Resumen

Introducción

La cirrosis biliar primaria (CBP) se considera como una enfermedad autoinmune, porque se asocia a una gran alteración del sistema inmunitario, con formación de anticuerpos, si bien tiene algunas características diferentes a las otras enfermedades de este tipo; por ejemplo, casi todas las demás enfermedades autoinmunes conocidas se encuentran en niños, no así la CBP; además, los anticuerpos asociados no son órgano específicos, y ni siquiera son exclusivos de la especie humana.

La CBP afecta principalmente a mujeres en la edad media de la vida; sólo un 10% de los casos son hombres, aunque la historia natural de la enfermedad no difiere según sexo. Se asocia con otras enfermedades autoinmunes, como las alteraciones tiroideas y la enfermedad celíaca, y se asocia con anticuerpos antimitocondriales (AMA) que reaccionan con los componentes E2, que son diagnósticos de CBP y pueden preceder a la aparición de las características clínicas, bioquímicas o histológicas (colangitis granulamatosa).

Hay muchos elementos poco comunes de la CBP, seindo de gran interés su recurrencia. Hay muchas enfermedades que recurren tras el trasplante, como la hepatitis autoinmune, la colangitis esclerosante, pero la que más problemas causa es la hepatitis viral por virus hepatitis C. Mientras más drogas inmunosupresoras se administran, habrá mayor replicación viral y el injerto se daña en forma más precoz y con más gravedad con hepatitis por virus C.

Con respecto a la recurrencia de la CBP, en el gráfico de la Figura 1 se observa la tasa de recurrencia post trasplante hepático en 450 pacientes, algunos de ellos tratados con tacrolimus como terapia inmunosupresora y otros, con ciclosporina. En ellos se comprobó, y los estudios realizados en la Clínica Mayo lo confirmaron, que la recurrencia era mayor en los pacientes tratados con tacrolimus que en los que recibieron ciclosporina. La recurrencia no le importa al paciente, pero sí al clínico, aunque es difícil pensar en distinguir entre los dos fármacos, pero cabe recordar que la ciclosporina inhibe la replicación retroviral y que se la ha utilizado en algunos estudios para tratar VIH y SIDA.

Figura 1. Recurrencia de la CBP.

Uno de los secretos de la CBP es el E2, el antígeno de los complejos de piruvato deshidrogenasa, que se reconoce con el anticuerpo antimitocondrial. En el hígado nativo con CBP hay una distribución anormal de E2 en la membrana plasmática de células del epitelio biliar, aunque a pesar de eso, no se ha podido encontrar evidencia de RNA mensajero de E2 en las células. También se ha demostrado que, en el órgano trasplantado, la misma distribución anormal de E2 se presenta en siete días; por lo tanto, algo sucede en este órgano normal, de suerte que, a los pocos días del trasplante, aparece el patrón de distribución anormal de E2 en el epitelio biliar.

Historia familiar

En la CBP hay un riesgo familiar aumentado. Los datos siguientes son de David Jones, quien estudió el riesgo de CBP, en Newcastle, al norte de Inglaterra, en parientes de primer grado. El riesgo aumenta cuanto más próximo sea el parentesco y es mayor en mujeres, aunque sólo en 3%, incluso en la descendencia. Lo anterior plantea que quizá, más que una alteración familiar, esta enfermedad tendría una etiología ambiental.

Si se evalúa el riesgo entre hermanos (Jones, 1999), al compararla con otras enfermedades más relacionadas con factores genéticos, como la enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, diabetes insulinodependiente, la CBP presenta menos riesgo entre hermanos que otras enfermedades. Pero, aun cuando la diabetes insulinodependiente tiene un componente genético importante, hay evidencias de que algunos virus podrían gatillar la enfermedad.

Hay muy pocos modelos animales de CBP; se ha descrito algunos, pero ninguno convence. Una publicación de hace unos 20 o 30 años planteaba que un daño hepático muy parecido al que la CBP causa en seres humanos se encontraría en conejos italianos. Se desconoce la importancia de este hallazgo.

