Revista Biomédica Revisada Por Pares
Las enfermedades metabólicas son trastornos producidos por una variación en la secuencia codificadora del DNA para una enzima, la que puede estar defectuosa o ausente; es decir, son enfermedades genéticas y hereditarias producidas por mutaciones que van a conducir a fenotipos desadaptativos, de los cuales los más conocidos son el retardo mental, la desnutrición, el daño neurológico y la muerte.
El defecto enzimático se manifiesta por un bloqueo de la vía metabólica en la que participa, lo que ocasiona la acumulación de un compuesto, que puede ser un aminoácido, un hidrato de carbono o un lípido, y la disminución del producto final. Además, se abren vías metabólicas alternas, que no existen normalmente. Para diagnosticar el trastorno, se pueden detectar tanto los metabolitos, como el precursor que se acumula y el producto final que disminuye.
El recién nacido tiene una respuesta limitada a la injuria; el aspecto del niño que tiene una sepsis es igual al del que tiene una hemorragia intracraneana o una enfermedad metabólica, por lo tanto, los síntomas y signos son muy inespecíficos. A pesar de esto, la cascada sintomática se repite en forma invariable en casi todas las enfermedades metabólicas del período neonatal y se caracteriza por rechazo alimentario, vómitos, hipotonía, compromiso de conciencia, coma y convulsiones. Hay elementos un poco más específicos, como el olor del recién nacido, que puede llegar a ser muy característico, la hipotonía axial con hipertonía distal, que es muy diferente a lo que se ve en el niño con sepsis, y la presencia de temblor grueso y mioclonías.
Es importante saber que antes de la aparición del cuadro clínico, el niño puede estar asintomático durante varias horas o días, presentando bruscamente |a cascada sintomática, lo que causa mucha confusión. Los vómitos explosivos son algo diferentes a los que se ven en otras enfermedades, lo mismo que la apnea y la ictericia, la hepatomegalia, la diarrea y, muy especialmente, el olor.
El olor más característico es el de azúcar quemada, propio de la segunda enfermedad metabólica más frecuente, la Enfermedad de la Orina con Olor a Jarabe de Arce. Este jarabe no se conoce en Chile, pero su olor se parece al del azúcar quemada mezclada con miel de palma. El olor a pie sudado se ve en la acidemia isovalérica y en la aciduria glutárica tipo 2; el olor a orina de gato, en el déficit múltiple de carboxilasas; la tirosinemia se caracteriza por el olor a coliflor cocida, y la enfermedad metabólica más frecuente en Chile, la fenilcetonuria, que está en vías de desaparecer gracias al programa de pesquisa de fenilcetonuria e hipotiroidismo congénito, tiene olor a humedad y a ratón.
Otros cuadros característicos, pero menos frecuentes, son las acidosis lácticas congénitas, defectos del ciclo de Krebs, de piruvato-deshidrogenasa o carboxilasa, que se caracterizan por hipotonía desde que el niño nace, debido a que no produce energía por defectos en sus mitocondrias.
Un niño con convulsiones, que además tiene un patrón electroencefalográfico muy constante en las dos primeras semanas de vida, con fenómenos de estallido-supresión, tiene una hiperglicinemia no cetósica, hasta que se demuestre lo contrario. El déficit de piridoxina también produce convulsiones en el período neonatal, que ceden al administrar esta vitamina, igual que las enfermedades peroxisomales, el déficit de sulfito-oxidasa y otras, mucho más raras.
El recién nacido tiene una respuesta limitada a la injuria; el aspecto del niño que tiene una sepsis es igual al del que tiene una hemorragia intracraneana o una enfermedad metabólica, por lo tanto, los síntomas y signos son muy inespecíficos. A pesar de esto, la cascada sintomática se repite en forma invariable en casi todas las enfermedades metabólicas del período neonatal y se caracteriza por rechazo alimentario, vómitos, hipotonía, compromiso de conciencia, coma y convulsiones. Hay elementos un poco más específicos, como el olor del recién nacido, que puede llegar a ser muy característico, la hipotonía axial con hipertonía distal, que es muy diferente a lo que se ve en el niño con sepsis, y la presencia de temblor grueso y mioclonías.
