Resumen

Introducción

Los trastornos funcionales digestivos se definen como la presencia de molestias digestivas sin causa orgánica, aunque es mejor decir sin causa orgánica aparente, porque es probable que en algunos años más ya no se hable de estos trastornos como funcionales, una vez que se descubran las microalteraciones orgánicas o los procesos microinflamatorios que los causan.

El término trastornos funcionales digestivos puede ser equívoco, porque no está claro si son trastornos, si son funcionales o si son digestivos. No se sabe si son trastornos, porque a veces es difícil diferenciar entre lo que es normal y lo que es anormal, por ejemplo tener distensión abdominal o dolor puede ser normal o anormal según la frecuencia e intensidad con que se presenten; y en cuanto a catalogarlos como funcionales, esto se hacía porque hasta ahora no se había encontrado una causa orgánica, pero cada vez está más cerca el día en que se descubran los mecanismos orgánicos o bioquímicos subyacentes, los que probablemente no son exclusivamente digestivos, porque también pueden participar mecanismos del sistema nervioso central. Por lo tanto, es probable que lo que actualmente se conoce como trastornos funcionales digestivos no tengan esa denominación dentro de algunos años.

Los criterios diagnósticos que se utilizan para el síndrome de intestino irritable (SII) son los conocidos criterios de Roma II, que relacionan la presencia de dolor con alteraciones en el hábito deposicional o con cambios en las deposiciones, o en su consistencia. En realidad, lo que caracteriza al SII es la ausencia de lesiones al realizar exploraciones convencionales, como colonoscopía o un estudio radiológico, que resultan absolutamente normales.

La prevalencia del SII es muy alta en todo el mundo, por eso se considera como una patología importante y es motivo de intensa investigación, en especial sobre los mecanismos fisiopatológicos y nuevas dianas terapéuticas. Pero esta prevalencia varía mucho según los criterios que se utilicen para definir el síndrome. Los intentos de mejorar la definición de intestino irritable han dado lugar a distintos criterios diagnósticos, desde los iniciales de Manning, luego Roma I y otros. En la actualidad se utilizan los de Roma II, con los cuales se ha encontrado un prevalencia de 3,3% en España, pero, si se utilizasen otros criterios diagnósticos, la cifra sería mucho mayor; por lo tanto, es importante saber qué criterios diagnósticos se están utilizando cuando se habla de la prevalencia del SII.

La prevalencia del SII es semejante en distintos países, como lo demuestra un estudio realizado en nuestro centro, en el que se hicieron 60.000 llamadas telefónicas en países de Europa y en Estados Unidos y se observó que España está en un lugar intermedio, junto a Alemania y Bélgica, por debajo de las cifras del Reino Unido y Francia y muy por debajo de la de los Estados Unidos, aunque en cualquiera de los casos es una patología de enorme prevalencia.

Alteraciones clásicas del SII

Se han descrito distintas funciones que están alteradas en el SII, pero las principales son la motilidad digestiva y la sensibilidad visceral, y hay dudas sobre si existen además alteraciones en la secreción. El concepto de hipersensibilidad visceral nació tanto para dispepsia funcional como para SII y es una de las alteraciones más importantes que padecen estos pacientes. Y en cuanto a las alteraciones en la motilidad, se ha descrito un gran número de ellas ya que muchos investigadores se dedicaron durante muchos años a hacer manométrica gastrointestinal, manométrica clónica o tiempo de tránsito colónico, y describieron una serie de patrones que en la mayoría de los casos tienen bastante sentido común: por ejemplo, en los pacientes con estreñimiento y SII se describe un retardo del tiempo de tránsito colónico, disminución de la motilidad en el colon y aumento del tiempo de evacuación. Por el contrario, en los pacientes con diarrea se describe una aceleración del tiempo de tránsito colónico.

A principios de la década de1990 o a fines de la de 1980 se intentó correlacionar el dolor abdominal con alteraciones de la motilidad, como la percepción del complejo motor migratorio, un fenómeno normal; la percepción de salvas de contracciones que ocurrían en estos pacientes o el aumento de la sensibilidad del colon. Por cierto estas alteraciones motoras no bastaron para explicar por completo la fisiopatología y las manifestaciones clínicas del SII. Como parece lógico y se cumple de una forma relativamente firme, los pacientes que tienen SII de tipo estreñimiento tienen hipomotilidad del colon; en cambio los que tienen SII del tipo diarrea tienen disminución del tiempo de tránsito colónico y aumento de la motilidad.