Evidencias de etiología infecciosa

En un inicio, se planteó que la E. coli cumpliría un papel en la etiología de la CBP. Butler demostró en 1984 que había un aumento significativo de infecciones del tracto urinario en pacientes con CBP, comparados con controles (19% versus 7%). Posteriormente, en 1995, demostró que había un aumento de las formas rough de E. coli (39% en CBP, 5% en otras enfermedades hepáticas).

Sin embargo, no se ha confirmado lo anterior. Como hay un cierto parecido entre la E. coli y los genes de E2 en seres humanos, era una teoría atrayente. En la revista Lancet se publicó un estudio alemán en que se demostró que las formas rough de E. coli eran más frecuentes en CBP. Esta aseveración aún no se ha confirmado, por lo tanto no hay evidencia suficiente para decir que este germen desencadena la CBP.

En cuanto a las Mycobacteria, Vilagut, en Barcelona, planteó que había un aumento de la probabilidad de infección con Mycobacteria gordonae en pacientes con CBP, pero la terapia antituberculosa con rifampicina es ineficaz para tratar la CBP. Otros, como O’Donohue, no lograron confirmar la presencia de DNA de micobacterias en CBP utilizando PCR, y tampoco la presencia de eubacterias como Helicobacter pylori en el hígado de pacientes con CBP.

Por otra parte, en una publicación de Eric Goshman se planteó que la bacteria Novosphingobium aromaticivorans podría estar asociada con CBP. Es una bacteria interesante, ya que es relativamente común, y sólo se sabe de ella que metaboliza xenobióticos. Selmi y su grupo, en 2003, observaron que el suero de pacientes con CBP reaccionaba en títulos muy altos con DNA PDC-E2 de la bacteria, comparado con PBCE2 de E. coli. Un cuarto de los pacientes afectados tenían evidencia de esta bacteria en sus deposiciones. Se planteó que esta bacteria relativamente común podía metabolizar xenobióticos, lo que determina la síntesis de E2 en el huésped.

Virus y autoinmunidad

La relación entre los virus y la autoinmunidad es una historia muy larga. La infección con virus hepatitis C genera anticuerpos microsomales liver-kidney (lk). También la infección con VIH puede generar alteraciones autoinmunes, e incluso se ha informado que la terapia con interferón precipita la CBP, además de otras enfermedades autoinmunes, y en la CBP se observa una distribución aberrante de E2 en células del epitelio biliar. Es interesante observar que los hepatocitos tienen más mitocondrias que las células del epitelio biliar, y sin embargo, hay más E2 en las células epiteliales.

En nuestros estudios de células aisladas del epitelio biliar se demostró que si se cultivan estas células con ganglios linfáticos de pacientes con CBP, se va a expresar E2 de manera aberrante, lo que no ocurre con ganglios de pacientes controles, lo que significa que se puede inducir la expresión de E2 en células normales, ya sea cultivándolas con ganglios linfáticos de pacientes con CBP o en un medio condicionante. Este resultado sugiere la presencia de un factor transferible que podría inducir el fenotipo de la CBP.

Con la colaboración de Bill Comonn, de Glasgow, y de Mason (Estados Unidos) pudimos demostrar la distribución aberrante de E2 en células de epitelio biliar, comparadas con controles. Se identificaron cierto número de partículas, algunas completas y otras vacías, compatibles con virus, aunque la imagen podría deberse a artefactos. La distribución en la columna de centrifugación (sugar density centrifugation column) señalaba el punto más denso en el área donde estaba la transcriptasa reversa.

Analizando el p value se determinó que el trozo de retrovirus que se pensaba encontrar estaba presente en pacientes con CBP, y mucho menos en otras enfermedades hepáticas o personas sanas. Buscando evidencia de anticuerpos anti HIV en pacientes con CBP, comprobamos que en un número importante de pacientes con enfermedad hepática es común, y que no es exclusivo de CBP.

