Resumen

Introducción

Hay una clara relación entre sistema nervioso entérico (SNE) y síndrome de intestino irritable (SII); pero es probable que la tarea no sea tan sencilla cuando se trata de revisar las evidencias disponibles sobre la relación entre SNE y enfermedad inflamatoria intestinal (EII). La presente exposición tiene como objetivo mostrar las evidencias que apoyan la exploración de nuevas opciones de tratamiento para los pacientes portadores de enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.

A continuación se hablará sobre la serie de procesos inflamatorios que determinan lesión de los tejidos y la clara repercusión que esto tiene sobre el SNE en los pacientes con EII. Se hará énfasis en las evidencias disponibles y en las estrategias que se están desarrollando basadas en los datos concretos que aparecen en la literatura, aunque todavía están en fase de experimentación en animales, para plantear nuevas opciones de tratamiento.

El SNE forma parte del sistema nervioso periférico que regula múltiples funciones a nivel gastrointestinal por medio de los dos plexos ganglionares. Una revisión exhaustiva de la literatura permite concluir que las alteraciones que se han hallado hasta el momento se pueden clasificar en cuatro grandes grupos. En esta exposición se mostrarán, primero, algunos ejemplos de alteraciones estructurales del sistema nervioso entérico debidas a la inflamación en pacientes con Crohn y colitis ulcerosa; en segundo lugar, se hablará de las alteraciones que se han descrito para la motilidad gastrointestinal y la secreción; y para terminar, se analizarán cambios más específicos a nivel neurofisiológico que se relacionan con la inflamación que presentan estos pacientes.

Alteraciones estructurales en Crohn y colitis ulcerosa

Las primeras evidencias sobre alteraciones estructurales del SNE en estas patologías se obtuvieron en el estudio de piezas de resección de pacientes con EII, en las cuales se describió que los plexos entéricos presentaban con frecuencia hipertrofia o hiperplasia neuronal, hiperplasia glial y en algunas ocasiones, todo lo contrario: degeneración de los axones o necrosis de células ganglionares. Además demostraron que el patrón de alteraciones era diferente en pacientes con Crohn o con colitis ulcerosa, y que esto dependía del lugar del intestino en que se localizaban las alteraciones y de la intensidad de la inflamación activa en el momento de la colectomía. Por lo tanto, es probable que haya un componente inmunológico intrínseco en el SNE, independiente del daño que causa en el intestino la EII, puesto que neuronas y glía expresan antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad tipo 2 que pueden cumplir un papel específico, adicional al que causa la lesión per se del intestino.

Aparte de estos datos provenientes de pacientes con Crohn y colitis, que fueron los primeros, otros datos provienen de diferentes modelos de colitis experimental, entre los cuales un modelo muy habitual es la colitis por ácido sulfónico trinitrobenceno (TNBS) y por ácido sulfónico dinitrobenceno (DNBS) en ratas. En un trabajo publicado hace años se muestra una imagen con clara infiltración y engrosamiento de la pared del intestino; y a nivel microscópico, utilizando técnicas inmunohistoquímicas para identificar neuronas, es posible observar lesiones claras, tanto a nivel de neuronas del plexo mientérico como en los axones. En estas ratas, que sufrían de colitis por TNBS o DNBS, mediante la tinción se pudo cuantificar el número de neuronas por unidad de espacio y así los autores pudieron demostrar que hay una clara pérdida de neuronas del SNE, que corresponde a 25% en las primeras horas, 50% en los primeros días y llega a 60% a los 35 días. Por tanto, se presenta una clara pérdida neuronal cuando hay inflamación, en animales de experimentación.

En el mismo estudio se realizó un tratamiento con budesonida por vía tópica, utilizando como marcador de eficacia la reducción de mieloperoxidasa, que es un indicador de infiltración por polimorfonucleares; y se comprobó que este tratamiento pudo recuperar el número de neuronas, lo que también plantea que hay una clara relación entre inflamación y daño neuronal. Dosis subóptimas, que no tenían impacto en la mieloperoxidasa, no indujeron cambios en el número de neuronas (Damage to the Enteric Nervous System in Experimental Colitis. Srdan Sanovic et al. American Journal of Pathology. 1999;155:1051-1057).

