Palabras clave: Trisomy 18 Syndrome, Tetralogy of Fallot, Ultrasonography, Prenatal, Survival, Abnormal Karyotype

Introducción

El síndrome de trisomía 18 o síndrome de Edwards es polimalformativo, producido por la existencia de tres cromosomas 18. El genotipo completo se presenta en el 95% de los casos, ya sea por no disyunción o por translocación, aunque también se describe un genotipo incompleto en el 5% de los casos, pudiendo ser en mosaico o de trisomía parcial[1]. La trisomía 18 es la segunda cromosomopatía autosómica más frecuente después del síndrome Down o trisomía 21. La prevalencia global estimada es de uno por cada 6000 a 8000 recién nacidos y su frecuencia se incrementa en madres de edad avanzada[2].

Los pacientes con trisomía 18 tienen una elevada mortalidad desde el momento del nacimiento y a medida que avanza el tiempo menos son las probabilidades de sobrevivir, principalmente debido a su cardiopatía congénita. Sólo del 5 al 10% de los pacientes superan el primer año de vida. Se han reportado pocos casos de supervivencia en la literatura después de los cinco años[3], ya que se ha evidenciado que, de los que logran sobrevivir por encima del año de vida, sólo hasta 12% presentan supervivencia a esta edad[2],[3].

El diagnóstico de trisomía 18 se puede realizar a nivel prenatal por medio de ecografía de detalle, detectando malformaciones anatómicas. También es posible efectuarlo mediante pruebas de amniocentesis o cordocentesis, para realización de cariotipo o hibridación fluorescente in situ (del inglés Fluorescence in situ Hybridization, FISH)[4]. Después del nacimiento se diagnostica por medio de cariotipo bandas G en sangre periférica[5],[6]. El diagnóstico temprano incluye también determinaciones hormonales, previo a la realización de estudios invasivos[7].

Se presenta el caso de una paciente diagnosticada con trisomía 18 con una sobrevida mayor a los cinco años, poco frecuente con respecto a la reportado en la literatura, además de la presencia conjunta de cardiopatía congénita severa y múltiples manifestaciones del síndrome típicas y atípicas. El objetivo es aportar información acerca del conocimiento de esta trisomía en cuanto a características fenotípicas y sobrevida de los pacientes, lo cual es relevante en el campo de la genética, aspecto importante para establecer acciones diagnóstico-terapéuticas correctas.

Reporte de caso

Paciente de sexo femenino de ocho años, procedente de Pereira, Colombia. Es hija de padres no consanguíneos, con edades de 36 años para la madre y 35 años para el padre en el momento de la gestación. La paciente es producto del sexto embarazo, ya que las dos primeras gestas terminaron en aborto espontáneo y de la tercera a la quinta fueron de curso normal no presentándose cromosomopatías. La madre asistió a un total de siete controles prenatales, tuvo parto a término a las 39 semanas, no recibió orientación adicional sobre salud sexual y reproductiva ni tampoco consulta preconcepcional.

Durante los años previos a la consulta, la paciente recibió manejo interdisciplinario por pediatría, nutrición, cardiología, ortopedia y genética, con evolución limitada en su desarrollo. Los datos clínicos del presente reporte se recolectaron retrospectivamente a partir de una consulta de seguimiento y control por un nuevo pediatra, debido a su patología de base (trisomía 18), en el año 2020.

Al examen físico presentó las siguientes medidas antropométricas: talla 99 centímetros, peso 12 kilogramos, índice de masa corporal 12,2 kilogramos por metro cuadrado, con diagnóstico de desnutrición proteico-calórica severa crónica debido a que a lo largo de su vida se ha mantenido en percentiles inferiores para la edad, a pesar de tratamientos previos con suplementos alimenticios.

Con respecto a los hallazgos fenotípicos se encontró hipertelorismo, plagiocefalia, micrognatia con pabellones auriculares de implantación baja (Figura 1), fisura palatina y arco palatino estrecho (Figura 2), cejas pobladas con sinofris, hipertricosis (Figura 3), hipoplasia de las fosas nasales, cuello corto, escoliosis, luxación congénita de cadera bilateral con limitación para la abducción y flexión mayor a 90 grados, pie equinovaro izquierdo y pie talo-valgo derecho con atrofia muscular marcada (Figura 4), manos con desviación ulnar con segundo y quinto dedos superpuestos al tercero y cuarto e hipocratismo digital (Figura 5), retracciones en rodillas y tobillos, hipertricosis, hipotonía y cianosis central. A la auscultación cardíaca se encontró un soplo mesosistólico 4/6 en todos los focos auscultatorios.

