La hiperbilirrubinemia se manifiesta clínicamente por la coloración amarilla de piel y mucosas que aparece cuando el nivel de bilirrubina (Bb) en la sangre supera los 6-7 mg /dl. La mayor parte de las veces es fisiológica, pero siempre preocupa a los padres, por lo que es importante educarlos al respecto. Más de la mitad de los recién nacidos (RN) presenta ictericia en los primeros días y cuanto más prematuro es el niño, mayor riesgo corre de tener complicaciones por esta causa.

Metabolismo de la Bb
La mayor parte de la Bb circulante proviene del grupo Hem de los glóbulos rojos, de la mioglobina, de la catalasa, de la peroxidasa y hasta de la óxido nítrico sintetasa. El grupo Hem pasa por la hem-oxigenasa, que lo transforma en biliverdina y monóxido de carbono (CO). Es la única enzima del cuerpo humano que produce este gas y ambos, enzima y CO, están muy de moda en la patología respiratoria. La biliverdina se reduce y se convierte en Bb no conjugada, que no es soluble, por lo que debe unirse a la albúmina para dirigirse al hígado y transformarse en Bb conjugada por acción de la enzima glucuronil transferasa, cuya disponibilidad en el RN es limitada y cuya falta de funcionamiento por alteraciones genéticas puede dar problemas leves a mayores. Desde el hígado, la Bb conjugada pasa al intestino, donde se convierte en urobilinógeno por la acción bacteriana, excepto una parte que vuelve a deconjugarse y que pasa nuevamente a la sangre por la circulación enterohepática, que en el RN es muy importante.

El metabolismo de la bilirrubina está aumentado en el RN, porque su nivel de hemoglobina es de alrededor de 17,5 g/dl, debido a la gran masa de glóbulos rojos, que además son de vida media corta, propia de esta edad. Esto tiene como consecuencia una mayor producción de Bb, ya que 90% de ella proviene de la degradación de la hemoglobina. La Bb no conjugada circula en su mayor parte unida a albúmina; de esta forma no puede atravesar la barrera hematoencefálica. La fracción libre sí puede hacerlo, gracias a su capacidad para atravesar membranas lipídicas, y puede provocar daño en el sistema nervioso central, incluso en bajas concentraciones. Los factores que promueven el aumento de la bilirrubina no conjugada libre son la hipoalbuminemia y la presencia de sustancias que desplazan la unión con la albúmina, como sulfamida, medios de contraste salicílicos y la indometacina, que es muy utilizada en niños prematuros.

La Bb no conjugada es captada, conjugada y excretada en el hepatocito, que realiza la conjugación con ácido glucurónico por medio de la enzima glucuronil transferasa. La Bb conjugada que resulta de esta reacción es soluble en agua y se elimina fácilmente. La actividad de la glucuronil transferasa está disminuida en el RN, porque, en su vida intrauterina, el hígado de la madre se encarga de hacer este trabajo. El RN posee la enzima, pero está inhibida y, como en todo proceso enzimático, es necesario que se eleve el sustrato para que se induzca la enzima. Esto ocurre gracias al ascenso fisiológico de la Bb que se produce generalmente a partir del segundo o tercer día.

La Bb conjugada se excreta hacia el duodeno, donde se transforma en urobilinógeno por acción de las bacterias, aunque una parte se deconjuga, se reabsorbe y vuelve a la circulación. La beta-glucuronidasa, enzima que se encuentra en el intestino del RN en altas concentraciones, también deconjuga la Bb. La reabsorción de Bb en el RN es mayor que después de los 10 días, debido a la ausencia de bacterias y a que tiene menor motilidad intestinal; esto se agrava en condiciones de hipoalimentación, que no son raras en el RN. A lo anterior se agrega la presencia de altos niveles beta-glucuronidasa, como ya se dijo.

