Revista Biomédica Revisada Por Pares
Los síntomas neurológicos comandan el diagnóstico después del período de lactante; su alta frecuencia en las enfermedades metabólicas obliga a plantear la posibilidad de una enfermedad de este tipo en todo niño que presente un deterioro neurológico y mental progresivo, o bien, síntomas extrapiramidales, hipotonía, sordera o hiperventilación central.
La primera categoría, después del inicio neonatal agudo de los síntomas, es la presentación aguda intermitente, que corresponde a un tercio del total de los casos. Por ejemplo, la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce (MSUD, por su nombre en inglés Maple Syrup Urine Disease, tiene una presentación neonatal en 2/3 de los casos, lo que significa que 1/3 va a tener síntomas más tardíamente; lo mismo ocurre con los defectos del ciclo de la urea.
Estos síntomas aparecen como un episodio agudo desencadenado por una infección, por el ayuno (incluso por el ayuno preoperatorio para una cirugía aparentemente banal) o por un cambio en la ingesta, como ocurre en el momento del destete, con introducción de fórmula láctea o alimentación sólida.
El niño puede fallecer en el primer episodio agudo, debido a un coma metabólico, neurológico, hepático, por una ataxia aguda o, incluso, por síntomas psiquiátricos. El que no fallece y no es sometido a estudio metabólico entra en estado intercrítico, que cursa sin síntomas y con exámenes metabólicos reiteradamente negativos, de modo que una persona sin experiencia puede descartar erróneamente la enfermedad metabólica.
Muchos niños fallecen en este estado, sin estudio metabólico. Es frecuente que los padres soliciten consejo genético para saber si es probable que esto se repita, pero, si no hay estudio metabólico ni muestras tomadas en el momento de la urgencia, difícilmente se les podrá aconsejar. La mayoría de las enfermedades metabólicas se heredan en forma autosómica recesiva, por lo que el riesgo de que recurran es de 25%, pero otras se heredan ligadas al cromosoma X, y sin muestras no se puede deducir nada.
La presentación aguda en forma de un coma, sin otros síntomas neurológicos, se puede ver, tanto en las enfermedades ya descritas en el período neonatal como en los defectos de oxidación de los ácidos grasos, las variantes de la MSUD y los portadores de defectos en la ornitina transcarbamilasa y defectos del ciclo de la urea.
También puede haber síntomas focales, macrocefalia, retardo del desarrollo psicomotor, retardo del crecimiento y síntomas extrapiramidales. En este grupo están la aciduria glutárica tipo1, enfermedades mitocondriales como el síndrome MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis and Strokelike episodes) , la acidemia isovalérica y la acidemia propiónica.
Entre las enfermedades que dan compromiso hepático están los defectos de oxidación de ácidos grasos, los defectos del ciclo de la urea y la enfermedad de Wilson; pueden presentar episodios de ataxia recurrente la MSUD, los defectos del ciclo de la urea y las acidurias orgánicas, y los síntomas psiquiátricos se ven en los déficits de ornitina descarboxilasa y en la enfermedad de Wilson.
El coma neurológico agudo intermitente puede cursar con edema cerebral, lo que ocurre en forma más frecuente en la MSUD y el déficit de ornitina transcarbamilasa. El diagnóstico diferencial se plantea con un tumor cerebral, que puede ser más frecuente, pero no hay que dejar de buscar estas enfermedades.
Un coma seguido de hemiplejia puede verse en la MSUD, la acidemia metilmalónica, el déficit de ornitina transcarbamilasa y la acidemia propiónica. La aciduria glutárica tipo 1, la enfermedad de Wilson, la acidemia metilmalónica y la homocistinuria se pueden presentar sin coma, con síndrome extrapiramidal.
Los defectos del ciclo de la urea, las enfermedades mitocondriales, la aciduria orgánica y los defectos de glicosilación de las proteínas pueden debutar con un ataque de hemiplejia, un episodio stroke-like, una hemorragia o un accidente vascular encefálico, y la homocistinuria da tromboembolías, de modo que el coma debe ser analizado cuidadosamente.