Figura 1. Fotografía de la cabeza.

Figura 2. Fotografía de cavidad bucal.

Figura 3. Fotografía de rostro.

Figura 4. Fotografía de miembros inferiores.

Figura 5. Fotografía de ambas manos.

En ecografía de tamizaje realizada en la semana 12, se encontró feto con apariencia quística, septada a nivel de la nuca, edema de pie generalizado, derrame pericárdico, probable defecto del tabique interventricular a nivel de la cruz del corazón. En ecografía Doppler tricuspídea sedetectó regurgitación y en el de ductus venoso, flujo reverso. Además, se encontró translucencia nucal aumentada. Se solicitó biopsia de vellosidades coriales antes de la semana 14 o amniocentesis desde la semana 16. Se le realizó cariotipo de líquido amniótico y fetal mediante técnica de hibridación fluorescente in situ, con resultado 47 XX+18 en todas las mitosis analizadas, clínicamente compatible con trisomía 18.

Se le efectuó ecografía de detalle donde llamó la atención huesos tubulares entre 3 y 4 semanas, menores para la edad gestacional y un peso fetal estimado por debajo del percentil 3. A nivel cardíaco se observó defecto septal en el espacio intermembranoso de 2,8 milímetros asociado a cabalgamiento de la aorta, tracto de salida de ventrículo derecho aparentemente normal. En extremidades se observó angulación de pie respecto a las piernas. Adicionalmente, se detectó megacisterna magna y polihidramnios.

Al nacimiento presentó cuadro fenotípico y malformaciones compatibles con el trisomía 18. Debido a que la paciente ha tenido una sobrevida mayor a los tres meses, se hizo necesario establecer si la trisomía era libre o en mosaicismo. Para esto, se solicitó estudio citogenético con bandeo R en sangre periférica para definir cariotipo con resultado 47 XX+18 en un recuento de 20 metafases, esto es, una trisomía 18 libre. Se realizó el análisis citogenético a los padres y se encontró un mosaicismo en la madre 46 XX/47 XXX.

Desde el nacimiento se identificó tetralogía de Fallot, por lo cual permaneció con niveles de saturación de oxígeno no superiores al 80%. En el ecocardiograma se detectó comunicación interventricular e interauricular, aorta cabalgada al 45%, foramen oval permeable reverso, estenosis valvular pulmonar severa con gradiente máximo de 77 milímetros de mercurio y tronco de la arteria pulmonar dilatado. Con cierre de ductus arterioso después del tercer mes de vida, durante el primer año tuvo cinco seguimientos por cardiología pediátrica. La paciente usó en los tres primeros meses oxígeno domiciliario durante las 24 horas del día. Al segundo año de vida, se observaba cardiomegalia en la radiografía de tórax (Figura 6).

Figura 6. Radiografía de tórax.

A sus siete meses de vida, se describió equinovaro bilateral, deformidad en cavo asociado a enfermedad de tejidos blandos. Se le efectuaron imágenes de pelvis como se observa en la Figura 7. A los 11 meses de edad se le indicó yeso inquinopédico con rodilla en flexión de 80 grados, posterior a lo cual se le encontró mejoría del aducto de antepie de 20 grados. A los 17 meses se le indicó férula de Dennis Brown. A los cinco años, se identificó progresión con movilidad de las caderas con flexión hasta 90 grados y abducción de 10 grados con cifosis en unión toracolumbar. A raíz de ello, se concluye que la paciente posee luxación paralítica de sus caderas, escoliosis y deformidad en ambos pies que no requieren intervención quirúrgica.

Figura 7. Radiografía de pelvis.

