La Asociación Médica Mundial (AMM) se reunió para la 64ª Asamblea General en Fortaleza, Brasil, en octubre de este año, y emitió una actualización de la Declaración de Helsinki “Principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos”. Vale la pena comentar la enmienda que aprobó la asamblea, ya que está en línea con otros artículos que hemos publicado en la Revista[1],[2],[3],[4]  acerca de la transparencia en los ensayos clínicos.

La primera versión de la Declaración de Helsinki fue redactada en 1964 en Finlandia como resultado de la reunión de la AMM. Su objetivo era otorgar un marco de principios éticos aplicable en el contexto de la investigación en seres humanos. La declaración regula una amplia gama de dimensiones propias de la investigación biomédica y procura cautelar la dignidad de los pacientes que participan como sujetos de investigación, así como la conducta más general del equipo de investigadores. La declaración ha sido objeto de varias adaptaciones a lo largo de los años, y en el contexto de esta última actualización se han incorporado dos nuevos párrafos de crucial importancia debido a su alineamiento con esfuerzos mundiales para aumentar la transparencia en la investigación clínica. Se trata de los párrafos 35 y 36 incluidos bajo el título “Inscripción y publicación de la investigación y difusión de resultados”.

En su más reciente libro, Ben Goldacre[5]  muestra en términos muy didácticos cómo se conducen los ensayos clínicos. Con la intención de exagerar los beneficios y minimizar los riesgos del medicamento en estudio, la industria ha refinado la comunicación de estos ensayos, lo que hoy está en entredicho. Es tal el cuestionamiento actual sobre la capacidad de la investigación de entregarnos respuestas confiables con respecto a qué sirve y qué no, que algunos investigadores han llegado a afirmar que todo lo que sabemos podría ser falso[6] . Dado que la gran mayoría de los ensayos clínicos publicados son financiados por la industria farmacéutica, estos ensayos son los que tienen mayor difusión y condicionan la práctica clínica y la prescripción. Existe una vasta literatura que ha estudiado la distorsión entre lo publicado y lo realizado, y también existe evidencia – aunque menos- acerca de la discrepancia entre lo planificado inicialmente y eventualmente consignado en el registro de investigación, y lo realmente realizado[7].

Una primera distorsión se llama outcome reporting bias, que podríamos libremente traducir como sesgo por reporte selectivo de los desenlaces, y alude al hecho que los autores cambian la pregunta del estudio en la fase de análisis de datos, es decir, después de haber terminado el estudio[7],[8],[9]. En otras palabras, se realizan cambios post hoc de los desenlaces primarios o secundarios, de las estrategias de análisis estadístico, de los subgrupos para analizar, etcétera, con el fin de manipular la investigación científica para dar por comprobadas hipótesis que fueron postuladas oportunistamente una vez conocidos los datos.

Una segunda distorsión la constituye el sesgo de publicación, y alude al hecho que la literatura biomédica contiene abundantes reportes de resultados de investigación clínica que suelen ser favorables a la intervención o magnifican los beneficios[10],[11],[12],[13],[14],[15]. Por otra parte, son menos los artículos que reportan resultados negativos o  no concluyentes. Parte de la responsabilidad la tienen las principales revistas biomédicas de alto factor de impacto, que explícitamente han aceptado para publicación sólo aquello que es novedoso y de resultado positivo. De esta manera, se instala en la evidencia una deformación estructural con impacto fundamental sobre las revisiones sistemáticas y los metanálisis, herramientas esenciales en la toma de decisiones en salud. Si la base sobre la que se analiza la evidencia está sesgada, así estará también su conclusión. Dicho en otras palabras, además de estar bien hechas, las revisiones sistemáticas necesitan de buenos ensayos para producir evidencia confiable.

¿Qué es lo nuevo en la declaración de Helsinki?

El párrafo 35 indica que los ensayos clínicos deben estar registrados en una base de datos públicamente accesible, antes del reclutamiento del primer participante. Esto significa que no es aceptable a partir de ahora que el registro sea retrospectivo, es decir, después de haber iniciado el trabajo de campo. El propósito de esta disposición es que la investigación se realice en concordancia con el método científico, y con fines científicos (corroboración o refutación de hipótesis).

El párrafo 36 señala que los investigadores tienen el deber de dar a conocer los resultados de todas las investigaciones realizadas en seres humanos, independiente del resultado. La comunicación debe ser completa y transparente, y debe incluir las fuentes de financiamiento y los conflictos de intereses. Notablemente, el párrafo cierra con un llamado de atención a las revistas, ya que se les instruye a no aceptar manuscritos que no se encuentren en conformidad con estas recomendaciones. El propósito de esta disposición es que el reporte científico sea completo y transparente, permitiendo así que otros grupos repliquen la investigación para corroborar o refutar los resultados previamente comunicados.