Cuando atraviesa la barrera hematoencefálica, la Bb es claramente neurotóxica: inhibe las enzimas mitocondriales, interfiere con la síntesis del DNA, produce ruptura de éste, inhibe la síntesis de proteínas, afecta señales neuro-excitatorias y produce edema celular y destrucción de neuronas, con predilección por algunas zonas.

Neurotoxicidad por Bb
La neurotoxicidad aparece en dos situaciones. Una de ellas es que la Bb no conjugada esté en exceso en relación a la albúmina, lo que puede ocurrir en presencia de niveles muy altos de Bb, de hipoalbuminemia o de factores que alteren la unión, lo que se traduce en un incremento de la Bb no conjugada libre. La segunda situación es el aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, que puede ocurrir por inflamación, infecciones, asfixia e hipercapnia. Todos los niños inmaduros tienen aumentada la permeabilidad, lo mismo que los pequeños para la edad gestacional o con retardo de crecimiento intrauterino. Por lo tanto, se debe ser mucho más estricto con los niveles de Bb tolerables en los niños pequeños, prematuros o enfermos.

A principios del siglo pasado se describió el daño del sistema nervioso central en niños que tenían incompatibilidad de grupo Rh, debido al ingreso de Bb no conjugada, con la consiguiente degeneración celular y necrosis, que ocurría cuando la concentración de Bb era mayor de 20-30 mg/dl. Entonces se estableció el punto de corte en 20 mg/dl y nunca más se pudo hacer un estudio con Bb por sobre ese nivel porque es éticamente incorrecto, pero es probable que el riesgo sea distinto en un niño sano que en uno enfermo.

Las regiones cerebrales que se impregnan son los ganglios basales, el globo pálido, el núcleo subatalámico, el hipocampo, la sustancia nigra, los núcleos de los pares craneales oculomotores, patético y vestibular, el núcleo dentado del cerebelo, la formación reticular y las células del asta anterior de la médula espinal. Clínicamente, puede haber desde manifestaciones de daño aislado de alguna de las zonas descritas hasta la encefalopatía bilirrubínica, que tiene una etapa inicial aguda, de uno o dos días de duración, en la que el RN presenta succión pobre, hipotonía, letargia, grito agudo y estupor. En la segunda fase aparece rigidez, fiebre y convulsiones y, por último, pasada la primera semana, viene una fase de ataxia, atetosis, etc., que es muy poco frecuente. En países desarrollados, en los que se dan altas neonatales muy precoces, se han descrito casos de niños egresados antes de 24 horas que presentaron este cuadro, lo que indica que puede ocurrir en un niño aparentemente sano.

Luego viene una etapa crónica en el primer año de vida, en la que aparece retraso psicomotor, hipotonía, aumento de reflejos profundos, signos extrapiramidales, atetosis, sordera total o parcial y retardo mental.

Causas de hiperbilirrubinemia no conjugada
Entre los factores maternos está la raza. Por ejemplo, entre los asiáticos hay tendencia a tener hijos con Bb más alta, pero es difícil saber si son más resistentes. Los indios latinoamericanos y algunos de las islas griegas también tienen niveles altos de Bb. Las complicaciones durante el embarazo, como la diabetes mellitus, la incompatibilidad Rh y de grupo clásico, y el uso de oxitocina en soluciones hipotónicas se han asociado con niveles más altos de bilirrubina. La lactancia materna, en una etapa inicial por hipoalimentación y en una etapa tardía por otros mecanismos, causa hiperbilirrubinemias más altas y prolongadas.

Los factores perinatales asociados a hiperbilirrubinemia son todos los traumas del parto (cefalomatomas, fórceps) que signifiquen una mayor destrucción de glóbulos rojos, con la consiguiente sobrecarga hepática.

Entre los factores neonatales están la prematurez y las alteraciones genéticas de la conjugación, como el síndrome de Gilbert, que se ve en 5% de la población; se debe a una alteración de la glucuronil transferasa y suele cursar con síntomas leves, excepto en los homocigotos, que tienen mayor riesgo de hiperbilirrubinemia. En caso de sospecha, se le debe preguntar a la familia si alguno de sus miembros adquiere un tono amarillo en presencia de fiebre o estrés. En el síndrome de Crigler-Najjar hay alteraciones marcadas de la glucuronil transferasa, por lo que se manifiesta en forma mucho más grave.