Es importante saber que antes de la aparición del cuadro clínico, el niño puede estar asintomático durante varias horas o días, presentando bruscamente la cascada sintomática, lo que causa mucha confusión. Los vómitos explosivos son algo diferentes a los que se ven en otras enfermedades, lo mismo que la apnea y la ictericia, la hepatomegalia, la diarrea y, muy especialmente, el olor.
El olor más característico es el de azúcar quemada, propio de la segunda enfermedad metabólica más frecuente, la Enfermedad de la Orina con Olor a Jarabe de Arce. Este jarabe no se conoce en Chile, pero su olor se parece al del azúcar quemada mezclada con miel de palma. El olor a pie sudado se ve en la acidemia isovalérica y en la aciduria glutárica tipo 2; el olor a orina de gato, en el déficit múltiple de carboxilasas; la tirosinemia se caracteriza por el olor a coliflor cocida, y la enfermedad metabólica más frecuente en Chile, la fenilcetonuria, que está en vías de desaparecer gracias al programa de pesquisa de fenilcetonuria e hipotiroidismo congénito, tiene olor a humedad y a ratón.
Otros cuadros característicos, pero menos frecuentes, son las acidosis lácticas congénitas, defectos del ciclo de Krebs, de piruvato-deshidrogenasa o carboxilasa, que se caracterizan por hipotonía desde que el niño nace, debido a que no produce energía por defectos en sus mitocondrias.
Un niño con convulsiones, que además tiene un patrón electroencefalográfico muy constante en las dos primeras semanas de vida, con fenómenos de estallido-supresión, tiene una hiperglicinemia no cetósica, hasta que se demuestre lo contrario. El déficit de piridoxina también produce convulsiones en el período neonatal, que ceden al administrar esta vitamina, igual que las enfermedades peroxisomales, el déficit de sulfito-oxidasa y otras, mucho más raras.
El tratamiento intensivo es de regla frente a la sospecha de enfermedad metabólica; no se debe dejar al niño en una cama de lactante, porque tiene riesgo de morir. Se debe colocar un catéter venoso central, suprimir el catabolismo endógeno para detener la producción de metabolitos tóxicos y estimular la eliminación de metabolitos por vía extrarrenal, por ejemplo, administrando carnitina o benzoato de sodio.
Es necesario evitar la hipovolemia y la deficiencia prerrenal causada por los vómitos explosivos y la deshidratación secundaria. Se debe promover la diuresis y corregir la acidosis, pero sólo parcialmente, porque la acumulación de los metabolitos tóxicos produce edema cerebral y, si se corrige con bicarbonato de sodio, éste arrastra agua hacia el interior de la célula, profundizando el edema e, incluso, provocando la muerte. Además, una leve acidosis induce la hiperventilación, que es parte del tratamiento del edema cerebral.
Es importante buscar infecciones, que se presentan con más frecuencia en estos cuadros, y aportar una cantidad suficiente de calorías, para frenar el catabolismo. La mayoría de las enfermedades metabólicas son aminoacidopatías, es decir, alteraciones del metabolismo de las proteínas; por lo tanto, cuando se sospecha una enfermedad metabólica, se debe suspender la ingesta de proteínas y administrar glucosa y lípidos en altas dosis, ojalá mediante la nutrición enteral, porque ésta permite aportar mayor cantidad de estos nutrientes; además, así se va preparando la vía para usar una fórmula especial, cuando se llegue al diagnóstico.
