Causas de inmunodeficiencia secundaria no VIH
Dejando fuera de este análisis las edades extremas, ya que en el niño muy pequeño el sistema inmune no está aún maduro, y en el anciano el sistema se deteriora al igual que todos los demás sistemas orgánicos, las causas de la inmunodeficiencia adquirida en el adulto se pueden agrupar en dos grandes categorías (las que con frecuencia se superponen y tienen efectos aditivos): una correspondiente a la existencia de una patología sistémica, y la otra dependiente de la acción terapéutica.

Inmunodeficiencia secundaria a patología sistémica
a) Enfermedades metabólicas
Un sistema como el inmune, cuya función depende de una efectiva división y diferenciación celular y de una constante y activa síntesis proteica, es un sistema altamente dependiente de energía. Además, cada paso en las diferentes vías de síntesis de las moléculas participantes involucra enzimas, las que, a su vez, utilizan diversos cofactores.
Es fácil suponer, por lo tanto, que la función inmunológica se deteriorará al existir un trastorno del metabolismo energético o una carencia de cofactores.
En este grupo, las causas más importantes de inmunodeficiencia secundaria son:

• Malnutrición calórico proteica: Una parte importante del aumento de la mortalidad en los casos de desnutrición se debe a una mala respuesta a infecciones, cuya frecuencia y gravedad es muy alta en estos casos. La respuesta inmune humoral (anticuerpos séricos) está conservada, aunque hay un deterioro de la respuesta local a nivel de mucosas, con depleción de linfocitos y células plasmáticas productoras de IgA, lo que explica en parte la alta prevalencia de infecciones entéricas y respiratorias. La alteración más relevante se observa en la inmunidad celular. Hay disminución de los LT circulantes, aunque puede no haber linfopenia global, y depleción celular en las zonas T de los órganos linfoides periféricos (ganglios linfáticos y bazo) y se observa anergia ( ausencia de respuesta) en las reacciones de hipersensibilidad retardada. También está disminuida la capacidad bactericida de los neutrófilos. Estas alteraciones, cuya causa íntima no está totalmente aclarada, revierten por completo al corregir la desnutrición.
• Deficiencias vitamínicas y de oligoelementos: Se ha documentado que la vitamina A, la riboflavina y la piridoxina tienen un efecto positivo sobre la defensa contra infecciones, aunque el mecanismo bioquímico a nivel celular no está claro todavía, dado lo complejo de las interacciones y lo difícil de realizar tales investigaciones en el contexto clínico. Es casi imposible caracterizar en forma definitiva una carencia aislada de una vitamina o un oligoelemento. Lo mismo es válido para la deficiencia de fierro, en que las observaciones clínicas demuestran una mayor resistencia a infecciones al corregir la sideropenia, pero los resultados experimentales son contradictorios . Más clara es la situación en cuanto al déficit de zinc, existiendo una correlación aceptable entre la zinquemia y la respuesta inmune celular, corrigiendo el efecto inmunológico al corregir el déficit de Zn. Se sabe que la vitamina C es un cofactor importante en el metabolismo oxidativo de los fagocitos, e in vitro, la actividad de ellos aumenta al adicionar ácido ascórbico. Sin embargo, en la clínica es prácticamente imposible establecer si los niveles de vitamina C son los suficientes en un momento dado. En múltiples pasos de la inflamación aguda, fenómeno efector último de toda respuesta, se produce gran cantidad de radicales libres de alto poder oxidante. Si estos no son adecuadamente neutralizados, producen daño y, eventualmente, deterioran los mecanismos defensivos. La vitamina E y el selenio son dos grandes agentes antioxidantes, respecto a los cuales hay mucha investigación actual, aunque, frente al enfermo, el único elemento real de juicio es la presunción y el buen criterio del clínico.
• Diabetes mellitus: Se sabe que el diabético es más susceptible a infecciones, especialmente tuberculosis, candidiasis mucocutánea y celulitis. Aunque la correlación con la clínica no es completa, y no se puede precisar con exactitud en cuánto contribuye a las manifestaciones la presencia de angiopatía, se han documentado alteraciones sutiles de la respuesta inflamatoria en diabéticos, incluso en los bien controlados. Hay alteración de la quimiotaxis de polimorfonucleares y de macrófagos, los que tienen una menor capacidad de ingestión de partículas y de actividad bactericida.
• Deficiencias enzimáticas: Aunque son raras, hay que mencionar que se ha descrito inmunodeficiencia secundaria, con compromiso predominante de la inmunidad celular específica, en la galactosemia, la deficiencia de G-6-P translocasa microsomal (glicogenosis tipo I b), la anemia falciforme y la hipoplasia cartílago-pelo.
• Enfermedades renales: Son causa de inmunodeficiencia el síndrome nefrótico y la insuficiencia renal. En ésta última, la uremia, independientemente de la nefropatía que la produce, afecta negativamente la respuesta inmune celular, tanto la específica (LT) como la no específica (neutrófilos), y, por otro lado, la hemodiálisis puede también alterar los mecanismos defensivos, al producir activación de complemento en las membranas, los cuales, a su vez, afectan la adherencia de los neutrófilos. La disfunción de éstos puede agravarse debido a trauma de circular a través de la máquina de diálisis. Las explicaciones posibles para los trastornos inmunológicos son tantas como las alteraciones metabólicas y endocrinas que se producen en la insuficiencia renal.
• Enteropatías perdedoras de proteínas: La pérdida entérica de proteínas se observa en enfermedades que dañan la mucosa, como la colitis ulcerosa o el sprue tropical, y en las que producen obstrucción de linfáticos intestinales, como la linfoectasia intestinal, la enteritis regional y las neoplasias. La pérdida de proteínas produce hipoproteinemia y edema. El edema altera aún más la capacidad de defensa. Aunque se afecta más la función celular, existiendo una profunda linfopenia T, con LT y NK normales, suele haber hipogama-globulinemia tan importante que amerita terapia de sustitución.