Hay otras alteraciones estructurales en la inervación intestinal, en EII o en colitis experimental. Varios trabajos demuestran relación entre la sustancia P y la colitis ulcerosa. Por ejemplo, en un trabajo publicado en 2003 se demostró que existe mayor inmunorreactividad detectada por inmunohistoquímica como mayor expresión de sustancia P en los pacientes con colitis ulcerosa, en zonas tanto das como no afectadas. En otro trabajo, esta inmunorreactividad tenía una excelente correlación con el grado de gravedad de la colitis ulcerosa y se demostró una relación entre mediadores del SNE y la presencia e intensidad de la colitis ulcerosa humana. Entre muchos otros datos. Por ejemplo, se ha demostrado la relación entre péptido intestinal vasoactivo (VIP) y enfermedad de Crohn. Y estudios de inmunohistoquímica han demostrado que la expresión de VIP es mucho mayor en los pacientes con enfermedad de Crohn, lo que se ha reproducido en diversos modelos de colitis experimental animal.

Una última referencia a estas anomalías estructurales se puede extraer de un trabajo publicado en Gut en 2001, sobre ciclooxigenasa 2 (COX 2). En él se parte de la base de que en la EII hay alteraciones del SNE que probablemente contribuyan al dolor abdominal o a la diarrea que sufren estos pacientes; y otra hipótesis sería que en esto podrían participar las prostaglandinas. Los autores partieron del hecho de que se había descrito un incremento de la COX 2, la forma inducible de la ciclooxigenasa, en pacientes con EII; pero aún se desconoce la localización precisa a nivel de la pared, por lo que plantearon la hipótesis de que probablemente fuera a nivel del SNE, lo que podría contribuir al dolor abdominal, la diarrea u otros síntomas.

Estudiaron la localización de COX 2 en piezas de resección de colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn y fragmentos de colon sano, con diferentes técnicas: en primer lugar, utilizaron RT-PCR para determinar la expresión de mensajero para la COX 2 y observaron que ésta era detectable en todas las piezas de resección, pero en niveles 6 a 8 veces más altos en los pacientes con colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, en comparación con los individuos con colon sano. Además de RT-PCR utilizaron hibridación in situ para demostrar que el mensajero se localizaba a nivel de las células neurales del plexo mientérico; así demostraron que en intestino sano la expresión RNA era casi nula y que en las piezas de resección de colitis ulcerosa la expresión era mucho más intensa.

Alteraciones de la motilidad

Se han descrito diferentes alteraciones en los pacientes con EII. Uno de los enfoques ha consistido en tomar muestras de colon procedentes de pacientes con colitis ulcerosa y estudiar si existe mayor o menor regulación selectiva de la inervación no adrenérgica no colinérgica inhibitoria del colon. Con este enfoque se demostró una clara up regulation de esta vía en las muestras que procedían de colitis ulcerosa. Utilizando modelos experimentales, en este caso es el modelo de ileítis inducida por ácido acético en perros, es decir in vivo, se vio que había mayor frecuencia de contracciones gigantes migratorias y menor frecuencia de complejos motores y del tono. Un ejemplo más en modelos de experimentación animal, en este caso en ratas, es un estudio en el que se comprobó menor frecuencia de contracciones gigantes en colon proximal y medio, pero no en el colon distal.

Un aspecto muy interesante es que estos trastornos, que parecerían lógicos in situ, donde están las úlceras y lesiones, no se limitan a las zonas de la inflamación, sino que se extienden a zonas lejanas, como lo han demostrado diferentes trabajos; por ejemplo, en la ileítis inducida por TNBC en ratas hay disminución de la contractilidad del fundus y disminución de la relajación de la musculatura longitudinal de éste; es decir, no está afectada la motilidad sólo del segmento en que está la lesión, de modo que debe de existir algo mucho más complejo que regula la motilidad a otros niveles del tracto gastrointestinal. Como es lógico, surgen diferentes hipótesis para explicar la causa: cambios en la liberación de transmisores, la histamina liberada por los mastocitos o incluso es posible que sea algo más sencillo, como el papel que desempeñan las citoquinas circulantes en pacientes con EII o en animales con colitis experimental.

Alteraciones de la secreción gastrointestinal en EII

En un estudio en el que se utilizaron diversas preparaciones, entre ellas mucosa y submucosa del colon distal de rata usando un artilugio que es la cámara de Ussing, se aplicó un estímulo con carbacol, agonista colinérgico, en ratas con inflamación intensa que ya eran colíticas siete días después de haber inducido la colitis, y se demostró que hay menos respuesta secretora al carbacol, lo que no ocurre si al hacer las preparaciones se extrae el plexo submucoso. Es una prueba clara de que la diferencia está mediada por el SNE, ya que ella desaparece al quitar este plexo y constituye una nueva evidencia de que el SNE participa, aunque aún se desconocen los neurotransmisores respectivos. Otros estudios han demostrado diversas alteraciones en la secreción, en algunos casos por óxido nítrico, en otros por capsaicina y, en otros, por sustancia P, pero todos señalan en la misma dirección: hay claras alteraciones secretorias en la EII, ya sea humana o en animales con colitis experimental.