En cuanto al uso de cofactores, estas enfermedades son las únicas que responden a dichas suplementaciones. La mitad de las acidemias metilmalónicas responden a megadosis de vitamina B12, aun considerando que estos niños se enferman en forma muy aguda; por lo tanto, se debe utilizar esta vitamina. La carnitina ayuda a producir energía y favorece el ingreso de los ácidos grasos de cadena larga a la mitocondria, de modo que se utiliza en acidurias orgánicas, acidosis lácticas, enfermedad de la Orina con Olor a Jarabe de Arce y en todas las acidurias orgánicas.
El niño se debe dializar cuando la clínica indique que es necesario; por ejemplo, cuando el niño tiene un compromiso de conciencia progresivo, que puede llegar hasta el coma, o si tiene convulsiones. También se debe hacer si el laboratorio demuestra una cetoacidosis grave o un amonio sobre 600 ug%, con un valor normal de 150 en el recién nacido y tolerancia hasta de 200 en el recién nacido enfermo. En el adulto, se considera normal menos de 100. Otra indicación de diálisis es la falla del tratamiento nutricional intensivo.
La exsanguineotransfusión no sirve en la práctica, porque habría que recambiar 1,5 a 4 volemias cada 4 a 6 horas para eliminar realmente los metabolitos tóxicos que se producen en estas enfermedades; en la práctica, no se dispone de esa cantidad de sangre, de manera que el efecto es transitorio. Podría ser útil para iniciar el tratamiento intensivo mientras se coloca el catéter para dializar al niño, pero, como medida de mantención, no sirve.
En el período de recién nacido se usa la diálisis peritoneal, que es muy simple; el catéter se coloca con facilidad y se encuentra disponible en la mayoría de las unidades neonatales; pero elimina muy lentamente los metabolitos tóxicos, en comparación con la hemodiálisis o la hemofiltración. En Chile, éste es un problema que hay que resolver.
Un aspecto muy importante es la toma de la muestra crítica, cuando el niño ingresa al servicio de urgencia; es una muestra de orina de al menos 20 ml, más una muestra de 2 ml de suero, que es preferible al plasma, porque se toma sin anticoagulante y es más fácil de procesar en cualquier servicio, y además, una muestra de sangre en tarjeta de papel filtro, la misma que se usa en la pesquisa neonatal.
Si el niño está muy grave o convulsiona, se debe tomar una muestra de líquido cefalorraquídeo y, por último, post mortem se debe tomar muestras de tejido para fibroblastos de piel, hígado y músculo; las dos últimas, por supuesto, exigen refrigeración a –70º y, en el caso de los fibroblastos de piel, se necesita un cultivo. Sin embargo, si se toman las muestras de orina, suero y sangre en tarjeta de papel filtro, se habrá avanzado bastante en el estudio y diagnóstico de este niño tan gravemente enfermo.
El primer caso que se presenta es el de un niño de término que nació en 1996, producto de un embarazo y parto normales, de sexo masculino, buen peso de nacimiento, hijo de padres jóvenes. Había el antecedente de un primer hijo fallecido al tercer día de vida, momento en que dejó de alimentarse, cayó en coma y murió, y dos hermanas sanas.
Al quinto día de vida, el niño dejó de succionar, se puso hiporreactivo e hipotónico, cayó en coma, convulsionó y necesitó ventilación mecánica. El amonio estaba sobre 1.000 ug%. Se trasladó desde Tal-tal a Antofagasta, donde quedó en una unidad de cuidados intensivos. Las muestras demostraron una citrulina 100 veces mayor que lo normal y una arginina un poco baja, y se hizo el diagnóstico de citrulinemia. Este niño falleció por neurotoxicidad: el amonio sobre 1.000 en forma mantenida es muy neurotóxico.
Otro caso es el de dos hermanos: ella nació en el Hospital San Borja Arriarán y en este momento tiene 4 años; él nació en el Hospital Padre Hurtado y tiene un año y medio de edad.