Es importante describir acuciosamente el cuadro clínico y efectuar la toma de muestra crítica; posteriormente, la primera medida es tomar neuroimágenes, buscando la presencia de edema cerebral y tromboembolias, mediante un escáner y ojalá con una resonancia magnética. Es útil hacer un estudio de fondo de ojo y por supuesto, una evaluación neurológica muy detallada.
El primer caso se trata de una niña de 14 años de edad, en la que se diagnosticó una MSUD a los 5 años, debido a una historia de vómitos cíclicos. Los aminoácidos de cadena ramificada estaban levemente aumentados y la actividad enzimática, discretamente disminuida. Ella lleva una vida normal, pero no puede comer las mismas proteínas que sus hermanos.
El segundo caso corresponde a un niño que nació en el año 1997 y evolucionó con retardo del desarrollo psicomotor y macrocefalia, a pesar de lo cual se le hizo estudio con imágenes recién a los 8 meses de edad, encontrándose una gran atrofia frontotemporal, con valles silvianos muy alterados y una alteración en los ganglios basales, característica de la aciduria glutárica tipo 1. El niño ingresó a la UCI de una clínica con una encefalopatía caracterizada por coma y movimientos extrapiramidales. El estudio posterior confirmó el diagnóstico de aciduria glutárica tipo 1.
Existe un gran número de síntomas crónicos y progresivos, incluyendo la desnutrición, que prácticamente ya no se ve en Chile, pero estas enfermedades se pueden presentar como un niño que no crece en la forma esperada.
El retardo del desarrollo psicomotor debe hacer sospechar una enfermedad metabólica, de manera que es muy importante evaluar el cumplimiento de los hitos del desarrollo, para detectar el retardo apenas comience.
Las visceromegalias son propias de las enfermedades lisosomales; las cardiomiopatías, de las enfermedades de la cadena respiratoria, los defectos de glicosilación y los defectos de la carnitina; la alteración de la piel y pelo se ven en la enfermedad de Menkes; los síntomas oculares, como la mancha rojo cereza, se ven en las gangliosidosis y las enfermedades lisosomales, y los síntomas extrapiramidales son propios de la aciduria glutárica tipo 1 y el Lesch-Nyhan.
Entre las enfermedades que dan síntomas crónicos y progresivos están las enfermedades mitocondriales, la MSUD, los defectos del ciclo de la urea y las acidurias orgánicas. Otras cursan con accidentes vasculares, como la homocistinuria, o con crisis convulsivas intratables, que también se ven en el período de recién nacido y que a edades más tardías pueden deberse a una falla del transportador de glucosa.
Es un niño que llegó a la consulta a los 3 meses y 22 días, derivado por el pediatra por presentar hipoactividad e hipotonía axial y de extremidades, con buen contacto social. En el examen llamó la atención el pelo descolorido, frágil y de aspecto especial y la piel con descamación fina, con un examen segmentario normal. Se solicitó cupremia y se obtuvo un valor de 30, cuando lo normal es sobre 70, y ceruloplasmina, que estaba en 2, con el valor normal sobre 20. Luego se pidió estudio de catecolaminas, que confirmó el diagnóstico de la enfermedad de Menkes. El pelo ralo es raro; el niño se veía bonito, pero la mamá decía que lo peinaba y se le quebraba el pelo; le quedaban verdaderos pelones de pelo cortado casi a ras, pero no con tijera, sino que con el hecho de peinarlo.
El niño comenzó a recibir cobre-histidina y aumentaron los niveles de cupremia hasta llegar a valores normales, pero la evolución fue bastante mala, porque el cobre que se administra no llega al cerebro, de modo que el cuadro neurológico sigue su curso habitual. En este momento está cursando con una epilepsia muy grave, con convulsiones.
Se trata de una niña que nació con peso normal y que al mes y medio empezó con convulsiones; llegó a presentar hasta 20 mioclonías por día a los dos meses y medio. Recibió tratamiento con ácido valproico, fenobarbital y carbamazapina, sin respuesta. A los 3 meses y medio se hospitalizó y se hizo un estudio metabólico completo, incluso medición de ácido láctico en LCR, pero no se midió la glucorraquia..