Se le documentó hipotonía central severa desde su nacimiento, y retraso psicomotor secundarios a hipoxia crónica por cardiopatía compleja desde los primeros meses de vida. Por ecografía transfontanelar a los tres meses de edad, se observó verticalización de los cuernos frontales y probables signos de disgenesia del cuerpo calloso, sin otras alteraciones de la línea media ni compromiso hemorrágico. El estudio por resonancia magnética cerebral a los dos años reportó contenido intracraneal normal. Sin embargo, se identificaron cambios propios de hipoxia crónica, atrofia cortical cerebral marcada a nivel frontotemporal bilateral y retraso en la mielinización esperado para la edad.

Al momento de la elaboración de este reporte, la paciente no pronuncia sílabas, solo emite sonidos y su respuesta social es a través de la sonrisa, sostiene la cabeza, no realiza movimientos de desplazamiento. Al examen físico se evidenció hipoacusia izquierda, siendo capaz de comprender órdenes sencillas, sin control de esfínteres.

A la fecha de realización de este trabajo, la paciente tiene ocho años de edad, no ha presentado cuadros de convulsiones y está con manejo médico debido a que se consideró que no era candidata a cirugía cardiovascular por su pronóstico de vida poco favorable. No se han documentado malformaciones renales o digestivas en estudios ecográficos.

Para la publicación del caso clínico se obtuvo consentimiento informado de los padres de la paciente.

Discusión

La literatura reporta que la mayoría de los fetos con trisomía 18 evolucionan a óbito. Si sobreviven hasta el nacimiento, la mayoría moriría en el primer año de vida[8]. Las niñas portadoras tendrían mayor probabilidad de supervivencia por periodos más largos, principalmente aquellas con defecto cromosómico por mosaicismo[9]. Aunque hay evidencia de la supervivencia a largo plazo, no se encuentra documentada en estudios poblacionales sino en reportes de caso. Aun así, se debe tener en cuenta que estos pacientes tienen un alto grado de dependencia y un retraso psicomotor severo[10],[11],[12],[13].

Se ha reportado una probabilidad mayor de mortalidad durante la primera semana de vida, siendo más alta en algunos países como Israel y Argentina[14],[15]. La mayoría de estos niños nacieron prematuros y la mayor supervivencia se logró hasta 39 días con una mediana de dos días[14],[15].

En un estudio poblacional en Estados Unidos, se encontró que la supervivencia a los cinco años fue del 12%, y los que sobrevivieron al primer año de vida tuvieron mayor probabilidad de sobrevivir hasta los cinco años. Las condiciones relacionadas con mayor supervivencia fueron sexo femenino, nacidos a término e hijos de madres negras no hispanas[16]. En otro estudio donde se encuestó a un grupo de neonatólogos con respecto al diagnóstico prenatal de trisomía 18, la mayoría estuvo de acuerdo con una supervivencia mínima de una semana y máxima de un año, donde el mejor pronóstico a nivel del neurodesarrollo sería un retraso mental profundo, y que sólo ofrecerían cuidado paliativo[17],[18].

Las principales complicaciones que generan mortalidad son las cardiopatías, apnea central e insuficiencia respiratoria[19],[20]. Por este motivo, llama la atención la sobrevida de esta paciente de ocho años, puesto que presenta una cardiopatía congénita severa la cual es infrecuente en los pacientes con el trisomía 18, además de no ser intervenida quirúrgicamente y teniendo en cuenta que menos del 4% de los casos sobreviven después del año de vida[2],[9]. El manejo de estos pacientes a lo largo de su vida incluye medidas invasivas como la reanimación cardiopulmonar por sus condiciones preexistentes, la nutrición enteral, uso de oxígeno y cirugías correctivas de defectos neurológicos o gastrointestinales principalmente[21].

Los defectos fenotípicos principalmente descritos son occipucio prominente, diámetro bifrontal estrecho, orejas de implantación baja, fisuras palpebrales, abertura oral y arco palatino estrechos, micrognatia e hirsutismo; de los cuales esta paciente presentó la mayoría de ellos. La plagiocefalia y la hipoplasia de las fosas nasales identificadas en la paciente, no están descritas claramente en la literatura. De los hallazgos a nivel del cráneo se describen, entre otros, hipertelorismo y paladar hendido; ambos identificados en la paciente[2],[9].