En otro caso, se trataba de dos hermanas, una nacida en 1995 y la otra, en 2000. Los padres son jóvenes y no consanguíneos. La consanguinidad es importante, porque estas enfermedades son autosómicas recesivas, luego es más fácil que se presenten si los padres son parientes. De hecho, un hermano de la mamá había muerto en el período neonatal sin diagnóstico.
En el primer caso, el embarazo y parto fueron normales, pero al séptimo día la niña presentó irritabilidad y dejó de alimentarse; se consultó entre el octavo y el décimo día sin que se llegara a un diagnóstico, hasta que se hospitalizó en Curicó por deshidratación, compromiso de conciencia y acidosis metabólica. A los 16 días llegó al INTA en incubadora de transporte, presentando somnolencia, llanto débil, escasa respuesta al estímulo, hipotonía alternada con episodios de hipertonía, y un olor muy especial a azúcar quemada. La hermana nació en diciembre de 2000, los exámenes se efectuaron a las doce horas de vida y a las 24 horas ya se había hecho el diagnóstico.
La enfermedad de la Orina con Olor a Jarabe de Arce produce lesiones cutáneas y gran pérdida de piel, debido al déficit de uno de los aminoácidos comprometidos en esta enfermedad: la isoleucina. Por eso, el seguimiento de estos niños debe estar en manos de personas con experiencia y realizarse en forma muy estricta, con exámenes de laboratorio que permitan detectar los déficits y los excesos.
La primera hermana es limítrofe, pues tiene un CI de 87 a los 8 años, pero va a un colegio normal; la otra tiene un desarrollo psicomotor absolutamente normal, ya que se comenzó tratarla antes de que aparecieran los síntomas.
Se han diagnosticado 45 pacientes en clínicas y hospitales de todo Chile (Taltal, Putre, Punta Arenas, Coyhaique, etc.), mediante el cuadro clínico más exámenes selectivos para determinación de aminoácidos, ácidos orgánicos, amonio, ácido láctico y pirúvico, ácido órtico y carnitina.
Hasta ahora tenemos 27 niños con la enfermedad de la Orina con Olor a Jarabe de Arce, diagnosticada a los 12,8 días de vida en promedio, con un rango de 1 a 17 días, incluyendo a los hermanos y los niños detectados por pesquisa neonatal. Los tres aminoácidos que participan en este defecto metabólico son leucina, isoleucina y valina. El valor normal de la leucina es hasta de 150 micromoles; estos niños tienen valores 10 veces mayores, en promedio, con un rango hasta de 3.500.
El mayor de estos niños tiene actualmente 14 años de edad; se les ha seguido durante 72 meses y 4 de ellos necesitaron diálisis para eliminar los metabolitos tóxicos de estos aminoácidos. En la hermana de dos niños que fallecieron, el diagnóstico se hizo a los 5 días de vida. Cuanto más precoz sea la pesquisa, tanto mejor será el coeficiente de desarrollo final, incluso se puede lograr la normalidad. El promedio de los coeficientes de desarrollo es moderadamente malo, con un CI promedio de 78, pero es posible que en realidad sea mejor, pues hay una niña con 45. El caso en que se hizo pesquisa neonatal dio mejores resultados. Tres niños fallecieron por sepsis.
De las acidurias orgánicas, 13 son propiónicas y 4, metilmalónicas. En promedio, el diagnóstico se hizo a los 5,9 días; el amonio promedio de estos niños fue 975. La edad actual es de 5 a 6 años y la mayoría son normales o limítrofes; muy pocos tienen retardo grave. En este grupo, 5 de los 13 niños han fallecido, todos por sepsis, y algunos hasta a los 58 meses.
En cuanto a los trastornos del ciclo de la urea, en el período neonatal, tenemos cuatro citrulinemias y un déficit de ornitina-transcarbamilasa, cuyo diagnóstico demoró 5,2 días en promedio. El amonio estuvo cerca de 1.000, en promedio. La edad actual es de 4 años en una niña y 18 meses en la otra, con 3 niños fallecidos, todos por infecciones intercurrentes.