A los 5 meses tenía un electroencefalograma muy anormal y la resonancia magnética mostraba una importante atrofia cerebral. A los 7 meses los padres decidieron viajar a Boston, donde se midió la glucosa sérica y en líquido cefalorraquídeo, que era de 84 y 26, respectivamente, con una razón LCR/suero de 0,31.
En ese momento se midió la captación de glucosa por el eritrocito, que era muy baja (55%) y se hizo un SPECT que demostró un hipometabolismo en varias áreas del cerebro, y se confirmó el diagnóstico de falla en el transportador de glucosa de tipo1. Actualmente se está estudiando la mutación que ocasiona este defecto.
Este cuadro se trata con dieta cetogénica, porque la glucosa no puede ingresar al cerebro, ya que el transportador no funciona, pero los cuerpos cetónicos pueden atravesar la barrera hematoencefálica. Después de una semana de dieta, la niña ya estaba sin crisis, y al mes estaba sin anticonvulsivante. En este momento, la niña tiene 2 años y medio; tiene un desarrollo prácticamente normal y no ha tenido crisis convulsivas desde los 7 meses de edad.
Otros síntomas crónicos y progresivos son la visceromegalia, que se ve en las mucopolisacaridosis, como la enfermedad de Gaucher y la enfermedad de Niemann-Pick. El deterioro neurológico se encuentra asociado con alteraciones oculares o sordera en las enfermedades lisosomales, como las gangliosidosis o defectos de glicosilación de proteínas. Los síndromes cerebelosos, caracterizados por movimientos descoordinados en crisis, se ven en las alteraciones de los ácidos orgánicos y aminoácidos.
En casos con presentación crónica se debe pensar en defectos del ciclo de la urea. En este caso, se trata de una niña en la que se hizo este diagnóstico a los 15 años (ahora tiene 17). No tenía antecedentes familiares, nació de término, recibió leche materna hasta los 4 meses y tuvo un buen crecimiento hasta ese momento, pero después comenzó a presentar anorexia. A los dos años y medio tuvo un cuadro de compromiso de conciencia asociado a daño hepático, bulimia, excitación y sopor. Los exámenes iniciales mostraron un aumento de las transaminasas y de la amonemia; la cromatografía de azúcares dio fructosa. Se diagnosticó un síndrome de Reye, con intolerancia a la fructosa.
Luego tuvo un largo período en que los amonios de control se mantuvieron normales, hasta llegar a la adolescencia, en que aparecieron los síntomas de nuevo. A los 14 años presentó una crisis de irritabilidad, cefalea, insomnio y somnolencia; su rendimiento escolar era irregular y su desarrollo puberal, adelantado.
El amonio estaba en 350, la cromatografía de azúcares seguía mostrando fructosa y se hizo una cuantificación de amoniácidos, ácido orótico y test de alopurinol, para buscar un defecto del ciclo de la urea. La cuantificación demostró una glutamina de 904, con valor normal hasta 700, arginina normal y niveles de ácido orótico basales mayores que lo previsto para la edad (1,9). Al someter a la paciente a estrés con alopurinol, el ácido orótico se disparó a 38, cuando el valor normal es hasta de1,2, a esta edad.
Se hizo el diagnóstico de déficit de ornitinatranscarbamilasa. La tarea actual en ella es mantener el amonio bajo, lograr que complete la escolaridad y continuar con el seguimiento de por vida, para asesorarla en caso de un eventual embarazo.
En algunos casos predominan síntomas específicos, como macrocefalia, microcefalia, miocardiopatía, visceromegalia y alteraciones oculares, como ocurrió en un niño que llegó a la edad de 7 años con una historia de epistaxis y gingivorragia desde los 2 años; en el examen físico tenía un abdomen globuloso, con hígado palpable a 9 cm bajo el reborde costal, bazo a 4-5 cm, circulación venosa colateral y desarrollo neurológico normal. No tenía antecedentes de consaguinidad. En la biopsia hepática, el aspecto histológico era compatible con una enfermedad metabólica de depósito; el patólogo planteó la posibilidad de mucopolisacaridosis o Niemann-Pick.