En el sistema cardiovascular hay manifestaciones frecuentes como el ductus arterioso persistente y defectos de los septos auriculares y ventriculares. En cuanto a manifestaciones medianamente frecuentes hay defectos de las valvas aórticas y pulmonares o estenosis pulmonar. En las menos frecuentes hay anomalías de las arterias coronarias, tetralogía de Fallot, dextrocardia y coartación de aorta, presentándose en la niña el diagnóstico de tetralogía de Fallot desde el nacimiento, condición que está presente en menos del 10%[2],[9].

A nivel abdomino-pélvico las malformaciones incluyen hernias umbilicales o inguinales, onfalocele, divertículo de Meckel, atresia esofágica, ano imperforado, riñón ectópico, doble uréter, tumor de Wilms o riñón poliquístico, condiciones que no presentó la menor[2],[9].

Se ha reportado que el 50% muestran deformidades posicionales del pie. La escoliosis es común en niños mayores y puede progresar entre los cinco y los 10 años. En la pelvis se ha descrito la luxación congénita de cadera que representa una condición poco frecuente y está presente en este caso. Otras malformaciones reportadas incluyen vértebras fusionadas, pectus excavatum, sindactilia de tercer y cuarto dedo de las manos y pies, cuello corto, escoliosis, desviación ulnar o radial y pie equinovaro. El caso reportado presentó las cuatro últimas, además de hipocratismo digital no mencionado en literatura[2],[9].

Los pacientes con trisomía 18 tienen más probabilidades de sobrevivir si se someten a cirugía cardíaca[21],[22]. En el estudio de Cooper y colaboradores, se evidenció que la cirugía cardíaca se asoció con una mejor supervivencia en pacientes con trisomía 18 (Odds ratio: 0,2; p = 0,02)[23]; sin embargo, el tratamiento debe ser individualizado a cada paciente[24]. En esta paciente no fue recomendable la realización de ningún procedimiento cardíaco ni cirugía debido al mal pronóstico, tomando en cuenta tanto el riesgo-beneficio, como los aspectos éticos y el consentimiento informado. Por otra parte, la oxigenoterapia para el manejo sintomático de la insuficiencia cardíaca fue suministrada a la paciente sólo por los primeros meses de vida.

Los pacientes con trisomía 18 presentan convulsiones en más del 50% de los casos, usualmente en el primer año de vida[25],[26],[27],[28]. Neurológicamente, se describen además mielinización escasa, hidrocefalia, defectos de cuerpo calloso y megacisterna magna. Los hallazgos presentados en este caso fueron estos dos últimos, además de la hipotonía, condición no reportada en la literatura[2],[9], la cual comúnmente describe hipertonía acompañando a este síndrome[6].

Aunque el genotipo más frecuente es la trisomía completa en todas las células, también existe la trisomía por mosaicismo y parcial. El fenotipo expresado después es el resultado de ese material genético adicional. Sin embargo, no existe un espectro definido patognomónico de trisomía 18, ya que las manifestaciones clínicas pueden ser diversas. Se ha postulado que existen unas regiones críticas en el cromosoma 18 para que se produzca como resultado un fenotipo. En los pacientes con mosaicismo, donde el cuadro clínico suele ser menos severo, las manifestaciones dependen de la proporción de células normales y afectadas. Aunque esto no se ha corroborado, ya que el fenotipo suele ser variable y es difícil establecer el porcentaje de células con trisomía 18. En algunos casos los padres no tenían ningún antecedente de cromosomopatía, es decir, esta es una entidad que puede transmitirse o ser de nueva aparición. Se debe tener en cuenta esta información al momento de realizar el consejo genético a los padres. Además, se debe explicar que la trisomía completa puede repetirse en un futuro embarazo con una probabilidad del 1%. En este caso el diagnóstico de la paciente es una trisomía 18 libre, aunque en el cariotipo efectuado se observaron únicamente veinte metafases y no cien, como es habitual[6],[11],[29],[30].