Alineados con esta tendencia se encuentra la revista BMJ, que recientemente publicó un artículo en que señala la importancia de “recuperar” ensayos antiguos[16]. En buenas cuentas, las autoras del editorial (editoras de BMJ y de PLoS Medicine) dicen que verían con buenos ojos que investigadores independientes analicen datos primarios de ensayos invisibles o abandonados, y que sus revistas están disponibles para aceptar estos manuscritos. Otras revistas de alto impacto no han seguido este camino y han guardado silencio al respecto.

La publicación es un deber moral y ético[17]. Es un deber moral porque no se hace un bien a la sociedad al distorsionar, ocultar o engañar sobre los resultados de la investigación clínica. Y es un deber ético porque miles y miles de pacientes a lo largo de cientos de años han consentido a ser objeto de estudio sobre el entendido que la donación de sí mismo podría favorecer a otros seres humanos o futuras generaciones. Cuando la industria esconde los resultados que no son atractivos para sus intereses, está defraudando la confianza que estas personas depositan en ellos. Ningún paciente querría ser sometido a pruebas invasivas, molestias y experimentaciones, si no fuera para que se realice ciencia, se publique, y sea corroborada posteriormente por otros científicos. ¿Qué dirían estos pacientes si se enteraran que una gran parte de los ensayos en que han participado nunca han visto la luz del día?

Por otra parte,  gobiernos y patrocinadores públicos también están llamados a ser estrictos a la hora de asegurar que toda investigación o estudio realizado con fondos públicos sea publicado o esté disponible en el ámbito público. Por ejemplo, en Chile existe la Ley de Transparencia, la que permitió saber que la Comisión Nacional de Investigación, Ciencia y Tecnología (CONICYT) de Chile no dispone de un listado completo de publicaciones asociadas a los proyectos de investigación financiados entre 2005 y 2010, por lo que no se puede corroborar que la investigación científica en Chile financiada por Presupuesto General de la Nación haya concluido en una publicación tal como indican las bases de dichos concursos. En otro ámbito, los estudios de evaluación de tecnologías sanitarias o las revisiones sistemáticas que han sido comisionadas por el Ministerio de Salud de Chile deberían estar disponibles para el público, así como para otros gobiernos que pudieran tener interés en acceder a estos documentos. 

Volviendo al tema de los ensayos clínicos, a partir de ahora no se deberían publicar ensayos terapéuticos que no hayan sido previamente incluidos en un registro público, como el International Clinical Trials Registry Platform de la Organización Mundial de la Salud. Algunas revistas están yendo más allá y están exigiendo que sus autores se comprometan a facilitar datos primarios de los ensayos ante requerimientos razonables y fundados. Una campaña en este sentido que está cobrando mucha fuerza e influencia es la de AllTrials-All trials registered and results reported, a la cual Medwave adhiere (véase logo de la campaña al costado derecho). Más aún, la European Medicines Agency (EMA), equivalente a la FDA (Food and Drug Administration), ha comunicado que a partir de enero del próximo año hará públicos todos los datos de los ensayos clínicos. Como se puede ver, ya no hay vuelta atrás en esta marcha hacia la transparencia de la investigación clínica.

Los países de nuestra región no son líderes en investigación clínica, pero sí somos utilizados como centros de reclutamiento de pacientes para los ensayos de la industria farmacéutica. Hasta ahora la tradición ha sido obedecer a lo que la industria nos dice que debemos hacer, sin cuestionar quién es dueño de los datos ni cómo se conduce la investigación o si se publican o no los resultados. Es muy importante que todos los involucrados, incluyendo entidades regulatorias, cuerpos académicos, comités de bioética, autores, investigadores, editores, grupos de pacientes, entre otros, tomen conciencia de la importancia de este tema, se hagan cargo, y generen nuevos escenarios para que la evidencia sobre la cual estamos tomando decisiones esté completa. Lograr respuestas a nuestras preguntas sanitarias lo más ajustadas a la verdad es un deber cívico. La construcción de esa base de evidencia es responsabilidad de todos.

Notas

Conflictos de intereses

En su función de directora ejecutiva de Medwave Estudios Limitada, VCB señala haber estado a cargo de la realización de revisiones sistemáticas y evaluaciones de tecnologías sanitarias para el Servicio Nacional de Prevención y Rehabilitación de Drogas y Alcohol, el Ministerio de Desarrollo Social, y el Ministerio de Salud de Chile, ninguno relacionado con el artículo enviado.

GR declara no tener potenciales conflictos de intereses en relación a este artículo.

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