b) Enfermedades infecciosas
Como se señaló al comienzo, se excluye de esta revisión el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Existen evidencias de diversas alteraciones inmunológicas en individuos afectados por infecciones bacterianas, virales, parasitarias y fúngicas. Los mecanismos por los cuales un patógeno puede interferir con la inmunidad de su huésped son múltiples. Puede haber una infección directa de las células participantes en la respuesta inmune, con destrucción de ellas o modificación de su biología, desviando así su función normal (por ejemplo, cambio en la expresión de receptores de membrana o de moléculas de adhesión, lo que produce un cambio funcional), expansión exagerada de poblaciones de LT supresores o producción de factores solubles que pueden suprimir o desregular la respuesta.
Entre los agentes infecciosos cuya acción inmunosupresora esta mejor documentada, destacan:
Virus: Sarampión, Epstein-Barr, citomegalovirus, herpes simplex, varicela-zoster, hepatitis A, B y C, influenza, rabia, rubeola, adenovirus, rhinovirus (resfrío común).
Bacterias: Cualquier infección bacteriana grave puede producir profundos trastornos del sistema inmune. Algunos gérmenes producen alteraciones más específicas. Por ejemplo, un componente de la pared de Mycobacterias es capaz de suprimir in vitro la respuesta de LT a antígenos. Algunos gérmenes son capaces de producir moléculas conocidas como “superantígenos”, proteínas capaces de unirse a ciertas estructuras de membrana de los LT, produciendo una activación descontrolada, con producción caótica de gran cantidad de citoquinas y eventual muerte de los LT. Los superantígenos caracterizados hasta ahora corresponden a toxinas, especialmente enterotoxinas y exotoxinas pirogénicas y a proteína M. Entre las bacterias más relevantes como productoras de estas toxinas está el Staphylococcus aureus, el Streptococcus pyogenes (Grupo A) y los Streptococcus grupo B, C, F y G.
Hongos: Hay evidencias in vitro de efecto inmunosupresor directo de extractos de C. albicans y de algunos hongos que no se ven en Chile, como Histoplasma.
Parásitos: El efecto inmunosupresor se evidencia básicamente con histo y hemoparásitos, de los cuales el único exponente de interés en nuestro país es el T. cruzi.

c) Enfermedades malignas
Todos los cánceres se acompañan de inmunodeficiencia, cuya gravedad va aumentando con el progreso de la enfermedad. Esto es especialmente marcado en los cánceres linfoides, de los cuales la enfermedad de Hodgkin es un modelo prototipo de disfunción inmune. Se observa anergia en las reacciones de hipersensibilidad retardada cutánea, lentitud en el rechazo de injertos, poca o nula respuesta de los LT in vitro frente a antígenos y presencia de factores supresores de LT. El cáncer en general plantea un intrigante dilema, ya que para que un tumor se desarrolle, debe haber escapado de la vigilancia inmunológica, ejercida fundamentalmente por células NK y LT citotóxicos. Es decir, una inmunodeficiencia predispone al desarrollo de tumores, fenómeno ya bastante documentado. Por otro lado, al crecer el tumor, por una parte, evade la acción del sistema inmune, y, por otra, deprime la función de este, por medio de mecanismos que se evidencian cada vez mas complejos a medida que se profundiza en el conocimiento de ellos.