La frecuencia de anomalías macroscópicas detectadas ecográficamente en fetos con trisomía 18 varía con la edad gestacional, y su ocurrencia oscila entre un 53% hasta las 17,5 semanas de gestación y un 67% desde las 17,5 hasta las 24 semanas[31]. La afectación nucal, ya sea por el aumento de la translucencia (en el primer trimestre) o del pliegue (en el segundo) es el marcador ecográfico más confiable y ampliamente utilizado de las trisomías. En este caso clínico se identificó en ecografía temprana el aumento de la translucencia nucal. Con relación al aspecto quístico del feto, la alteración más frecuente son los higromas encontrados en el primer trimestre, los cuales se asocian con una trisomía, mientras que en el segundo trimestre a menudo se relaciona con la monosomía X[31],[32],[33]. Otro marcador frecuente en las trisomías son las alteraciones en el hueso nasal[31], en la ecografía de primer trimestre de la paciente se refirió a esta estructura como normal. Se ha encontrado que la ausencia de hueso nasal en trisomía 18 oscila entre 53 y 60%[34].

En relación con las características del Doppler, se identificaron el flujo venoso reverso y la regurgitación tricuspídea. La frecuencia de estos defectos es de 58 y 33,3% en pacientes con trisomía 18, respectivamente[34],[35],[36]. En ecografía de detalle del segundo trimestre, la paciente presentó un peso fetal estimado por debajo del percentil 3. Estudios han detectado aneuploidía en 20% de los fetos pequeños para edad gestacional[37],[38].

Otras alteraciones identificadas en ecografía incluyen quiste del plexo coroideo, defectos del tubo neural, ventriculomegalia, cráneo en forma de fresa, defectos multisistémicos (faciales, cardiovasculares, gastrointestinales, urogenitales), cordón umbilical de dos vasos, anormalidades de las extremidades, cisterna magna anormal, cuerpo calloso ausente o hipoplasia cerebelosa y polihidramnios[32]. De las anteriores, la paciente presentó estas cuatro últimas en el tamizaje prenatal.

Por último, cabe resaltar que la niña vive con ambos padres y estos han sido sus cuidadores permanentes desde su nacimiento, ya que la paciente es completamente dependiente para las actividades básicas de la vida diaria y se ha evidenciado que existe una adecuada red de apoyo familiar.

Conclusiones

Se reporta el caso de una paciente femenina de 8 años con diagnóstico de trisomía 18 y cardiopatía congénita severa, teniendo en cuenta que son pocos los reportes donde se evidencia sobrevida mayor a 5 años, especialmente si se asocia con malformaciones cardiacas que son severas e infrecuentes.

Además, presentó manifestaciones no descritas en la literatura como la plagiocefalia, hipoplasia de fosas nasales, hipocratismo e hipotonía. Considerando que esta condición es infrecuente y de presentación atípica, se hace necesaria su descripción. El abordaje integral de estos pacientes requiere una intervención con varias especialidades médicas y debe realizarse una asesoría y consejería para los padres de manera individualizada, teniendo en consideración el pronóstico y las complicaciones del paciente.

Notas

Roles de contribución
VLR - EGM: conceptualización, metodología, investigación, preparación del manuscrito. VGZ - FAB: metodología, investigación, revisión y edición del manuscrito, visualización.

Conflictos de intereses
Los autores completaron la declaración de conflictos de interés de ICMJE y declararon que no recibieron fondos por la realización de este artículo; no tienen relaciones financieras con organizaciones que puedan tener interés en el artículo publicado en los últimos tres años y no tienen otras relaciones o actividades que puedan influenciar en la publicación del artículo. Los formularios se pueden solicitar contactando al autor responsable o al Comité Editorial de la Revista.

Financiamiento
Los autores no recibieron ningún tipo de financiamiento en este trabajo.

Consideraciones éticas
El consentimiento informado solicitado por Medwave para la publicación de este reporte de caso, incluyendo las imágenes mostradas, ha sido firmado por el tutor de la paciente. Los autores declaran que se respetó la privacidad de la paciente según las normas de CIOMS, de privacidad de los datos recolectados. Una copia del consentimiento informado fue remitida a la dirección editorial de la revista.

Figura 1. Fotografía de la cabeza.

Figura 2. Fotografía de cavidad bucal.

Figura 3. Fotografía de rostro.

Figura 4. Fotografía de miembros inferiores.

Figura 5. Fotografía de ambas manos.

Figura 6. Radiografía de tórax.

Figura 7. Radiografía de pelvis.

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