Cuatro de los niños con orina con olor a jarabe de arce y seis con aciduria orgánica, o sea, trece niños en total, se dializaron. La mortalidad de este grupo es de 22%, más alta en los defectos del ciclo de la urea y en las acidurias orgánicas que en la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce, porque son enfermedades más graves.
Es un grupo de enfermedades que se pueden diagnosticar en el período neonatal, pero que dan síntomas más tardíamente. Un ejemplo clásico son los defectos en la oxidación de los ácidos grasos, considerados como las enfermedades del futuro, cuyo diagnóstico se inició recién en los años 80. Estas enfermedades afectan la producción intramitocondrial de energía; el más frecuente es el defecto de oxidación de los ácidos grasos, con una incidencia similar a la de la fenilcetonuria.
El cuadro clínico se caracteriza por una hipoglicemia hipocetósica y muerte súbita. El tratamiento es muy fácil y consiste en evitar el ayuno, para que el niño no tenga que utilizar los ácidos grasos como fuente de energía, además de la administración de carnitina. La producción de energía en el ayuno proviene principalmente de los ácidos grasos, que suministran energía al corazón y al músculo esquelético, y ahorran catabolismo proteico para múltiples funciones. Además, entregan cuerpos cetónicos, que son una fuente de energía para el cerebro.
Los ácidos grasos de la dieta tienen 16 a 18 carbonos; ellos se activan por medio de la carnitina, para incorporarse a la mitocondria. Este ciclo, que comienza en la mitocondria, lleva a la producción de los cuerpos cetónicos (betahidroxibutirato y acetoacetato) y ATP.
Sin embargo, lo anterior no es la única forma de producir energía; los hidratos de carbono cumplen mejor este objetivo que los ácidos grasos, los cuales entran en un ciclo bastante largo: parten por su ingreso al citoplasma y desde ahí a la mitocondria, unidos a carnitina, con el objeto de producir cuerpos cetónicos y ATP.
Este cuadro no se presenta en el período neonatal, porque el niño no se somete a ayuno hasta que se produce el destete. Los síntomas aparecen en un niño con más de 8 horas de ayuno y consisten en letargia, vómitos, hepatomegalia y coma. En el laboratorio aparece una hipoglicemia hipocetósica, acidosis, y puede haber aumento del ácido ureico, ácido úrico, transaminasas y amonio.
Antiguamente, sólo se podía aguardar que el niño hiciera un episodio compatible con el diagnóstico, y algunos inducían el ayuno; actualmente este proceder está proscrito, porque el niño puede hacer una hipoglicemia hipocetósica grave y quedar con secuelas neurológicas. Hoy hay un método para medir las acilcarnitinas y los niveles de carnitina. Este niño es asintomático mientras no sufre un ayuno prolongado, y el primer episodio puede simular sepsis, síndrome de Reye, intoxicación o muerte súbita.
Hay defectos de oxidación de ácidos grasos de cadena larga, media y corta. El más frecuente es el de cadena media; en éste, el primer episodio aparece a los 15 meses y termina en la muerte en el 25 % de los casos. Los metabolitos de la oxidación de los ácidos grasos de cadena media se miden mediante espectrometría de masa en tandem, que exige la misma muestra que se usa en el programa de pesquisa neonatal: una gota de sangre en una tarjeta de papel filtro. Se muestran los espectros propios de la acidemia propiónica y del defecto de oxidación de ácidos grasos, con un peak característico.
El diagnóstico de las enfermedades metabólicas de presentación neonatal ha ido en aumento exponencial, lo que se explica, en parte, porque cada vez más personas conocen nuestra unidad y aprenden a diagnosticarlas, y porque los errores innatos del metabolismo ya no sólo se diagnostican en forma selectiva, por los síntomas, sino que son motivo de una pesquisa masiva en niños asintomáticos, con el objeto de evitar el desarrollo de enfermedades graves.