Examinando con más profundidad las células del epitelio biliar, en su superficie se veía algo similar a la estructura de un virus, hallazgo que sólo se encontró en pacientes con CBP y no en controles sanos.

Mason ha tratado de clonar el retrovirus del epitelio biliar, que pertenece a la familia de los beta retrovirus. En los ganglios linfáticos de pacientes con CBP se encuentran anticuerpos contra la proteína GAG, lo que no se encuentra en los controles sanos. La proteína viral en ganglios linfáticos de CBP podría inducir la transformación de epitelio biliar sano en un patrón de CBP.

También se observa que en los ganglios linfáticos de pacientes con CBP se obtiene tinción positiva para anticuerpos antimitocondriales, lo que plantea que donde el AMA reacciona, también sería donde se encuentra la proteína anti-P27 de la cápside.

Aparentemente, en la CBP un virus infecta a las células del epitelio biliar, las que, a medida que salen a la superficie, arrastran consigo proteínas celulares y E2, que se liberan en la periferia. Hay evidencia de que esto podría ocurrir con retrovirus como HIV–SIDA. Falta confirmar que suceda lo mismo en CBP (Figura 2).

Figura 2. Modelo de inducción viral de anticuerpos AMA.

Aplicaciones clínicas

En un estudio clínico en el que participamos, a pacientes con diagnóstico de CBP, en tratamiento con ácido ursodesoxicólico, se les administró inicialmente lamivudina, con escaso efecto, y luego se les administró combivir, durante seis semanas, una combinación de lamivudina con zidovudina. Comparando el estado previo al tratamiento con 26 y 52 semanas después de éste, se encontró que las transaminasas disminuyeron un poco (tanto AST como ALT), al igual que las fosfatasas alcalinas (de 280 a 250), y llamó la atención que los AMA disminuyeron en forma transitoria; no se sabe si este efecto es significativo.

Lo más importante fue que en la biopsia hepática, el tejido inflamatorio disminuyó en forma leve, pero significativamente, y el número de puntos con conductos portales aumentó de 45 a 75%. Con lamivudina no se logró gran cosa, quizá sólo al inicio, pero con combivir los cambios fueron más notorios, aunque no convincentes. No obstante, los resultados nos animaron a encarar un estudio más grande, doble ciego, basado en tratamiento con combivir en CBP, que se realizará probablemente en 2004 (Figuras 3, 4, y 5).

Figura 3. Resultados de tratamiento con terapia retroviral.

Figura 4. Variación de transaminasas con terapia retroviral.

Figura 5. Biopsia hepática en CBP en tratamiento con retrovirales.

Conclusiones

Hay evidencia de peso en el sentido de que podría haber un gatillo infeccioso de la CBP. También hay hechos sugerentes de un aspecto ambiental, ya que los pacientes que migran de un país a otro adquieren la prevalencia de CBP del país huésped. Por ejemplo, en la India la CBP es prácticamente desconocida; en cambio, en Birmingham la tasa de prevalencia es de 14/1.000.000, que no es una cifra muy alta, pero es muy superior a lo que existe en India.

Sin embargo, otros autores han descrito que, en el caso de personas que migran desde una zona con incidencia alta, por ejemplo, de Irlanda a Australia, la incidencia en los inmigrantes es inferior a la que esperada. Por lo tanto, no se sabe si es un retrovirus lo que causa la CBP, pero hay alguna evidencia que apoya esta hipótesis.

La pregunta más importante que hay que plantear es, si en caso de estar involucrado un retrovirus, el tratamiento de éste mejorará la evolución de la enfermedad. Actualmente, el ácido ursodesoxicólico es el tratamiento principal de la CBP, pero no la mejora; sólo retarda su evolución. La terapia anti retroviral podría proporcionar otra alternativa.

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