más importante, quizá no tanto en países como los Estados Unidos o Canadá, pero sí en España, donde hay una prevalencia importante de SIDA, por lo que hay un rebrote de tuberculosis. En un seguimiento que se realizó en los Estados Unidos, de una serie muy amplia de pacientes, están descritos 17 casos de tuberculosis en los Estados Unidos y 45 en Europa. Es decir, estos pacientes estaban con una doble inmunosupresión, con tuberculosis grave, miliar y extrapulmonar; esta enfermedad se inició, por lo general, a la sexta semana de tratamiento. Hay más experiencia en pacientes con artritis reumatoídea y tuberculosis, por mayor tiempo de tratamiento en este grupo.

En 49% de los pacientes se desarrollaron autoanticuerpos; de ellos, 35% de los pacientes que reciben dosis única, por lo que, si el tratamiento se mantiene, es más probable el desarrollo de ellos, lo que constituye una de las limitaciones de esta terapia. Por todos estos problemas, se está planteando nuevas estrategias.

Modulación de etapas finales de la inflamación

Una estrategia es incidir en el paso final de la inflamación, que consiste en la combinación de dos fenómenos: un mayor aumento leucocitario al intersticio y después una cierta resistencia a la apoptosis, con el consiguiente daño inflamatorio de la mucosa. En la actualidad, se puede estudiar este fenómeno en animales de experimentación, con técnicas de microscopía intravital, con análisis de vénulas del mesenterio o del intestino, y se observa la modulación del aumento leucocitario. El aumento tiene tres etapas: los leucocitos interactúan entre sí y con el endotelio, retardando su rodamiento; luego se adhieren y, al final, migran hacia el intersticio.

Se conocen las determinantes moleculares que modulan este proceso, divididas en dos grupos: las selectinas, que modulan el rodamiento de los leucocitos, la interacción entre leucocitos y con el endotelio, y las integrinas, que modulan la adherencia de los leucocitos a la superficie del endotelio que promueve la migración.

Algunas de estas moléculas son constitutivas y otras inducibles. Por ejemplo, la molécula ICAM1 es constitutiva y no se induce con fenómenos pro inflamatorios; en cambio, VCAM1 tiene una expresión constitutiva muy baja y una gran inducción por los estímulos inflamatorios.

Lo anterior se puede medir con métodos clásicos, como la inmunohistoquímica para estas moléculas, pero es una cuantificación muy gruesa. Afortunadamente, hace alrededor de siete años que se dispone de una técnica que sólo se puede aplicar en animales: la del doble anticuerpo marcado. Se inyecta un anticuerpo inerte y otro caliente, cuya cuantificación exacta se puede realizar, contra una molécula determinada; se expresa en una superficie endotelial e incluso en leucocitos, lo que permite observar la expresión de estas moléculas en la enfermedad inflamatoria intestinal.

Estudios en animales
En un modelo de colitis inducida por dextrano45 sódico, que reproduce bastante bien la colitis ulcerosa con inflamación distal, la expresión de ICAM1 se marca desde los primeros días de inducción de la enfermedad, en los animales con colitis; en cambio, no hay expresión en el ciego, donde no hay signos inflamatorios. Por lo tanto, hay una sensibilidad especial de marcado de la inflamación en el segmento afectado. En el caso de la VCAM1, se observa que hay una expresión importante en el colon distal, igual que con ICAM1, pero de manera más universal, por lo que habría un estímulo que hace que se exprese no sólo en el segmento donde se indujo la respuesta inflamatoria, sino también en segmentos más distales.

Además, se pueden manipular estas moléculas de adherencia con anticuerpos monoclonales y ver la influencia de esto en la migración leucocitaria y la inflamación. Con los aparatos de microscopía intravital, que consiste en un microscopio invertido y con fluorescencia, se examina el intestino de los animales. En una vénula del mesenterio se puede observar in vivo el flujo celular que no se puede identificar; en cambio, se identifican los leucocitos que hacen rodamientos a través del endotelio. Cuando se aplica un fenómeno pro inflamatorio, en este caso, una infusión de TNF alfa, se observa la vénula irregular, con leucocitos adheridos y emigrando. Se pueden cuantificar las interacciones entre leucocitos y endotelio, y además correlacionarlas con la expresión de las moléculas.

En un modelo de colitis inducida por trinitrobenceno sulfónico (TNBS), se midió la expresión de ICAM1 y VCAM1, de la misma forma que en el modelo anterior, y su correlación con el bloqueo de estas moléculas en la adherencia. En la situación control, hay un aumento importante de la adherencia celular en los animales con colitis y cuando se bloquea ICAM1 o VCAM1, se produce una atenuación marcada del fenómeno de adherencia. Además, se puede medir si coincide con menor inflamación de la mucosa, lo que se refleja en dos parámetros: la actividad de mieloperoxidasa (MPO) del tejido y el peso del animal. En cuanto a la actividad de la mieloperoxidasa, en relación con el anticuerpo control no activo, el inmunobloqueo de VCAM1 produce una disminución significativa de la infiltración leucocitaria, medida por MPO, lo que se correlaciona con uno de los parámetros más significativos de la evolución de la inflamación crónica, que es el peso del animal. Al inducir la colitis, el peso disminuye y se mantiene muy bajo durante el periodo de seguimiento de una semana; en cambio, los animales que recibieron el anticuerpo bloqueador VCAM1, recuperan el peso ad integrum. En suma, hay evidencia de que al bloquear la molécula VCAM1 se puede modular la inflamación.

Estudios en seres humanos
En la actualidad, hay dos estudios realizados en seres humanos.

En 2001 se administró anticuerpos monoclonales contra alfa VLA4, que es el contrarreceptor de VCAM1, y en un grupo de pacientes se causó una disminución significativa de la actividad de enfermedad de Crohn, medida por el CDAI (Crohn's Disease Activity Index); lo mismo también se pudo demostrar, analizando el porcentaje de pacientes en remisión, dos semanas después del tratamiento.

El estudio más importante data de 2003, con otro tipo de anticuerpo monoclonal, que también bloquea el receptor alfa VLA4. Frente al placebo, el uso de distintas dosis de este anticuerpo produjo un aumento significativo de la remisión; ésta es muy importante a las cuatro semanas y se mantiene en las semanas subsiguientes, con pocas diferencias en cuanto a las dosis utilizadas.

Conclusión

Se está en una fase relativamente avanzada y, con los estudios nuevos, se podrá comercializar los fármacos de este tipo, que además son muy humanizables; por eso es probable que haya menor desarrollo de autoanticuerpos, en comparación con los anti TNF.

Sin embargo, en mi opinión, al bloquear diferentes pasos de la inflamación en forma aislada, no se avanzará mucho, debido a que se necesitaría converger, con diferentes estrategias simultáneas, contra diferentes mecanismos inflamatorios, para controlar la enfermedad. La combinación de tratamientos biológicos serían, pues, importantes para los pacientes con enfermedad grave, ya que estarían indicados sólo en pacientes que no han remitido con los fármacos habituales.

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