Esta es una enfermedad de herencia austosómica recesiva, cuyo diagnóstico neonatal es posible gracias a la medición de la fenilalanina plasmática. El tratamiento es la restricción de fenilalanina, o la suplementación del cofactor. Los primeros niños con fenilcetonuria se diagnosticaron en 1934. El defecto está en la vía metabólica de la fenilalanina, pero es importante recordar que la melanina, la epinefrina y la tirosina están disminuidas y que se abren vías metabólicas anormales.
La gran responsable del efecto neurotóxico y del retardo mental es la fenilalanina, que altera la síntesis de los neurotransmisores y se acumula en exceso dentro del cerebro, con disminución del resto de los aminoácidos. Esto origina neuronas pequeñas, con menos arborización dendrítica y menos sinapsis, además de menos neurotransmisores.
En 1998, cuando se buscaba evidencia que apoyara la implementación de un programa de pesquisa, se publicaron los casos que había en ese momento, a todos los cuales se había diagnosticado tardíamente, a los 3 años 11 meses de edad, en promedio. En este grupo, el coeficiente intelectual era 50 puntos más bajo que lo normal en el primer año; el antecedente de consanguinidad estaba presente en 13% de los pacientes, todos tenían retardo mental y 86% de ellos tenían olor especial. Otras características eran la piel blanca, el pelo y los ojos claros, debido al déficit de melanina, y la presencia de alergia y eczema. En 30% de los casos hubo convulsiones tipo espasmos masivos y en 68% se describió irritabilidad, con gran alteración de la conducta, clasificada dentro del espectro autista.
En la clasificación actual de hiperfenilalaninemia, la fenilcetonuria clásica es la más grave; es que menos fenilalanina tolera en la dieta, entre 250 y 350 mg al día, como máximo. Una persona come normalmente entre 4 a 5 gramos de fenilalanina diariamente.
El tratamiento consiste en restringir la fenilalanina, eliminar las proteínas animales y las legumbres, y restringir los cereales, frutas y verduras. La mamá debe calcular el contenido de fenilalanina en estos alimentos con uso de fórmulas dietarias. En el INTA se vigila el crecimiento, se hacen evaluaciones sicométricas y se suplementan minerales y vitaminas. La dieta es para toda la vida y se indica en cuanto se detectan niveles sobre 10 mg/dl. El Ministerio de Salud subvenciona la fórmula especial hasta los 14 años. El seguimiento, a cargo de médicos y nutricionistas, es mensual y los niveles de fenilalanina se controlan semanalmente.
La fórmula sin fenilalanina aporta proteínas y calorías. Una vez que se inicia, al quinto día se controla el nivel del aminoácido en forma ambulatoria: si está bajo 10 mg/dl se introduce leche materna o leche maternizada dos veces por semana durante el primer mes, hasta lograr niveles entre 2 y 4 mg/dl. El punto de corte para el programa es de 2 mg/dl, pero se tolera entre 2 y 4 para el seguimiento, y luego se controla una vez por semana.
La detección neonatal de la fenilcetonuria comenzó en 1983 y desde 1998 hay un programa nacional de diagnóstico de hiperfenilalaninemia que abarca a todos los recién nacidos en hospitales públicos. Hasta 2002 se había diagnosticado 152 casos, de los cuales 61 corresponden a fenilcetonuria clásica. La incidencia de hiperfenilalaninemia en Chile es de 1 por cada 8.630 y, si se considera sólo la fenilcetonuria clásica, es de 1 por 18.000 niños. Este programa ha permitido evitar el retardo mental en 152 niños.
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Expositora:
Erna Raimann[1]
Citación: Raimann E. Metabolic diseases of the newborn. Medwave 2004 May;4(4):e1938 doi: 10.5867/medwave.2004.04.1938
Fecha de publicación: 1/5/2004
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