En resumen, los estudios revisados demuestran que la secreción intestinal mediada por el SNE está reducida en una serie de modelos experimentales, en forma parecida a la motilidad; y no es un problema local de la zona ulcerada o inflamada, sino que se traslada a zonas distantes. Falta mucho más estudio para acabar de definir cuáles son los mediadores que inducen estos cambios en pacientes o animales con inflamación intestinal.

Cambios neurofisiológicos relacionados con inflamación

El modelo más utilizado en el estudio de los cambios neurofisiológicos asociados a inflamación es el conejillo de Indias y todos los trabajos, en diferentes situaciones que tienen en común inflamación intestinal, apuntan a que las neuronas entéricas de las áreas hiperinflamadas del intestino son hiperexcitables, en comparación con el intestino sano. Este cúmulo de evidencias indica que la inflamación intestinal causa alteraciones en el SNE, tanto estructurales como funcionales, que se manifiestan no sólo en la zona inflamada sino también en áreas distantes. Estas alteraciones del SNE pueden contribuir no sólo a la fisiopatología de la EII sino a muchos de los síntomas que refieren los pacientes; y abren la puerta a la investigación sobre alguna forma de modular estas alteraciones, como estrategia por sí sola o como coadyuvante en el manejo de pacientes portadores de enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.

Nuevas estrategias en estudio

A continuación se comentarán algunos de los estudios publicados en la literatura reciente sobre el desarrollo de nuevas estrategias de manejo de la inflamación intestinal. En el primer trabajo se utilizó el modelo de inflamación intestinal por Cryptosporidium y su fundamento fue que en la EII humana hay un incremento en el número de receptores de neuroquinina 1, a los cuales se une la sustancia P. Los animales a los que se había inducido colitis por este microorganismo fueron tratados con un antagonista de los receptores de la neuroquinina 1, con lo que se redujo la inflamación e incluso se logró la cicatrización parcial de las lesiones. Lo anterior constituye un primer resultado positivo, aunque en un modelo muy concreto de inflamación experimental.

En el segundo trabajo se empleó un modelo experimental de ratones con pouchitis inducida, en los cuales la expresión del receptor de neuroquinina 1 estaba elevada. Los animales se trataron con un antagonista diferente, pero la estrategia era la misma, es decir, bloquear el receptor de neuroquinina 1, al que se uniría la sustancia P. Cuando se realizaba pretratamiento, es decir, antes de que el ratón desarrollara la pouchitis, se prevenía el desarrollo de esta complicación, que es similar a la que se observa en pacientes con colitis ulcerosa después de la colectomía. Este es un segundo resultado positivo y ambos indican que el bloqueo de la unión de la sustancia P al receptor de neuroquinina 1, como estrategia de tratamiento de los pacientes con Crohn y colitis ulcerosa, es una alternativa que habría que explorar.

En el tercer estudio, la estrategia de intervención apunta al polipéptido vasoactivo intestinal (VIP), que tiene acción antiinflamatoria. Los autores eligieron el modelo de la colitis por TNBS en ratón y ensayaron el pretratamiento y el tratamiento, tanto por vía subcutánea como por vía intraperitoneal. En este caso, ninguna de las cuatro estrategias fue eficaz para reducir inflamación y atenuar la pérdida de peso de los ratones colíticos, ni para impedir la muerte de alguno de ellos; en este caso el resultado fue negativo.

El último estudio que se va a mencionar analiza la posibilidad de intervenir sobre el neuropéptido Y, que participa en la regulación de muchas funciones biológicas y podría ser uno de los causantes de la inflamación de tipo neurogénica. Los autores ensayaron dos tipos de experimentos o de aproximaciones: por una parte, tomaron animales deficientes (knock out) en este neuropéptido y les indujeron colitis para determinar si ésta era más grave, menos grave o igual; y, por otra parte, utilizaron ratones normales (wild tipe), les indujeron colitis y los trataron con un antagonista específico del receptor tipo uno del neuropéptido Y. En este estudio, las dos estrategias tuvieron resultados satisfactorios, ya que en ambos casos la colitis fue mucho menor, es decir, los ratones knock out para este péptido están protegidos de la colitis inducida y los ratones normales se aliviaron de su colitis cuando se les administró un antagonista del receptor del neuropéptido Y. En consecuencia, esta es otra vía que sería interesante explorar en el manejo de la EII humana.

Esta obra de Medwave está bajo una licencia Creative Commons Atribución-NoComercial 3.0 Unported. Esta licencia permite el uso, distribución y reproducción del artículo en cualquier medio, siempre y cuando se otorgue el crédito correspondiente al autor del artículo y al medio en que se publica, en este caso, Medwave.