Otro hecho que cambió la visión del intestino irritable fue el aumento de la sensibilidad visceral, que se había descrito hace muchos años.

A partir de aquí los fármacos han procurado no sólo mejorar o normalizar la motilidad del colon, sino normalizar el aumento de la sensibilidad que se demostró al distender un balón dentro del recto y observar que la mayoría de los sujetos normales no tenían una percepción dolorosa, pero que 60% de los pacientes con SII tenían un umbral de dolor disminuido. Con esta base se empezó a plantear si el verdadero origen de la patogenia del SII era exclusivamente periférico con alteraciones motoras, o si era central con alteraciones en el procesamiento y control de la motilidad, y alteraciones de la sensibilidad del tubo digestivo.

Conceptos actuales en fisiología del tubo digestivo

Los estudios de fisiología demostraron hace años que el control neurológico del tubo digestivo es muy importante. Antes se consideraba que este control se ejercía en forma jerárquica y que los centros cerebrales superiores controlaban el sistema simpático y parasimpático, el cual a su vez controlaba el sistema nervioso entérico (SNE) que actuaba sobre distintos sistemas efectores, ya sea el músculo o los vasos. Aquí es donde toma importancia el conocimiento actual del SNE, el plexo mientérico de Auerbach, ubicado entre las dos capas musculares, y el plexo submucoso de Meissner, en sus partes interna, intermedia y externa. Se pensaba que el control era muy jerárquico, que el cerebro enviaba sus mensajes lo largo de ramas vagales eferentes y que las neuronas motoras del SNE tenían únicamente una función de transmisión para que el músculo, la mucosa o los vasos manifestaran su efecto. Pero entonces nació el concepto del minicerebro o cerebro intestinal.

En el intestino hay mil millones de neuronas, es decir más que en el cerebro, lo que no quiere decir que pensemos con el intestino, pero una agrupación tan importante de neuronas debe tener una razón. El SNE está provisto de mecanismos de acción muy semejantes al sistema nervioso central y de hecho goza de gran autonomía. En un experimento clásico, se coloca un pellet en un intestino aislado para observar cómo éste es capaz de moverse sin tener ninguna inervación, gracias a que posee neuronas sensitivas, interneuronas de comunicación y neuronas motoras, que le permiten tener reflejos propios. Además tiene una preprogramación debido a la cual los estímulos centrales ponen en marcha todo el programa; incluso es capaz de procesar la información, es decir tiene una gran autonomía, independiente de los impulsos nerviosos centrales. Estas manifestaciones propias del SNE son las que luego se van a transmitir a las efectoras.

Una gran cantidad de neuronas presentan diferentes actividades específicas: neuronas aferentes primarias, cuya acción es mandar mensajes; interneuronas descendentes de conexión; interneuronas ascendentes, neuronas motoras excitatorias que controlan la contracción; neuronas motoras inhibitorias que controlan la relajación intestinal; neuronas viscerofugales que mandarán mensajes eferentes vagales; neuronas vasomotoras; neuronas secretoras; y un tipo de neuronas que causan la interrelación entre ambos plexos, mientérico y submucoso. Es decir, toda una red compleja y específica de diferentes neuronas que controlan todo este sistema nervioso enteral, el cual goza de importante autonomía. El mejor ejemplo de esta red es el clásico reflejo peristáltico, que es un reflejo propiamente mientérico en el que la distensión producida por el bolo envía un impulso por medio de una neurona sensorial aferente al, por medio de interneuronas, causa una excitación proximal mediante mediadores excitatorios: la acetilcolina y la sustancia P. Lo anterior se debe acompañar de una inhibición caudal simultánea para que se produzca el movimiento del bolo alimentario, contracción y relajación, todo perfectamente coordinado mediante una relajación descendente y una excitación ascendente, con otros péptidos como el óxido nítrico y el péptido intestinal vasoactivo, claramente relajatorios.