Hay defectos enzimáticos en poblaciones especiales, como el caso de la deficiencia de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa que afecta a los los israelíes, y que consiste en una alteración del glóbulo rojo que condiciona un aumento de la hemólisis y, por lo tanto, una hiperbilirrubinemia. También está el caso de ciertas poblaciones europeas, que tienen una deficiencia de piruvato kinasa.

Todas estas entidades son raras en nuestra población. En Chile se ven con cierta frecuencia defectos congénitos eritopoyéticos, porfiria y microesferocitosis. Las causas más comunes son la policitemia y la baja ingesta de leche materna, con el típico niño con lactancia natural exclusiva, que baja de peso más de lo normal y que además presenta ictericia. La leche materna es un inhibidor competitivo de la glucuronil transferasa; por eso, este problema no ocurre en niños alimentados con fórmula. Algunos medicamentos, como el midazolam y otros, también pueden producir hiperbilirrubinemia, pero son de uso poco frecuente en los RN.

Manejo del niño con ictericia e hiperbilirrubinemia
Es importante preguntar por antecedentes familiares, presencia de incompatibilidad de grupo Rh o de grupo clásico, que ocurre cuando la madre es O-IV y el niño es A o B, y antecedente de algún hijo que haya necesitado fototerapia u otro tratamiento. También se debe indagar si el parto fue dificultoso y buscar evidencias como cefalomatomas, fracturas de clavícula, grandes equimosis, etc, que se asocian con hiperbilirrubinemia.

En primer lugar, toda hiperbilirrubinemia o ictericia de primer día se considera patológica y debe estudiarse. Ningún niño debiera estar amarillo en las primeras 24 horas ni tener un ascenso de más de 5 a 8 mg en 24 horas o de 0,5 mg por hora. Si esto ocurre, significa que hay hemólisis y se debe buscar activamente su causa, y vigilar la evolución. El tratamiento debe hacerse precozmente, no cuando la Bb llega a 20 mg/dl. La presencia de una Bb mayor de 4 mg/dl en un niño con incompatibilidad Rh es indicación de exaguineotransfusión, porque la curva derivada de los estudios correspondientes predicen que ese niño va a llegar a cifras altas, con el consiguiente alto riesgo de daño neurológico.

El examen físico debe ser acucioso, para detectar signos de hepatoesplenomegalia, infección connatal, sepsis, infección congénita, cefalohematomas, fractura de clavícula e ictericia cuando recién nace.

La evaluación clínica sirve de orientación, sobre todo antes de que lleguen los primeros valores y, aunque no es exacta, de todos modos se debe enseñar a los padres a mirar las palmas, plantas y detrás de las rodillas, para detectar la ictericia después del alta. Esto no es tan sencillo, ni siquiera para los médicos.

En el laboratorio, los exámenes más útiles son el grupo sanguíneo y Rh. Luego está el Coombs directo, que detecta directamente títulos altos de anticuerpos en la sangre del RN y tiene menor sensibilidad y valor predictivo en la enfermedad por grupo clásico, pero es muy útil en la incompatibilidad Rh. El Coombs indirecto detecta títulos más bajos de anticuerpos que pueden estar ligados con otros parénquimas; tiene buena sensibilidad, pero poco valor predictivo en cuanto a gravedad. Sirve especialmente cuando se sospecha incompatibilidad de grupo clásico.