Inmunodeficiencia secundaria a la acción terapéutica
a) Drogas inmunosupresoras: Es obvio que la administración de tratamientos inmunosupresores, para trasplante o por patología autoinmune grave, produce inmunodeficiencia, ya que ese es su objetivo terapéutico. En esta categoría caen la ciclosporina, el tacrolimus y otras drogas y agentes biológicos usados en trasplante, y los fármacos citotóxicos utilizados como antineoplásicos y en el tratamiento de algunas patologías autoinmunes, como el metotrexato, la ciclofosfamida, la azatioprina y similares.
b) Corticoides: Se utilizan ampliamente por su intenso efecto antiinflamatorio e inmunosupresor, aunque el mecanismo íntimo de este último no está aún totalmente aclarado. Al parecer el principal sitio de acción es a nivel de la célula presentadora de antígeno, interfiriendo con la producción de citoquinas por ésta y por el LT. La administración prolongada y continua tiene efectos mas deletéreos sobre el sistema inmune que la administración en días alternos y el efecto supresor depende de la dosis y de la duración del tratamiento. Es importante considerar que, además del abuso en la utilización de corticoides como tales, existen muchas formulaciones farmacéuticas que contienen corticoides, por lo que un paciente puede estar recibiéndolos en forma casi inadvertida.
c) Antiinflamatorios no esteroidales: Aunque todos los diferentes fármacos de esta categoría se usan como antiinflamatorios y se considera que su mecanismo de acción es el bloqueo de la síntesis de prostaglandinas, a dosis altas, o con dosis acumulativas en individuos especialmente susceptibles, pueden alterar la respuesta inmune. Se ha visto que disminuyen la síntesis de IgG, sin mayor efecto documentado sobre la respuesta proliferativa de los linfocitos. Sin embargo, en rigor, al bloquear la respuesta inflamatoria, se está interfiriendo con uno de los procesos indispensables para una respuesta inmune efectiva.
d)Otras drogas: Este grupo es el de mayor importancia en relación al tema que nos ocupa. Hay evidencias claras de inmunodepresión inducida por fármacos anticonvulsivantes (como la fenitoina y derivados y la carbamazepina), por dapsone, por talidomida, por antibióticos (primeros aminoglicósidos y tetraciclinas) y otros. Aunque parece algo arriesgado de plantear, la experiencia clínica sugiere que, en realidad, cualquier fármaco, administrado por un tiempo suficientemente prolongado en ciertos individuos, puede llegar a afectar el funcionamiento de un sistema inmune especialmente susceptible.

Inmunodeficiencia secundaria a situaciones combinadas de patología y terapéutica
Los dos grandes factores de esta categoría son:
1. Inmunodeficiencia secundaria a trauma y cirugía. La respuesta neuroendocrina y hemodinámica aguda frente a trauma, proporcional a la intensidad de este, produce una depresión de la respuesta inmune por varios mecanismos. El más fácil de entender es el estrés físico agudo, con descarga de catecolaminas y cortisol, cuyos efectos depresores son evidentes. A esto se agrega la disrupción de las barreras mecánicas (piel, mucosas), con mayor entrada de gérmenes al compartimento intersticial, y las alteraciones metabólicas e hidroeléctrolíticas secundarias a una injuria tisular importante.
La cirugía es per se un estresor importante y todo acto anestésico-quirúrgico es, por definición, inmunodepresor. Los agentes anestésicos actuales son cada vez menos deletéreos para el sistema inmune, pero el acto quirúrgico en sí mismo sigue siendo una causa importante de inmunodeficiencia secundaria. Es fácil deducir qué ocurre con el sistema inmune de un individuo traumatizado que debe ser sometido a una intervención quirúrgica.
Entre las causas quirúrgicas, merece un comentario especial la esplenectomía. Al ser el bazo un órgano linfoide periférico, es obvio que su extirpación por causa traumática , como un estallido esplénico, produce una inmunodeficiencia secundaria especialmente de anticuerpos circulantes. La siembra peritoneal de tejido esplénico, práctica quirúrgica habitual, busca evitar este problema.

2. Inmunodeficiencia secundaria a estrés psíquico y depresión
Está cada vez mas documentada la existencia de una inmunodepresión secundaria al estrés psíquico, tanto agudo como crónico. El estrés agudo se explica con bastante facilidad, a través de la activación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal y descarga de hormonas corticales. Menos claro es el mecanismo de la inmunodepresión en el estrés crónico, entidad de por sí mal definida. La diferenciación con los estados depresivos no es muy clara y probablemente su patogenia sea similar, si no idéntica. Es obvia la dificultad que presenta el diseñar y realizar buenos estudios experimentales en tales patologías, dado lo complejo de las interacciones orgánicas y de las situaciones psíquicas. Sin embargo, abundan las observaciones de series clínicas en pacientes deprimidos, demostrando la depresión de diversos parámetros inmunológicos, los que vuelven a la normalidad al revertir el problema psiquiátrico. Si se considera la estrecha interrelación entre el sistema inmune y el neuroendocrino, es lógico aceptar que, al deprimirse uno, algo sucede en los otros. Es algo que el clínico debe considerar, mientras la investigación de los mecanismos moleculares avanza, aunque lentamente, a través de un maremagno de mediadores, citoquinas, neurotransmisores, neuropéptidos y quizás cuántas moléculas mas que están por descubrirse.

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