La actividad enzimática de betaglucosidasa, que es la enzima lisosomal deficitaria en la enfermedad de Gaucher, fue normal, lo que planteó el diagnóstico de enfermedad de Niemann-Pick tipo B, porque el niño tenía un desarrollo neurológico normal; el Nieman-Pick tipo A se caracteriza por un grave retardo mental y compromiso neurológico. Se midió esfingomielinasa, que estaba muy disminuida, lo que confirmó el diagnóstico. Se muestra una imagen de la biopsia, en la que se aprecia una célula hepática llena de un depósito lipídico, con un aspecto “agujereado” del tejido hepático.
Al hablar de visceromegalia, no se puede dejar de lado la tirosinemia tipo 1, que se ilustra con el caso de una niña con antecedentes de consanguinidad, que nació después de un embarazo y parto normales y recibió lactancia materna durante 18 meses. Al décimo mes se hizo evidente un retardo de crecimiento y una visceromegalia, y desde ese momento hasta los 4 años de edad, la madre consultó en muchos lugares, pero nadie llegó al diagnóstico hasta que se planteó la posibilidad de esta enfermedad y se confirmó con la medición de tirosina, que estaba alta, y de succinilacetona, que es el metabolito que se acumula en las tirosinemias tipo 1.
El tratamiento consistió en restringir la fenilalanina y la tirosina en la dieta, además de administrar un fármaco que bloquea la producción de succinilacetona, que es la causa del daño en el hígado. El seguimiento se ha hecho con alfafetoproteína, que bajó notoriamente en un comienzo, pero luego empezó a subir con lentitud, hasta alcanzar bruscamente valores más altos que los que tenía al comienzo. Se solicitó una resonancia magnética, que se logró hacer después de seis meses y en la que se demostró la presencia de un hepatocarcinoma, que es la gran complicación de la tirosinemia tipo 1.
Se resecó el tumor en abril de 2002, pero no se le cambió el hígado; sólo quedó en la lista de espera para trasplante. En noviembre de 2002 presentó un aumento de volumen lumbosacro que resultó ser una metástasis del hepatocarcinoma, y murió hace poco tiempo, porque no se le cambió el hígado oportunamente. Los niños con tirosinemia crónica deben entrar de inmediato a la lista de trasplantes.
Para diagnosticar las enfermedades metabólicas se debe hacer una buena anamnesis, un minucioso examen físico y exámenes básicos, pero si no se sospecha su presencia, no se diagnosticarán. Las neuroimágenes, y las imágenes en general, son muy importantes, como se vio en este caso.
La recolección de la muestra crítica es muy importante también. La muestra de orina y suero se debe congelar a -20º C; la sangre se recolecta en tarjeta de papel filtro y el líquido cefalorraquídeo también se debe mantener congelado a -20º C; se necesita un volumen de 1 ml.
Actualmente, en Chile está disponible la espectrometría de masa en tandem. Si esta técnica se aplicara en todos los recién nacidos, se diagnosticarían 160 casos nuevos por año, sumados a los niños con hipotiroidismo. En este momento, muchos de estos niños mueren sin siquiera tener un diagnóstico.
Se muestra una lista de la incidencia de las enfermedades revisadas y muchas otras. Muchos errores innatos del metabolismo son muy infrecuentes, con cifras de menos de 1 caso por cada 100.000 recién nacidos; por lo tanto, hacer un examen para cada enfermedad sería caro e innecesario; en cambio, con este equipo se pueden detectar 22 enfermedades, con una gota de sangre en tarjeta de papel filtro.
Estas enfermedades ocasionan graves secuelas cuando no se las diagnostica, y en muchos casos tienen un tratamiento eficaz. Su pesquisa ha aumentado gracias al mayor conocimiento de ellas, lo que ha permitido aumentar la sospecha clínica, y el desarrollo de la tecnología a nivel mundial ha aumentado las probabilidades de tratar a estos niños.
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Expositora:
Erna Raimann[1]
Citación: Raimann E. Metabolic diseases in infants and later stages of childhood. Medwave 2004 May;4(4):e1939 doi: 10.5867/medwave.2004.04.1939
Fecha de publicación: 1/5/2004
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