En las primeras horas de vida sólo se necesita la Bb total, no la directa, porque, en la mayoría de los niños, el problema consiste en una hiperbilirrubinemia indirecta. El valor considerado como potencialmente peligroso es el de más de 18 mg/dl a partir del tercer día; en ese caso se debe solicitar un hemograma con reticulocitos y un frotis. En muchas partes se hace de rutina la determinación del Coombs directo en sangre de cordón, junto con el grupo. Si el Coombs directo sale positivo y el grupo del niño es incompatible con el de la madre, inmediatamente se hace el Coombs indirecto, porque detecta específicamente el tipo de anticuerpo que tiene, lo cual es muy útil. Sin embargo, lo más importante es detectar y tratar inmediatamente todo aumento de más de 5 a 8 mg por día, o de más de 0,5 por hora en el primer día de vida.

Educación de los padres
Educar a los padres sobre la hiperbilirrubinemia es fundamental, porque es muy probable que la ictericia se haga más notoria en el segundo o tercer día de vida, o sea, alrededor del alta. Más de la mitad de los niños que ingresan a fototerapia tenían valores de bilirrubina aceptables en los primeros días, de ahí la importancia de la cooperación de los padres para evitar que el niño llegue al control de los diez días con valores de bilirrubina de 23 ó 25, situación no del todo inhabitual.

Pautas para el uso de fototerapia
Las recomendaciones de la Academia Americana de Pediatría del año 97 establecían que todas las bilirrubinas sobre 12 debían ser consideradas como patológicas y recibir tratamiento, aunque el riesgo de un problema neurológico fuera mínimo. Posteriormente, se detectaron errores de diseño en los estudios iniciales, que estaban hechos para niños con incompatibilidad Rh, y se determinó que el niño normal, sin ningún factor de riesgo, sin ningún antecedente familiar, sin incompatibilidad de grupo clásico ni Rh, y sano, no necesitaba fototerapia con valores tan bajos. Esto determinó que se comenzara a dar altas precoces y empezaran a llegar niños con niveles de Bb hasta de 37–40, debido a alzas precoces no detectadas, probablemente en niños hipoalimentados. Entonces se establecieron las actuales recomendaciones para niños sanos y de término.

En los dos primeros días se recomienda fototerapia con valores sobre 12, pero en general no se indica con menos de 15 ó 14, a menos que sea un niño muy especial. La exanguíneotransfusión (EXT) se considera siempre con valores sobre 20, pero no inmediatamente; sólo si no funciona la fototerapia y los valores suben sobre 25, se indica este procedimiento. Si esto ocurre antes de las primeras 24 horas, es distinto, pero el niño no puede estar sano si tiene ictericia antes de las 12 horas de vida.

En el segundo y tercer día se considera la fototerapia con niveles mayores de 15, pero en general se indica con más de 18, que es el típico nivel de corte. Se considera la EXT con niveles por sobre 25 y se hace de todas maneras sobre 30. Pasado el tercer día se indica fototerapia con niveles sobre 20, aunque, en la práctica, si pasado el tercer o cuarto día hay niveles de 18 ó 19, igual se indica, porque aunque se piense que la causa es la lactancia materna o que va a bajar sola, se debe tomar en cuenta que a las madres les cuesta acudir todos los días al control de la Bb y que muchos de esos niños van a terminar hospitalizados de todas maneras. El inconveniente de la hospitalización es que se altera la lactancia materna y el apego con la madre, porque no hay sistemas de fototerapia que permitan una mayor cercanía con la madre. Ésta suele verse muy afectada, ya que está en un período muy sensible post parto.

Fototerapia
La forma más habitual de efectuarla es la luz blanca, que se usa desde los años 50 y que actúa por trasformación de la bilirrubina en un isómero que se elimina fácilmente por la vía biliar y, en menor cantidad, por la orina. Para esto se usa tubos fluorescentes de 450 nm, de luz blanca, azul o verde; estos últimos tendrían un rango de acción más directo y serían un poco más eficaces. También hay luces halógenas, que tienen mayor intensidad sobre una superficie menor y producen un calor algo menos intenso. Hay cunas radiantes que vienen con fototerapia y existen también unas frazadas con fibra óptica que generalmente son de luces azules o verdes, con las que se envuelve al niño.