Aquí actúan diferentes transmisores: por ejemplo, la distensión o la estimulación química dentro del tubo digestivo causa la estimulación de las células enterocromafines que liberan serotonina, que es el mediador que inicia el movimiento peristáltico; o sea, debido a esta distensión o esta estimulación química del tubo digestivo, las células enterocromafines liberan serotonina y, mediante esta contracción proximal e inhibición distal, se origina el movimiento del tubo digestivo. Así se explica la acción de los fármacos procinéticos agonistas de 5-HT4, como Zelmac (R), que actúan sobre los receptores de serotonina del mismo modo que actúa la serotonina endógena. De hecho, se ha demostrado que los agonistas 5-HT4 aumentan la velocidad de propulsión. En estudios en animales de experimentación, in vitro, se encontró que diferentes concentraciones de Zelmac (tegaserod) aumentan la velocidad de propulsión del bolo dentro del tubo digestivo; en perros se demostró que se produce un vaciado gástrico gracias a su efecto procinético; y en el humano, que aumenta el tránsito orofecal.

Impacto de la inflamación en la fisiología intestinal

Hasta el momento están, por un lado el SII y por otro el SNE. Los estudios se han dirigido a observar la motilidad, los movimientos, las ondas y la sensibilidad producidos por un balón que distiende el recto o una estimulación central, porque en términos generales, los receptores de la sensibilidad del tubo digestivo son mecanorreceptores, receptores de temperatura o quimiorreceptores, y en muchos casos son receptores que actúan con diversos estímulos, es decir, receptores polimodales. Se sabe también que en la pared hay distintos tipos de receptores: unos que actúan con umbral bajo, unos que necesitan mayor estimulación, de umbral más alto, y unos receptores que normalmente están silentes y no hacen nada; pero todo esto cambia cuando hay procesos inflamatorios, sea por fenómenos inmunológicos o por otros mecanismos. Con la inflamación, todos los receptores disminuyen su umbral de estimulación y se activan los receptores silentes.

La importancia que tiene esta reacción es que aumentan los mediadores de percepción, sea por estimulación directa o por prostaglandinas, citosinas, guanosinas, quininas, serotonina o glutamato; pero además comienzan a aparecer mediadores inmunológicos, que también van a ser parte de la percepción digestiva, entre ellos diferentes citoquinas, que son un aspecto casi desconocido para quienes nos hemos dedicado a la motilidad, o mediadores adrenérgicos. El interés de lo dicho radica en que lo que parecía tan normal en el SII no lo sería, pues hay lesiones inflamatorias, incluso neuropatía, al menos en algunos pacientes que sufren de intestino irritable.

En un trabajo muy interesante de Tornblom, en el que se tomó una biopsia transmural de yeyuno mediante laparoscopía a 10 pacientes con SII grave, en quienes previamente se había descartado la presencia de una pseudo obstrucción intestinal crónica mediante manometría, en la mayoría de los casos se observó infiltración por linfocitos del plexo mientérico, linfocitos intragangliónicos; en 4 pacientes encontraron linfocitos intraepiteliales; en algunos casos, degeneración neuronal en el plexo mientérico y alteraciones en el número y tamaño de las células intersticiales de Cajal; y en 9 pacientes se halló hipertrofia muscular longitudinal. Ningún patólogo hubiera considerado estas biopsias como normales; por lo tanto, había procesos inflamatorios y evidencias de neuropatía intestinal en estos pacientes con SII (Gastroenterology 2002, Dec;123(6):2144-7).

Chadwick, trabajando casi al mismo tiempo, demostró que sujetos con SII, en quienes se había efectuado biopsia endoscópica de colon, también presentaban alteraciones, en comparación con controles. También observó aumento de linfocitos intraepiteliales, aumento de mastocitos, aumento de polimorfonucleares y, en algunos pacientes que presentaban fundamentalmente diarrea, se observó una colitis linfocítica, lo que planteó que quizás el diagnóstico era otro. Así se demostró, de nuevo, que al analizar cuidadosamente las biopsias de los pacientes con intestino irritable, con técnicas de inmunohistoquímica, no son tan normales como parecen (Gastroenterology 2002, Jun;122(7):1778-83).