El sistema habitual consta de seis a diez tubos colocados a una distancia entre 25 y 30 cm. En un articulo que apareció el año 2002 se describe que es mejor dejar al niño en la misma posición para que la luz llegue a la piel, atraviese la epidermis y llegue a la dermis, con lo que, después de las 12 primeras horas, empieza a funcionar un sistema de tipo diálisis a ese nivel, con una degradación constante de la bilirrubina que va llegando por la sangre. El proceso se puede hacer más intensivo, pero no es muy recomendable, acercando los tubos, colocando reflectores de luz o con estas frazadas que los envuelven.

Es raro observar rebrotes post fototerapia en niños de término y sanos, cuyo promedio de estadía en fototerapia es de 1,3 a 1,5 días. Los niños más pequeños se enfrían, por lo que tienen que estar en una incubadora, a diferencia del niño de término que no lo necesita, a menos que esté enfermo.

En la frazada de fibra óptica, el niño se introduce en una especie de saco de dormir; los niños más prematuros se acuestan encima.

La fototerapia aumenta las pérdidas insensibles y la temperatura corporal, con riesgo de hipertermia. También puede producir daño de la retina si no se cubren debidamente los ojos, y conjuntivitis, que hay que prevenir con el uso frecuente de algún colirio oftálmico.

Por otra parte, mejora el tránsito intestinal por un efecto directo sobre la excreción de sales biliares por la vía hepática, cuyo mecanismo no está aclarado; sin embargo, todos hemos visto a niños grandes que ingresan a fototerapia y empiezan a eliminar grandes cantidades de meconio, lo que ayuda al descenso de la bilirrubina. Además, en la fototerapia se exacerba el eritema tóxico y puede aparecer el síndrome del niño “bronceado” cuando hay exceso de bilirrubina conjugada. Estos niños no se ponen en fototerapia.

Exanguineotransfusión (EXT)
En 1947 se establecieron las curvas de ascenso de la Bb antes de las 6 a 8 horas de vida para niños con hemólisis franca, la que, la mayoría de las veces, se debe a incompatibilidad Rh y ocasionalmente a grupos clásicos o a otra causa. Según dichas curvas, cuando la hemoglobina es menor de 12 o la bilirrubina de cordón es mayor de 4, o el ascenso es mayor de 0,5 a 0,7 mg/dl por hora, está indicada la EXT. Para edades más tardías hay tablas y curvas clásicas de hiperbilirrubinemia por incompatibilidad Rh. En la EXT se recambian generalmente dos volemias, es decir, 160 a 180 cc, con alícuotas de 5 a 10 cc. Es importante hacerla en forma lenta y controlada, monitorizar la presión arterial, los electrolitos, la bilirrubina y la calcemia. Como se usa sangre citratada y el citrato consume calcio, se recomienda aportar este mineral cada cierto tiempo durante el procedimiento, lo mismo que usar antibióticos si la técnica no fue estéril.

La EXT se efectúa con sangre grupo 0 y plasma del grupo del niño, porque el plasma 0 puede tener anticuerpos contra grupos clásicos, lo que puede exacerbar la hiperbilirrubinemia. Además, se debe utilizar sangre fresca, ojalá de primer día, para evitar la hemólisis propia de los glóbulos rojos de más de cinco días. Otras complicaciones son las vasculares y hematológicas, como hemorragia, hipotensión y algunas alteraciones hemodinámicas y electrolíticas, especialmente del calcio y la glucosa. Al término del procedimiento, durante el cual el niño no ha recibido suero glucosado, cualquier cosa que aumente un poco la insulina puede bastar para producir una hipoglicemia. Las infecciones por el procedimiento y la mortalidad son importantes en prematuros pequeños, de menos de 1000 gr, en los que hay casi 2% de mortalidad, sólo con el procedimiento.