Correlación clínica de las alteraciones morfológicas

El primer trabajo que demuestra un nexo entre alteraciones morfológicas y clínica en enfermos con SII apareció en Gastroenterology en 2004. Barbara y Stanghellini, del grupo de Bologna, Italia, cuantificaron la infiltración y activación de los mastocitos y su interacción con las terminales nerviosas. Estudiaron a pacientes con intestino irritable de tipo diarrea y de tipo estreñimiento, los compararon con sujetos sanos y observaron que tanto el número de mastocitos como el número de mastocitos activados estaban aumentados en sujetos con SII. Lo más interesante es que encontraron una correlación entre el número de mastocitos ubicados junto a terminales nerviosas y la intensidad y frecuencia del dolor en estos pacientes, lo que les llevó a plantear que hay procesos inflamatorios que estimulan neuronas aferentes sensitivas que causan el dolor. Por lo tanto, algo que no sería orgánico tendría cierto correlato morfológico. Falta confirmar este trabajo, pero sin duda que entrega una nueva visión de lo que puede ser el SII (Gastroenterology 2004;126:693–702).

Inflamación y EII

Los que se dedican al estudio de la EII son grandes conocedores de los procesos de inflamación y antiinflamación en el tubo digestivo. No se sabe si en el SII hay procesos de microinflamación o si el problema está en que son pacientes con síntomas, pero incapaces de desarrollar un proceso inflamatorio; sólo la investigación podrá aclarar esto.

En los trabajos publicados en el último Congreso Americano se puede ver que en los últimos tiempos se están comenzando a realizar estudios sobre niveles plasmáticos de citoquinas en el SII, pero los datos que hay en este momento son difíciles de analizar y no hay consenso. Por ejemplo, hay una gran discusión sobre lo que ocurre con la interleuquina (IL) 10, ya que en un estudio se describe que IL-10 y TNF alfa se mantienen, pero que la IL-6 y el receptor de IL-8 aumentan; y en otros trabajos, en los que también se han medido citoquinas plasmáticas y tisulares en SII, se ha observado niveles plasmáticos normales de IL-2, interferón alfa (IFN alfa), IL-4 e IL-10, con disminución de IL-10 en las células intestinales.

Otra vertiente de estudio interesante es el análisis de los polimorfismos genéticos de las citoquinas. En un trabajo en el que se estudió IL-10 en un grupo importante de pacientes con SII postinfeccioso, se halló una frecuencia reducida del productor mayor de IL-10 en estos pacientes (21% versus 32 %).

En otro estudio de polimorfismo genético en SII no se encontraron diferencias en IL-10, TGF alfa, TNF alfa y TGF beta; sólo hubo pequeñas diferencias en el alelo que controla TGF beta en sujetos portadores de SII con diarrea. Estos estudios están recién comenzando, pero indican el interés que hay en la búsqueda de mediadores inflamatorios y antiinflamatorios en el SII. De hecho, en un trabajo clínico del grupo de Quigley, en el que se evaluó la utilidad de dos probióticos: Lactobacillus salivaris y Bifidobacterium infantis versus placebo en el tratamiento del SII, se efectuó una serie de valoraciones muy complejas, además de valoración clínica, calidad de vida, microbiología en heces y estudio de citoquinas.

En este trabajo se demostró que la sintomatología mejoraba con uno de los probióticos, Bifidobacterium infantis, tanto en valoración global como en intensidad y frecuencia del dolor, hinchazón abdominal y alteraciones deposicionales. O sea, los resultados fueron muy coherentes. Lo más interesante de este trabajo fue la evaluación de la relación entre IL-10 e IL-12, es decir, entre citoquinas antiinflamatorias y proinflamatorias; el único grupo que presentó diferencias en esta relación fue el que recibió tratamiento con Bifidobacterium infantis, que demostró eficacia en el control de la sintomatología del SII (Gastroenterology 2005 Mar;128(3):541-51).

El concepto de microinflamación con daño neuropático posterior, que se deberá confirmar con posterioridad, establece que cambios inflamatorios mínimos causan un daño neural que, a su vez, desencadena los síntomas de intestino irritable. La inflamación original se puede deber a muchos mecanismos, entre ellos, alergias alimentarias, alteraciones de la microflora bacteriana, factores genéticos, diferentes polimorfismos que alteran la síntesis de las citoquinas proinflamatorias y malabsorción de ácidos biliares, a lo que se agrega el SII después de una gastroenteritis aguda.

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