En cuanto a la relación entre lactancia materna e hiperbilirrubinemia, los niños alimentados al pecho tienen cifras más altas y duraderas de Bb. En un tiempo se postuló que algunos metabolitos de progesterona de la leche interferían con este proceso, pero no está comprobado. Lo que sí está claro es que la leche materna tiene beta-glucuronidasa, cuya acción es romper y deconjugar la bilirrubina en el intestino; además, hay una inhibición directa de la glucuronil transferasa por la leche materna y, por último, hay una alta concentración de lipasa lipoproteica que aumenta los ácidos grasos libres, lo que podría tener que ver con la excreción de bilirrubina y con la captación a nivel hepático.

Por esas tres causas, estos niños tendrían valores más altos, pero raramente son mayores de 20, así que generalmente no son peligrosos. El problema es que esta hiperbilirrubinemia suele ser tardía, cuando el niño está con lactancia materna exclusiva, por lo que todavía se discute sobre cuál debe ser su manejo. Por ejemplo, si un niño tiene una Bb de 19, se puede suspender la leche materna o sencillamente hospitalizarlo para fototerapia, con lo que igual se suspende la lactancia por unos días, sobre todo porque el niño va a necesitar mayor volumen. Lo habitual es ingresar al niño a fototerapia cuando tiene valores sobre 18 mg/dl.

Cuando la ictericia es por leche materna basta con administrar un par de rellenos para que la Bb baje en forma automática y sin rebote.

Varios estudios hablan de la medición de Bb con un aparato transcutáneo, lo que puede convenirles a las compañías interesadas y también a los pediatras, por el hecho de evitar punciones repetidas en los RN. Podría ser útil como método de screening, pero, lamentablemente, no sirve con valores sobre 15, de modo que no tiene utilidad cuando hay problemas para decidir la fototerapia. Cada institución debería establecer un protocolo comparativo para determinar si realmente es útil, porque puede haber errores, así que en este momento no se ocupa este sistema en forma habitual.

La medición de monóxido de carbono al final de la espiración sirve sólo en forma experimental, pero podría ser útil en las hemólisis; aquí hay una buena correlación, porque hay sobrecarga de la enzima y se produce monóxido de carbono y Bb; por lo tanto, con ciertos niveles tope se puede determinar que probablemente se trata de una hemólisis y no de la reabsorción de un hematoma u otros fenómenos que causan hiperbilirrubinemia en forma más lenta.

Es importante recordar todo esto, porque se ha descrito un gen que explica este fenómeno. Probablemente, los niños homocigotos sean los que presenten cifras de Bb elevadas en forma inexplicable, a pesar de tener buenos aumentos de peso y lactancia materna precoz. Generalmente tienen antecedentes familiares.

Ictericia colestásica
Se habla de ictericia colestásica cuando el nivel de Bb conjugada es mayor de 1,5 mg/dl o mayor de 15% del total en los 90 primeros días. Siempre es patológica y su incidencia es de 1/2.500 nacidos vivos, generalmente por una obstrucción hepática. Las causas más frecuentes son la atresia biliar (1/10.000), la hepatitis neonatal (1/5.000) y el déficit de alfa1-antitripsina (1/20.000), que son cuadros raros de ver. Por lo tanto, en caso de ictericia colestásica, lo más probable es que se trate de una atresia de vía biliar, que se debe sospechar cuando hay ictericia más coluria y acolia, y cuando hay ictericia después de la segunda o tercera semana.

Según su causa, la ictericia colestásica se clasifica en obstrucción de la vía biliar extrahepática, intrahepática o enfermedad hepatocelular.

Es importante examinar bien al RN, ya que la mayoría son niños sanos y normales, que necesitan fototerapia por pocos días, pero es importante detectar a los que pudieran tener alteraciones graves como en el caso de un niño que presentó una hepatoesplenomegalia y una hiperbilirrubinemia más bien mixta y que falleció a los pocos días debido a una enfermedad de depósito, la enfermedad de Gaucher. El segundo hijo de la misma pareja falleció por la misma causa.

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